成人肝移植術(shù)后中遠期膽汁淤積性肝病的研究現(xiàn)狀

趙 川綜述 陳 虹，范鐵艷，李 俊審校

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成人肝移植術(shù)后中遠期膽汁淤積性肝病的研究現(xiàn)狀

趙 川1綜述 陳 虹2，范鐵艷2，李 俊2審校

【摘要】肝移植已成為終末期肝病患者最有效的治療方法。如何進一步提高術(shù)后患者生存質(zhì)量及延長存活時間成為移植科醫(yī)師面臨的重要問題。膽汁淤積性肝病是肝移植術(shù)后患者常見臨床綜合征。筆者分析總結(jié)成人肝移植術(shù)后中遠期膽汁淤積性肝病的研究現(xiàn)狀，以期了解膽汁淤積性肝病的診斷及治療方法。

【關(guān)鍵詞】膽汁淤積性肝??；肝移植

【中國圖書分類號】 R617

作者單位： 1.100039 北京，遼寧醫(yī)學院武警總醫(yī)院研究生培養(yǎng)基地；2.100039 北京，武警總醫(yī)院移植科

隨著肝移植技術(shù)的發(fā)展成熟和抗排異藥物的不斷更新，接受肝移植患者的數(shù)量不斷增多且術(shù)后長期存活率明顯增加，肝移植是終末期肝病患者唯一有效的治療措施。膽汁淤積性肝病是肝移植患者術(shù)后常見臨床綜合征，對患者移植術(shù)后的生存時間、質(zhì)量具有顯著影響。膽汁淤積性肝病指各種原因引起的膽汁形成、分泌和（或）排泄異常而導致的肝臟病變，臨床主要表現(xiàn)為乏力、皮膚瘙癢和黃疸等[1,2]。據(jù)調(diào)查，慢性肝病住院患者的膽汁淤積發(fā)病率約為10.26%，且其發(fā)病率隨年齡的增加呈上升趨勢[3]。由于移植術(shù)后早期膽汁淤積性肝病多為一過性，多數(shù)不需特殊治療，預后較好，為提高對移植術(shù)后中遠期膽汁淤積性肝病的了解，筆者就其發(fā)病機制、常見治病因素、診斷與治療的研究現(xiàn)狀做一綜述。

1　發(fā)病機制與常見致病因素

肝臟是人體內(nèi)重要的物質(zhì)代謝場所，其中絕大多數(shù)物質(zhì)如藥物及其代謝產(chǎn)物、毒素、重金屬等主要通過膽汁排泄。肝細胞和膽管細胞均參與膽汁的分泌和攝取[3]，當肝細胞和膽管細胞結(jié)構(gòu)或功能異常、肝內(nèi)外膽管機械性梗阻時，膽汁無法正常形成、分泌或流動，導致膽汁淤積的發(fā)生。膽汁中包含大量的內(nèi)源性代謝產(chǎn)物和潛在毒性物質(zhì)，膽汁淤積時，疏水性膽汁酸鹽等有害物質(zhì)可破壞肝細胞及膽管細胞的細胞膜、細胞器（線粒體）等[4]，引起一系列病理生理改變（如肝細胞、膽管細胞功能失調(diào)、凋亡或壞死，炎性細胞浸潤，細胞因子釋放，肝臟星形細胞活化、增生，細胞外基質(zhì)增多），移植肝臟逐漸發(fā)生纖維化，最終可發(fā)展至肝硬化、肝衰竭或肝細胞肝癌[5]。膽汁淤積的發(fā)病機制非常復雜，臨床尚未完全了解其全部發(fā)病機制，目前認為其發(fā)病可能涉及多個機制，大致可分成遺傳性基因缺陷和后天獲得性疾病，后天獲得性疾病包括肝內(nèi)膽管的免疫性損傷、膽汁分泌調(diào)節(jié)異常等[6]。肝移植術(shù)后患者膽汁淤積的致病因素，與普通患者相比既有一致性又有其特殊性（表1）。

表1　成人肝移植術(shù)后中遠期膽汁淤積性肝病的常見原因[1,2,7-9]

