重組人粒細(xì)胞集落刺激因子治療老年軟組織肉瘤患者化療后骨髓抑制的臨床觀察

汪東昱， 賈寶森，畢文志*

(解放軍總醫(yī)院：1骨科，2麻醉手術(shù)中心，北京 100853)

軟組織肉瘤(soft tissue sarcoma)是一類起源于胚胎中胚層間葉組織的腫瘤，它包括未分化肉瘤、平滑肌肉瘤、滑膜肉瘤、脂肪肉瘤、纖維肉瘤等，據(jù)歐洲學(xué)者統(tǒng)計(jì)，其發(fā)病率為3.1～4.1/10萬，其中有16%發(fā)生轉(zhuǎn)移，老年患者中這一比例可能更高[1]。目前針對軟組織肉瘤的治療方法主要為化療、放療及根治性手術(shù)，一線治療的藥物為MAID方案，即美司鈉(mesna)、多柔比星(doxorubicin)、異環(huán)磷酰胺(ifosfamide)及達(dá)卡巴嗪(dacarbazine)4藥行新輔助或輔助聯(lián)合化療，文獻(xiàn)報(bào)道療效良好，5年生存率可達(dá)70%～80%[2-4]。經(jīng)過我們長期的臨床研究發(fā)現(xiàn)，若想獲得良好的治療效果，化療藥物的計(jì)量必須與實(shí)體腫瘤的體積大小成正比，但在老年患者中，除外較低的體表面積，還可能存在有糖尿病、高血壓等合并癥，再加之腫瘤本身生長對患者產(chǎn)生的消耗，使得化療藥物計(jì)量制定成為難點(diǎn)。因此，有效防治化療本身所帶來的骨髓抑制，讓患者在安全的狀態(tài)下盡可能地接受足夠的化療計(jì)量，是確?；熜Ч年P(guān)鍵。

骨髓抑制作為化療藥物的主要副作用，主要表現(xiàn)為外周血紅細(xì)胞、白細(xì)胞及血小板的下降，嚴(yán)重者可繼發(fā)膿毒血癥、大出血等危急情況。目前臨床上對于化療后白細(xì)胞下降，通常采用重組人粒細(xì)胞集落刺激因子(recombinant human granulocyte colony-stimulating factor, rhG-CSF)進(jìn)行治療[5,6]。rhG-CSF通過調(diào)節(jié)骨髓中粒系造血功能，選擇性地作用于粒系造血祖細(xì)胞，促進(jìn)其增殖、分化，并可增加粒系終末分化細(xì)胞的功能。自20世紀(jì)90年代在中國上市以來，在近20年的應(yīng)用過程中，療效得到了肯定[7-9]。但因其價格較高，且由于注射疼痛引起患者不適，對老年患者的影響尤為突出。如何在保證患者安全的情況下優(yōu)化用藥次數(shù)及劑量就成為我們此次研究的重點(diǎn)。本研究分析了近年來解放軍總醫(yī)院骨科行MAID化療方案的軟組織肉瘤老年患者的兩種治療骨髓抑制的方案，并對兩種方案的效果進(jìn)行了深入探討，結(jié)果報(bào)道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選擇我科2010年1月至2014年1月經(jīng)由病理科確診的原發(fā)性軟組織肉瘤老年患者82例(年齡>60周歲)，全部患者均在化療前外周靜脈血常規(guī)正常并在2個月內(nèi)未行放化療。男性38例，女性44例，年齡60～85歲，身高154～178 cm，體質(zhì)量40～72 kg，體表面積1.43～1.95 m2, Enneking分期為ⅡA～ⅡB期。其中惡性纖維組織細(xì)胞瘤22例，滑膜肉瘤17例，脂肪肉瘤18例，纖維肉瘤16例，橫紋肌肉瘤9例。具體入組條件：預(yù)計(jì)生存期>3個月；卡氏行為狀態(tài)(Karnofsky Performance Status, KPS)評分>70分；年齡>60周歲；經(jīng)我院病理確診；ⅡA～ⅡB期的原發(fā)性軟組織肉瘤；首次進(jìn)行化療；化療前未行放療且化療中不同步放療；化療前未有發(fā)熱等全身炎癥表現(xiàn)且外周靜脈血常規(guī)正常；高血壓及糖尿病等基礎(chǔ)疾病控制良好；所有患者均簽署化療知情同意書及臨床試驗(yàn)知情同意書。

1.2 研究方法

1.2.1 化療方案及治療骨髓抑制藥物 所有患者均采用MAID方案進(jìn)行化療即4種藥物聯(lián)合治療，化療用藥時間共5 d。rhG-CSF注射液(立生素，北京雙鷺?biāo)帢I(yè)股份有限公司)。

1.2.2 骨髓抑制診斷標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)WHO骨髓抑制分級, 0級：白細(xì)胞≥4.0×109/L，Ⅰ級：白細(xì)胞(3.0～3.9)×109/L，Ⅱ級：白細(xì)胞(2.0～2.9)×109/L，Ⅲ級：白細(xì)胞(1.0～1.9)×109/L，Ⅳ級：白細(xì)胞(0～1.0)×109/L。

1.2.3 分組及治療骨髓抑制方法 將符合入組標(biāo)準(zhǔn)的全部82例患者隨機(jī)分為A和B兩組，兩組患者全部采用相同的化療方案進(jìn)行化療，化療劑量根據(jù)患者體表面積制定。A組患者在全部化療給藥結(jié)束后24 h內(nèi)應(yīng)用rhG-CSF注射液2.5 μg/kg，1次/d，連續(xù)應(yīng)用14 d至白細(xì)胞≥4.0×109/L停藥。B組患者于全部化療給藥結(jié)束后監(jiān)測血常規(guī)，當(dāng)達(dá)到Ⅱ級骨髓抑制時應(yīng)用rhG-CSF注射液5 μg/kg，1次/d，連續(xù)應(yīng)用7 d或白細(xì)胞≥4.0×109/L停藥。兩組患者化療期間輔助用藥全部相同。

