老年糖尿病與老年性癡呆

李洪梅，張雪冰, 張 軍

(煤炭總醫(yī)院內(nèi)分泌科，北京 100028)

糖尿病和老年性癡呆均為老年人群中的常見(jiàn)病和多發(fā)病，這兩種疾病不但降低了患者本人的生活質(zhì)量，而且會(huì)給社會(huì)和家庭帶來(lái)沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)和精神負(fù)擔(dān)。防治糖尿病和老年性癡呆成為了重要公共衛(wèi)生問(wèn)題，受到了社會(huì)的廣泛關(guān)注[1]。流行病學(xué)研究表明[2]，糖尿病是老年性癡呆的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。深入了解糖尿病和老年性癡呆之間的聯(lián)系，對(duì)進(jìn)一步了解老年性癡呆的發(fā)病機(jī)制及尋求新的治療方法有重要意義。

1 概 述

老年性癡呆又稱(chēng)阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)，是一種獲得性、全面性及進(jìn)行性的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病。臨床上主要表現(xiàn)為認(rèn)知功能障礙、日常生活自理能力下降及精神異常。病理學(xué)上可見(jiàn)老年斑、神經(jīng)原纖維纏結(jié)(neurofibrillary tangles，NFTs)、顆粒空泡變性、腦淀粉樣血管病及神經(jīng)元缺失?；?qū)W上有淀粉樣前體蛋白、早衰老素基因突變、相關(guān)性基因載脂蛋白E及基因多態(tài)性ApoE4的出現(xiàn)。分子生物化學(xué)上表現(xiàn)為膽堿、單胺、谷氨酸及神經(jīng)肽等神經(jīng)遞質(zhì)變化及腦脊液-淀粉樣蛋白降低、磷酸化tau蛋白的升高[3]。全球范圍的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，>65歲人群中，癡呆患病率為5%～8%，而>85歲人群中，癡呆患病率達(dá)到30%～50%[4]。國(guó)內(nèi)統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，老年期癡呆患病率為2%～5%，高齡人群可達(dá)10%～20%。目前其死亡率僅次于心腦血管病、腫瘤和腦卒中，是老年人死亡的第四大死因[5,6]，嚴(yán)重威脅著人們的健康。

糖尿病是當(dāng)前威脅全球人類(lèi)健康的最重要的非傳染性疾病之一。 隨著近年來(lái)生活水平的提高、飲食結(jié)構(gòu)的改變、生活節(jié)奏的加快以及體育活動(dòng)的減少，我國(guó)糖尿病總體患病率已達(dá)9.7%[7]。2007年至2008年調(diào)查數(shù)據(jù)顯示[8]，>60歲人群中糖尿病患病率約為20.4%，且年齡每增加10歲患病率提高68%。

流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)[9]，在老年人群中糖尿病和AD有很多相似之處，如均具有高發(fā)病率、均對(duì)生活質(zhì)量產(chǎn)生影響、醫(yī)療費(fèi)用均較高等。糖尿病患者易患AD，相比于非糖尿病患者，糖尿病患者合并AD概率高1.2～2.2倍[10,11]。糖尿病作為獨(dú)立于血管因素之外的危險(xiǎn)因素， 顯著增加了AD的危險(xiǎn)性，甚至有學(xué)者又將AD稱(chēng)為“3型糖尿病”[12，13]。多數(shù)研究結(jié)果均表明血糖異常能促進(jìn)AD的發(fā)生。但也有少數(shù)研究表明糖尿病并不增加AD的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[14-16]，如美國(guó)的Framingham研究。目前對(duì)于兩者關(guān)系的研究較少，尚延昌等[17]研究結(jié)果表明，在輕度認(rèn)知障礙人群中糖尿病患病率為23.53%，在AD組為29.79%，表明AD人群中糖尿病的患病率明顯高于正常人群和輕度認(rèn)知障礙人群。AD主要表現(xiàn)為記憶障礙、認(rèn)知障礙、日常生活行為能力的下降[18]，而糖尿病患者即使沒(méi)有AD，其認(rèn)知功能也明顯低于非糖尿病患者。糖尿病合并AD主要表現(xiàn)為學(xué)習(xí)能力下降、記憶功能減退，言語(yǔ)、理解、判斷等能力受影響，可伴有神情淡漠，反應(yīng)遲鈍，嚴(yán)重者生活不能自理。對(duì)于單純AD患者目前尚無(wú)特效治療方法。對(duì)糖尿病合并AD的患者在治療方面困難更大，因其對(duì)飲食、運(yùn)動(dòng)治療及藥物治療的依從性不佳，若漏服藥物，會(huì)導(dǎo)致血糖達(dá)標(biāo)率低、心腦血管的并發(fā)癥增加；若重復(fù)用藥，易發(fā)生低血糖，從而也會(huì)加重AD。反復(fù)嚴(yán)重的低血糖可能對(duì)大腦造成累積性損害，是持久認(rèn)知損害的主要原因。對(duì)于老年人的血糖控制要盡量個(gè)體化，要適當(dāng)放寬，盡量避免低血糖。