2　診斷及治療

目前，我國尚無明確統(tǒng)一的膽汁淤積性肝病診斷標準，2013年和2015年頒布的《膽汁淤積性肝病診斷治療專家共識》均建議膽汁淤積性肝病的生化診斷標準為血清堿性磷酸酶（alkaline phosphatase, ALP）＞1.5倍正常值上限（upper limit of normal, ULN），并且γ谷氨酰轉(zhuǎn)酞酶（γ-glutamyltranspeptidase,γ-GT）＞3倍ULN[2,7]。臨床上可根據(jù)患者黃疸、瘙癢及乏力等表現(xiàn)，結(jié)合生化指標對膽汁淤積性肝病做出診斷，然而值得注意的是，部分術(shù)后患者發(fā)病早期無明顯臨床癥狀，此種情況下術(shù)后定期復查肝功能顯得尤為重要。另外，肝移植患者術(shù)后長期服用免疫抑制藥，加之原發(fā)病的特殊性及手術(shù)創(chuàng)傷，其膽汁淤積性肝病的致病因素具有復雜性，長時間不能明確診斷時應考慮多因素同時存在的可能。肝移植術(shù)后患者膽汁淤積性肝病的常見病因較多，因藥物性肝損害的主要依靠病理檢查且缺乏特異性標準，本研究暫不總結(jié)。膽汁淤積性肝病患者的治療，除了熊去氧膽酸、丁二磺酸腺苷蛋氨酸等退黃、保肝治療之外，更重要的是盡快去除病因，現(xiàn)將其余臨床常見的各病因所致膽汁淤積性肝病總結(jié)如下。

2.1膽道并發(fā)癥 膽道并發(fā)癥仍是肝移植術(shù)后常見的并發(fā)癥，Dubbeld等[10]研究發(fā)現(xiàn)肝移植術(shù)后膽道并發(fā)癥的發(fā)病率為5%～32%。大多數(shù)膽道并發(fā)癥易導致膽汁淤積性肝病，包括膽管狹窄（吻合口和非吻合口）、膽道結(jié)石、膽道鑄型、缺血性膽道損傷、膽道感染、膽汁瘤等。通過仔細詢問病史、體格檢查，結(jié)合患者手術(shù)方式（原位肝移植、背馱式肝移植等）、膽道重建方式、術(shù)中情況等可初步判斷是否存在膽道并發(fā)癥。對于懷疑患者存在膽道并發(fā)癥引起膽汁淤積性肝病者，首選腹部超聲檢查明確有無肝內(nèi)外膽管擴張，超聲檢查對于膽管擴張者具有較高的陽性預測值，但由于易受腹部氣體、操作者技術(shù)水平等影響，在無膽管擴張時，其敏感性為38%～68%[1,11]，因此，腹部超聲檢查不能作為排除膽道病變的方法[12]；對于高度懷疑膽道并發(fā)癥者，應進行磁共振胰膽管造影（magnetic resonance cholangiopancreatography, MRCP）或T管造影（未拔除T管者）檢查[9]。MRCP具有精確度高、無創(chuàng)性、無需插管、無放射線輻射、不需要注射造影劑、安全可靠和患者無痛苦等優(yōu)點，被認為診斷吻合口狹窄“金標準”。

