血栓彈力圖評(píng)價(jià)急性心肌梗死患者經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)后阿司匹林抵抗及其影響因素

吳 瓊，程 芮

(武警總醫(yī)院南一科，北京 100039)

阿司匹林(aspirin)作為臨床上最常用的抗血小板藥物，其聯(lián)合氯吡格雷(clopidogrel)雙聯(lián)抗血小板治療是指南推薦的經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入(percutaneous coronary intervention，PCI)術(shù)后患者的常規(guī)治療方案，是冠心病和腦血管病一級(jí)預(yù)防和二級(jí)預(yù)防的有效藥物[1]。但由于個(gè)體差異，部分患者服用阿司匹林過程中仍會(huì)出現(xiàn)缺血事件的再次發(fā)生，其根本原因是阿司匹林未能達(dá)到預(yù)期的抑制血小板聚集的效果，即發(fā)生了阿司匹林抵抗(aspirin resistance，AR)。AR是指阿司匹林不能阻止血栓并發(fā)癥的發(fā)生、延長(zhǎng)出血時(shí)間和阻止血小板血栓素A2(thromboxane A2，TXA2)的生物合成等現(xiàn)象[2]。目前檢測(cè)血小板聚集率的方法有很多，如比濁法、阻抗集合度測(cè)定、血小板功能分析儀、流式細(xì)胞儀、血小板釋放因子測(cè)定等，但還沒有一種實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)被公認(rèn)，不同實(shí)驗(yàn)方法之間缺乏一致性，也是導(dǎo)致測(cè)得的數(shù)據(jù)之間差異較大的原因之一。本實(shí)驗(yàn)采用血栓彈力圖(thromboelastography，TEG)方法，它是一種可動(dòng)態(tài)分析凝血全過程的檢測(cè)儀器[7]，并通過加入不同的血小板激活劑，得到在不同激活劑下未被激活的血小板所占的比例，可反映不同的抗血小板的療效[8]，其操作簡(jiǎn)單，不需要前期處理標(biāo)本，又集合了凝血因子和血小板的級(jí)聯(lián)反應(yīng)，并能較好地克服血小板聚集實(shí)驗(yàn)的單一性。TEG結(jié)合了包括凝血酶、血小板、纖維蛋白原和凝血因子在內(nèi)的各種凝血成分，對(duì)全血在體外形成血凝塊的速度、強(qiáng)度及穩(wěn)定性以圖形的形式展現(xiàn)出來[3]，并可以反映藥物的起效情況。本研究旨在利用TEG評(píng)價(jià)急性心肌梗死患者服用雙聯(lián)抗血小板藥物后AR的發(fā)生率，并分析其影響因素。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

本文回顧性地研究2014年武警總醫(yī)院住院的急性心肌梗死PCI術(shù)后患者?；颊咄瑫r(shí)服用阿司匹林100 mg和氯吡格雷75 mg，用藥時(shí)間>30 d[1]。入選病例170例，男性123例，女性47例，年齡34～90(62.5±11.8)歲。患者若符合以下任一條件者則不能入選本研究：(1)惡性腫瘤及血液系統(tǒng)疾??；(2)服用除阿司匹林、氯吡格雷的其他抗血小板藥物；(3)服用其他規(guī)格阿司匹林、氯吡格雷藥物；(4)需長(zhǎng)期合并應(yīng)用華法林、非甾體抗炎藥(如布洛芬)等藥物。

1.2 檢測(cè)方法

儀器與試劑：血栓彈力圖儀(型號(hào)：GE5000)。激活物：花生四烯酸(arachidonic acid，AA)(Haemoscope 公司，美國(guó))；阿司匹林(拜耳醫(yī)藥保健有限公司)；氯吡格雷(杭州賽諾菲公司)。方法：兩組患者均于清晨采用一次性塑料注射器空腹抽血4 ml(外周靜脈采血)，0.5 h內(nèi)送檢，同時(shí)送檢血常規(guī)、生化。

1.3 相關(guān)定義及診斷標(biāo)準(zhǔn)

將TEG測(cè)出的AA途徑誘導(dǎo)的血小板抑制率(AA抑制率)<50%作為AR標(biāo)準(zhǔn)，其中20%

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS16.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)表示，組間比較用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用頻數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。多因素分析采用logistic回歸分析方法。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組TEG指標(biāo)的比較

AR組患者共計(jì)65例，阿司匹林敏感組患者105例，AR的發(fā)生率為38.2%。兩組AA抑制率比較，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.007)；但兩組TEG其他各指標(biāo)比較結(jié)果無明顯差異(P>0.05；表1)。

2.2 AR相關(guān)因素的單因素分析

AR組長(zhǎng)期吸煙、高脂血癥患者比例均明顯高于阿司匹林敏感組(P<0.05)；其余各指標(biāo)比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05；表2)。

2.3 AR相關(guān)因素的多因素分析

在單因素分析的基礎(chǔ)上，將單因素分析中有意義的因素如長(zhǎng)期吸煙、高脂血癥代入到多因素logistic回歸分析中，得出長(zhǎng)期吸煙是AR的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05；表3)。