2 AD與糖尿病

2.1 AD的分型及臨床表現(xiàn)

一般稱(chēng)<65歲發(fā)病者為早發(fā)型AD，>65歲發(fā)病者為晚發(fā)型AD。有家族發(fā)病傾向的稱(chēng)家族性AD，無(wú)家族發(fā)病傾向的稱(chēng)散發(fā)性AD。

2.1.1 AD的臨床表現(xiàn) 主要包括A、B、C 3大方面。A：日常生活自理能力(activity of daily living，ADL)下降，包括基本生活能力和應(yīng)用日?；旧罟ぞ叩哪芰?。B：精神行為異常(behavioral and psychological symptoms of dementia，BPSD)包括知、情、意3個(gè)方面，多以認(rèn)知損害為基礎(chǔ)。C：認(rèn)知功能障礙(cognitive impairment)是AD的基礎(chǔ)，包括失憶、失認(rèn)、失語(yǔ)、失用、失算、視空間能力下降、抽象思維障礙和執(zhí)行能力障礙。

2.1.2 AD的臨床特點(diǎn) AD一般多起病于>65歲，女性多于男性，起病隱匿，進(jìn)展緩慢，根據(jù)病情的嚴(yán)重程度分為輕、中、重3個(gè)階段。一般病程8～12年。輕度癡呆期(1～3年)：表現(xiàn)為近期記憶力下降，不能很好地適應(yīng)環(huán)境，學(xué)習(xí)能力下降，言語(yǔ)減少，可伴有情感淡漠，性格改變，社交困難，操作復(fù)雜的基本生活工具困難，但無(wú)運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)障礙。中度癡呆期(2～10年)：表現(xiàn)為近遠(yuǎn)期記憶損害，時(shí)間地點(diǎn)定向障礙，流利性失語(yǔ)、失認(rèn)、失用，計(jì)算力下降，儀表、個(gè)人衛(wèi)生需要幫助，可有情緒不穩(wěn)，人格改變，腦電圖及腦CT開(kāi)始有改變。重度癡呆期(8～12年)：表現(xiàn)為智能的全面衰退和運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)障礙，腦電圖彌漫性慢波，頭顱CT/MRI顯示腦萎縮明顯。國(guó)外研究表明[19]，約60%～70%的糖尿病患者存在輕、中度認(rèn)知功能障礙，表現(xiàn)為學(xué)習(xí)和記憶能力下降。糖尿病認(rèn)知功能損害是體內(nèi)多種因素共同作用的結(jié)果，但它引起認(rèn)知功能障礙的確切機(jī)制尚不清楚[20]。有關(guān)血糖異常所致認(rèn)知功能減退的可能機(jī)制包括動(dòng)脈粥樣硬化、微血管病變、血糖毒性導(dǎo)致蛋白異常糖化和氧化應(yīng)激增加、胰島素代謝異常導(dǎo)致腦內(nèi)淀粉樣蛋白代謝異常等。

2.2 發(fā)病機(jī)制

AD的發(fā)病與遺傳、環(huán)境、年齡、性別、生活方式、血管因素、心理應(yīng)激等多種因素有關(guān)，其中血管因素包括糖尿病及高血壓等。近期的流行病學(xué)研究證明糖尿病是AD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[2]。當(dāng)然AD的確切的發(fā)病機(jī)制并不完全清楚，主要包括以下幾種假設(shè)。(1)NFTs形成：導(dǎo)致神經(jīng)元功能減低，直至神經(jīng)元死亡，NFTs是AD臨床癥狀的發(fā)病機(jī)制。(2)β淀粉樣蛋白(β-amyloid protein，Aβ)毒性：在AD時(shí)，Aβ可增加幾十倍，推測(cè)其通過(guò)某種機(jī)制損傷線粒體功能，這是AD的病理基礎(chǔ)。(3)神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子缺乏：可引起認(rèn)知功能減退。(4)膽堿能脫失使神經(jīng)元變性。(5)谷氨酸能破壞：影響學(xué)習(xí)記憶過(guò)程。(6)胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)假設(shè)：胰島素轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙將出現(xiàn)能量代謝障礙并影響細(xì)胞存活。(7)免疫炎癥損害：導(dǎo)致神經(jīng)損傷。