膽道并發(fā)癥一旦明確，應盡快根據(jù)并發(fā)癥類型給予病因治療：（1）膽管狹窄，早期（肝移植術(shù)后1個月內(nèi)）膽管狹窄多與手術(shù)操作相關(guān)，Akamatsu等[13]研究發(fā)現(xiàn)活體肝移植發(fā)生率為尸肝移植的2.5倍；遠期（肝移植術(shù)6～9個月后）膽管狹窄往往與缺血、免疫等多種因素相關(guān)[9]。膽管狹窄又分為以下兩種情況：①吻合口狹窄：對于膽管-膽管吻合的患者，首選內(nèi)鏡逆行性胰膽管造影術(shù)（endoscopic retrograde cholangiopancreatography, ERCP），內(nèi)鏡下進行球囊擴張、支架植入等，可有效地解決70%以上患者的吻合口狹窄[14]；對于狹窄嚴重，普通導絲無法通過者，可選用經(jīng)皮肝穿刺膽道引流術(shù)（percutaneous transhepatic cholangial drainage, PTCD），解除膽汁淤積。對于膽-腸吻合者，由于膽道生理結(jié)構(gòu)的改變而不宜進行ERCP，常常選擇PTCD進行治療[15]，但上述保守治療失敗者，可考慮再次進行手術(shù)干預；②非吻合口狹窄：單發(fā)狹窄者治療方法同吻合口狹窄；多發(fā)狹窄往往治療困難，需要多次保守治療（ERCP、PTCD、膽道鏡治療等），但僅有50%患者可獲得緩解，保守治療失敗的患者中，約50%需行再次肝移植[16]。（2）膽管結(jié)石、鑄型，Negin等[17]研究發(fā)現(xiàn)約10%患者肝移植術(shù)后出現(xiàn)膽管結(jié)石、膽泥、鑄型、血栓等。內(nèi)窺鏡（膽道鏡、十二指腸鏡）下取石、取膽栓治療安全有效，一般作為首選方法；對于難治性膽總管結(jié)石，可試用體外沖擊波碎石法治療[18]。（3）膽汁瘤，引起膽汁淤積性肝病的膽汁瘤需要積極處理，方法包括內(nèi)鏡下膽道括約肌切開減壓和放置支架、超聲引導下膽汁瘤穿刺引流等，對于合并膽道感染者，應積極給予抗感染治療。

2.2PBC與PSC 隨著肝移植術(shù)后隨訪時間的延長，PBC、PSC復發(fā)的報道不斷增多，約18%PBC患者出現(xiàn)術(shù)后復發(fā)，平均復發(fā)時間約為移植術(shù)后46.5個月，而PSC復發(fā)率約為11%[19]。當患者術(shù)后出現(xiàn)膽汁淤積性肝病時應考慮到原發(fā)病復發(fā)可能。由于肝臟移植并不能將患者體內(nèi)的自身抗體清除，所以PBC、PSC復發(fā)的診斷主要根據(jù)患者術(shù)前明確診斷為PBC/PSC、組織學檢查及影像學檢查，具有典型的病理變化且除外其他可能疾病[19,20]。PBC復發(fā)患者的治療方案與非移植患者相同，給予熊去氧膽酸（ursodeoxycholic acid, UDCA）治療； HAN等[21]研究發(fā)現(xiàn)，對UDCA應答不佳的非移植患者加用非諾貝特可取得一定療效。肝移植術(shù)后PSC復發(fā)目前并無有效的治療方法，UDCA雖能改善患者生化指標但并不能改善其預后，PSC復發(fā)患者最終不得不進行再次肝移植[22]。另外，肝移植術(shù)后患者長期服用免疫抑制藥，免疫功能紊亂，有術(shù)后新發(fā)PBC、PSC可能，診治同非移植患者。

2.3急性排斥反應 急性排斥反應在臨床上最為常見，也是肝移植患者術(shù)后出現(xiàn)膽汁淤積性肝病的常見原因。絕大多數(shù)急性排斥反應是由T細胞介導的，但在供受者A、B、O血型不合等情況下，也可出現(xiàn)急性體液介導的排斥反應[23]。急性排斥反應可發(fā)生于肝移植術(shù)后任何時間，以術(shù)后1個月內(nèi)最為常見，由于急性排斥反應發(fā)生時缺乏特異性的臨床表現(xiàn)和實驗室檢查指標，目前仍以肝臟穿刺活組織病理檢查作為確診標準[24,25]。可根據(jù)Banff分級評分標準將急性排斥反應分為輕、中、重度，輕度排斥反應可給予調(diào)整免疫抑制方案，提高他克莫司等免疫抑制藥濃度，同時聯(lián)合嗎替麥考酚酯等二線抗排異藥、激素等；中重度排斥者，通常采用大劑量糖皮質(zhì)激素沖擊療法，同時加用抑酸、補鈣、抗生素等，注意預防消化道潰瘍、感染、骨質(zhì)疏松、糖尿病等并發(fā)癥[26]。如患者肝功能好轉(zhuǎn)不明顯，結(jié)合患者術(shù)前診斷及手術(shù)情況，應警惕激素體液介導的排斥反應，復查循環(huán)血中抗體水平，及時給予血漿置換等治療[23]。如果急性排斥反應未得到及時治療或反復發(fā)生，則患者易發(fā)展為慢性排斥反應。