表1 兩組TEG指標(biāo)的比較

TEG: thromboelastography; R: reaction time; K: clotting time; MA: maximum amplitude; AA: arachidonic acid. Compared with aspirinsensitive group,*P<0.05

表2 兩組基線資料的單因素比較

WBC: white blood cell; Hb: hemoglobin; HCT: hematocrit; ALT: alanine aminotransferase; AST: aspartate aminotransferase; Alb: albumin; SCr: serum creatinine; BUN: blood urea nitrogen; TG: triglycerides; TC: total cholesterol; LDL-C: low density lipoprotein cholesterol; FBG: fasting blood glucose; HbA1c: glycosylated hemoglobin A1c

表3 急性心肌梗死患者PCI術(shù)后阿司匹林抵抗的多因素分析

AMI: acute myocardial infarction; PCI: percutaneous coronary intervention

3 討 論

急性心肌梗死是冠脈綜合征中的嚴(yán)重類型，可發(fā)生心律失常、休克、心力衰竭等危及生命的臨床表現(xiàn)。在條件允許的情況下，均應(yīng)積極行PCI治療。阿司匹林作為PCI術(shù)后的常規(guī)用藥，也是臨床上最常用的抗血小板藥物，服藥后應(yīng)積極監(jiān)測(cè)其起效情況，既可避免其過度起效，出現(xiàn)組織器官出血，又可觀察是否達(dá)到其抑制血小板的作用，如未達(dá)到即發(fā)生了AR。有關(guān)報(bào)道AR的發(fā)生率在5%～70%[9]，本研究的AR發(fā)生率為38.2%。在臨床上，服用阿司匹林的患者仍有血栓事件發(fā)生的現(xiàn)象確實(shí)也尤為常見，即發(fā)生臨床AR；對(duì)其進(jìn)行血小板聚集率測(cè)定，發(fā)現(xiàn)其血小板聚集現(xiàn)象未發(fā)生明顯改變，即為實(shí)驗(yàn)室AR，二者有一定相關(guān)性[10]。

AR發(fā)生機(jī)制尚不明確，國(guó)內(nèi)外各研究結(jié)果不盡相同[11-13]。本研究發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)期吸煙是急性心肌梗死患者PCI術(shù)后AR的發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，AR的發(fā)生率在長(zhǎng)期吸煙患者與非長(zhǎng)期吸煙患者中的發(fā)生率分別為50.5%和69.2%，并發(fā)現(xiàn)吸煙為AR發(fā)生的危險(xiǎn)因素?？赡芘c長(zhǎng)期吸煙患者血液中尼古丁等有害物質(zhì)引起炎性細(xì)胞的活化、調(diào)控細(xì)胞的凋亡、長(zhǎng)期損害血管內(nèi)皮細(xì)胞及細(xì)胞膜相關(guān)。這些變化導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂，從而導(dǎo)致了對(duì)血小板反應(yīng)性的改變[14]。其發(fā)病機(jī)制可能與吸煙影響體內(nèi)血小板TXA2釋放水平、無法阻止TXA2介導(dǎo)的血小板激活和聚集、從而降低了阿司匹林的抗血小板活性有關(guān)[15]。活化的炎性細(xì)胞使TXB2生成增多, 促使血小板上的分化抗原CD40/CD40L表達(dá)上調(diào), 從而降低前列環(huán)素(prostaglandin，PGI2)反應(yīng), 繼而減少了血小板介導(dǎo)的NO釋放,影響阿司匹林的反應(yīng)性[16]。但是否戒煙后有助于減少AR的發(fā)生，還未見相關(guān)報(bào)道。高脂血癥患者的AR發(fā)生率明顯高于非高脂血癥患者。有研究報(bào)道，甘油三酯是AR的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，可能與其升高導(dǎo)致血小板表面膜脂質(zhì)代謝紊亂、使得阿司匹林與靶點(diǎn)結(jié)合困難有關(guān)[17]。但本研究中甘油三酯對(duì)AR的發(fā)生并無影響，可能與患者服用降脂藥物相關(guān)。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，糖尿病、高脂血癥為AR的危險(xiǎn)因素[18]。本研究中結(jié)果與此不一致，可能是與本實(shí)驗(yàn)中糖尿病患者均經(jīng)藥物治療，血糖、血脂控制較好，空腹血糖、糖化血紅蛋白、甘油三酯、膽固醇等在正常范圍內(nèi)相關(guān)。且本研究屬回顧性研究，結(jié)果有待進(jìn)一步大樣本的前瞻性專項(xiàng)研究分析證實(shí)。

雖然對(duì)急性心肌梗死PCI術(shù)后AR發(fā)生機(jī)制及影響因素的研究結(jié)果不盡相同[18-20]，但AR現(xiàn)象確實(shí)存在，本研究也證實(shí)了這一觀點(diǎn)。故臨床醫(yī)師應(yīng)重視急性心肌梗死PCI 術(shù)后血小板功能的監(jiān)測(cè)，規(guī)律服用阿司匹林后應(yīng)通過TEG測(cè)得的血小板聚集率以明確是否達(dá)到抗血小板的作用，根據(jù)結(jié)果對(duì)患者進(jìn)行個(gè)體化治療，以防止再次心肌梗死的發(fā)生。

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