糖尿病合并AD一般分為兩類(lèi)：一類(lèi)是指糖尿病合并腦血管并發(fā)癥(卒中、腦梗死等)引起的AD，與血管性癡呆的發(fā)生有關(guān)；另一類(lèi)通常指糖尿病本身代謝紊亂所致的大腦功能異常，參與AD的發(fā)生[21,22]。在糖尿病患者中，胰島素及胰島素抵抗(insulin resistance，IR)對(duì)認(rèn)知功能有很大的影響，其可能機(jī)制包括：胰島素及其信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的異常；胰島素對(duì)tau蛋白過(guò)度磷酸化以及Aβ沉積的影響；胰島素缺乏時(shí)使神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子缺乏，促進(jìn)腦神經(jīng)元凋亡和退行性變的發(fā)生。此外，當(dāng)胰島素樣生長(zhǎng)因子的信號(hào)抑制時(shí)，氧化應(yīng)激、線粒體功能障礙和促炎細(xì)胞因子激活增加[23]。氧化應(yīng)激導(dǎo)致活性氧和活性氮物種增加，造成神經(jīng)元的形態(tài)改變以及神經(jīng)細(xì)胞凋亡[24]，加快了AD的進(jìn)程。同時(shí)IR也參與了動(dòng)脈粥樣硬化的過(guò)程，此外糖尿病患者產(chǎn)生大量的糖基化終末產(chǎn)物可損傷患者腦血管內(nèi)皮功能，導(dǎo)致腦動(dòng)脈粥樣硬化，這與腦血管的疾病密切相關(guān)[25-27]，也可以加重AD。

2.3 病理生理

病理性老年斑，NFTs和神經(jīng)元丟失伴膠質(zhì)細(xì)胞增生是AD特征性的3大病理改變[28]。在糖尿病患者中，由于胰島素分泌障礙和IR會(huì)導(dǎo)致機(jī)體的血糖過(guò)高，糖尿病也會(huì)促使tau蛋白的磷酸化，從而誘發(fā)AD。研究表明[29]，在糖尿病大鼠大腦中，tau蛋白過(guò)度磷酸化及Aβ沉積導(dǎo)致了糖尿病成為AD發(fā)病的重要風(fēng)險(xiǎn)因子。在AD中，胰腺及大腦出現(xiàn)相同的病變——Aβ的沉積可能是導(dǎo)致并發(fā)糖尿病的重要因素。這個(gè)研究將為糖尿病與AD互為風(fēng)險(xiǎn)因子的機(jī)制提供理論依據(jù)。糖尿病能引起AD樣病變，主要病理表現(xiàn)在Aβ沉積，老年斑生成增加和NFTs等典型的AD樣病理改變。因此，二者有共同的病理基礎(chǔ)。

3 治 療

AD尚無(wú)特效的治療方法，所以預(yù)防很重要。首先我們要積極控制危險(xiǎn)因素，如控制血糖、血壓、血脂等因素，避免獨(dú)居、吸煙、飲酒等不良生活方式，加強(qiáng)鍛煉、提高受教育程度、保持良好的心理狀態(tài)。慢性炎癥可能是AD發(fā)病的必備條件，因此有學(xué)者提出用非甾體抗炎藥預(yù)防和治療AD[3]。

由于老年糖尿病患者患病年齡、病程、身體狀況、肝腎等重要臟器功能、并發(fā)癥與合并癥、合并用藥情況、經(jīng)濟(jì)狀況、醫(yī)療支持、對(duì)治療的預(yù)期以及其預(yù)期生存期均不同，且隨著年齡的增長(zhǎng)，糖尿病患者的聽(tīng)力、視力、認(rèn)知能力、自我管理能力、運(yùn)動(dòng)耐力等均下降，指南推薦要制定個(gè)體化控糖目標(biāo)，綜合管理[8]。要求了解患者的血糖控制水平和自身糖調(diào)節(jié)能力，評(píng)估患者其他代謝異常，檢查糖尿病并發(fā)癥及臟器功能，評(píng)估患者的自我管理水平。

目前由于AD尚無(wú)特效治療方法，而糖尿病是可控可治的疾病，所以積極控制糖尿病，早發(fā)現(xiàn)，早治療，飲食加運(yùn)動(dòng)，改善IR，防治動(dòng)脈粥樣硬化，保護(hù)神經(jīng)，有利于預(yù)防和改善AD患者的病情與預(yù)后，這無(wú)疑給AD的預(yù)防和治療提供了一條新思路。

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