2.4肝炎病毒感染 對于原發(fā)病為乙型肝炎者，術(shù)后出現(xiàn)膽汁淤積性肝病應考慮到肝炎復發(fā)的可能。通過復查乙型病毒性肝炎標志物可明確診斷，一旦出現(xiàn)乙型肝炎表面抗原陽性，無論乙肝病毒基因是否陽性，均應進行抗病毒治療，盡量選擇高耐藥屏障的核苷酸類似物（恩替卡韋、替諾福韋等）進行個體化抗病毒治療。肝移植術(shù)后丙型肝炎的復發(fā)率約為95%，是嚴重影響丙型肝炎患者肝移植術(shù)后存活率的重要原因，約有10%的丙型肝炎復發(fā)者出現(xiàn)纖維化於膽型肝炎，導致移植肝功能迅速喪失[27]。通常認為，術(shù)后發(fā)現(xiàn)丙型肝炎病毒陽性即為丙型肝炎復發(fā)，對于丙型肝炎復發(fā)者，采用長效干擾素聯(lián)合利巴韋林抗病毒治療，由于干擾素可誘發(fā)急性排異反應，治療過程中應密切監(jiān)測肝功能，必要時及時調(diào)整治療。隨著抗病毒藥物的上市，丙型肝炎的治療出現(xiàn)新進展，有研究證實Sofosbuvir聯(lián)合利巴韋林可以為肝移植術(shù)后丙型肝炎復者提供安全有效的治療[28]。但目前Sofosbuvir等尚未在國內(nèi)上市，仍然建議采用長效干擾素聯(lián)合利巴韋林抗丙型肝炎病毒治療。此外，由于肝移植術(shù)后患者長期服用免疫抑制藥，與正常人相比，更易出現(xiàn)肝炎病毒的新發(fā)感染，治療同復發(fā)患者。

3　展 望

肝移植患者術(shù)后出現(xiàn)膽汁淤積性肝病的病因復雜多樣，與供體質(zhì)量、手術(shù)過程、原發(fā)病、術(shù)后服用藥物、免疫功能紊亂等情況密切相關(guān)，甚至可出現(xiàn)多種病因同時存在，增加了病因診斷的難度。治療上亦是矛盾重重，如大量激素治療可致嚴重感染等并發(fā)癥、干擾素可誘發(fā)急性排斥反應、免疫抑制可誘發(fā)肝炎及腫瘤復發(fā)等。但隨著手術(shù)技術(shù)的不斷進步，免疫抑制和抗病毒藥物的不斷更新，患者術(shù)后管理經(jīng)驗的不斷積累，肝移植術(shù)后膽汁淤積性肝病的診治水平會不斷提高，患者的長期存活質(zhì)量將進一步改善。

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（2016-01-12收稿 2016-03-03修回）

（責任編輯 潘奕婷）

Research status of medium and long term cholestatic liver disease after liver transplantation in adults

ZHAO Chuan1, CHEN Hong2, FAN Tieyan2, and LI Jun2.1.Postgraduate Training Base of General Hospital of Chinese People’s Armed Police Forces, Liaoning Medical University, Beijing 100039, China; 2.Department of Transplantation, General Hospital of Chinese People’s Armed Police Forces, Beijing 100039, China
Corresponding author: CHEN Hong, E-mail: ch61520@163.com

【Abstract】Liver transplantation has became the most effective treatment for patients with end-stage liver disease.How to further improve the quality of life and prolong survival time of patients become an important issue for transplant physicians.Cholestatic liver disease is a common clinical syndrome in patients after liver transplantation.The authors summarized research status of medium and long term cholestatic liver disease after liver transplantation in adults, in order to understand the diagnosis and treatment of cholestatic liver disease.

【Key words】cholestatic liver disease; liver transplantation; research status

通訊作者：陳 虹，E-mail：ch61520@163.com

作者簡介：趙 川，碩士研究生在讀，E-mail：791285871@qq.com

DOI：10.13919/j.issn.2095-6274.2016.03.014