1.2.4 觀測指標(biāo) 從化療結(jié)束后第1天起隔天監(jiān)測患者血常規(guī)，持續(xù)14 d，當(dāng)患者發(fā)生Ⅳ級骨髓抑制時每日監(jiān)測血常規(guī)。記錄患者白細(xì)胞最低值和之后所恢復(fù)到的最高值，及它們兩者的間隔時間(即恢復(fù)時間)，以及從用藥開始至停藥的用藥天數(shù)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者一般情況分析

兩組患者在年齡、身高、體質(zhì)量、體表面積等一般信息方面差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05；表1)。其中A組病例存在惡性纖維組織細(xì)胞瘤10例，滑膜肉瘤8例，脂肪肉瘤9例，纖維肉瘤10例，橫紋肌肉瘤4例。B組相應(yīng)為12例、9例、9例、6例和5例。

表1 兩組患者一般情況分析

2.2 兩組患者通過不同方案治療白細(xì)胞下降的結(jié)果

兩組相比在白細(xì)胞最低值方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[A組：(1.32±0.37)×109/L；B組：(1.35±0.35)×109/L；P>0.05]。A組白細(xì)胞最大值較B組略有增加，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[(4.95±0.76)×109/Lvs(4.40±0.59)×109/L,P<0.05]。B組白細(xì)胞恢復(fù)時間略短于A組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[(6.00±0.92)vs(6.41±1.14)d，P<0.05]。

2.3 兩組患者用藥時間及用藥次數(shù)比較

B組較A組在用藥時間[(6.00±0.92)vs(12.66±0.69)d]、用藥次數(shù)方面[(6.05±0.80)vs(13.26±0.59)]下降明顯，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2.4 兩組患者不良反應(yīng)出現(xiàn)情況

全部82例患者應(yīng)用rhG-CSF注射液后總共出現(xiàn)15例不良反應(yīng)(18.3%)，A組7例，B組8例，其中骨骼-肌肉疼痛8例，1例皮疹，4例乏力，2例發(fā)熱，停藥或?qū)ΠY處理后緩解。

源于安托瓦納·貝爾曼的啟示——翻譯過程中文本變形的系統(tǒng)解析 ………………… 梅陽春 王 宏（5.68）

3 討 論

軟組織肉瘤患者化療的主要風(fēng)險之一是骨髓抑制，重者可繼發(fā)膿毒血癥、大出血等，存在死亡風(fēng)險。由于化療效果與劑量成正比，更大的化療劑量則可能帶來嚴(yán)重的骨髓抑制，老年患者尤為突出，因?yàn)槔夏昊颊弑旧砉撬韫δ茌^弱，部分患者無法按既定劑量用藥而影響療效。rhG-CSF可通過選擇性作用于粒系造血祖細(xì)胞，促進(jìn)其增殖、分化，并可加強(qiáng)粒系終末分化細(xì)胞的功能，從而加快化療后白細(xì)胞的恢復(fù)速度[10,11]。但由于其價格因素及皮下注射時疼痛，患者經(jīng)常產(chǎn)生抵觸情緒，故在不影響效果的同時優(yōu)化其用藥時間及次數(shù)對減輕患者痛苦及經(jīng)濟(jì)花費(fèi)，提高患者治療體驗(yàn)有著重要意義。

本研究通過兩種不同用藥方法對82例老年軟組織肉瘤患者首次化療中發(fā)生的白細(xì)胞下降進(jìn)行治療，發(fā)現(xiàn)兩法在白細(xì)胞最低值方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，A組較B組的最高值及恢復(fù)時間略有增加，提示長期應(yīng)用(A組)及短期應(yīng)用(B組)rhG-CSF都可提供效果確切的提升白細(xì)胞功效，且作用時間與提升效果相近，與近年國內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道一致[12-14]。說明在患者耐受的情況下，高劑量短時間療法與低劑量長時間療法可相互替代，但兩法在用藥時間及用藥次數(shù)方面差異較大，B組在用藥時間及用藥次數(shù)較A組明顯下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。提示B組方法對患者造成的痛苦更輕，更適合老年化療患者。

在研究過程中，我們發(fā)現(xiàn)患者白細(xì)胞下降大多出現(xiàn)在化療結(jié)束后3～4 d，A組在化療結(jié)束后24 h內(nèi)應(yīng)用rhG-CSF，仍無法有效防止白細(xì)胞下降，其下降程度與不用rhG-CSF相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。提示rhG-CSF作為預(yù)防性使用效果不盡理想，需針對患者具體白細(xì)胞下降情況決定用藥時間。而在不良反應(yīng)發(fā)生率方面，與文獻(xiàn)報(bào)道相近，停藥或?qū)ΠY治療后全部緩解[15]。

綜上所述，本研究通過兩種不同用藥方法，應(yīng)用rhG-CSF治療老年軟組織肉瘤化療引起的白細(xì)胞下降，效果良好，不良反應(yīng)少。其中高劑量短時間應(yīng)用rhG-CSF能減輕患者的痛苦及經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，并保證患者骨髓抑制得到確實(shí)恢復(fù)，是一種良好的方法，值得臨床應(yīng)用。

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