成年隱匿性自身免疫性糖尿病臨床特點(diǎn)分析

楊 婧，周美岑，馮 凱，王 鷗，張化冰，李 偉，平 凡，李玉秀*，楊 靜

(1中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院，北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院，北京協(xié)和醫(yī)院內(nèi)分泌科，國家衛(wèi)生與計(jì)劃生育委員會(huì)內(nèi)分泌重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 100730；山西醫(yī)科大學(xué)：2第一臨床醫(yī)學(xué)院，3第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，太原 030001)

成人隱匿性自身免疫性糖尿病(latent autoimmune diabetes in adults, LADA)是1993年由Tuomi等[1]提出，屬于免疫介導(dǎo)性1型糖尿病(type 1 diabetes mellitus，T1DM)的亞型。LADA是以胰島β細(xì)胞遭受緩慢的自身免疫損害為特征，早期臨床表型類似2型糖尿病，但胰島功能衰退速度是2型糖尿病的3倍[2]。LADA China在我國多中心調(diào)查5128例>18歲新診斷的2型糖尿病患者，結(jié)果顯示LADA患病率為6.1%[3]。韓國LADA患病率約4.2%[4]，日本LADA患病率約3%～4%[5]，LADA臨床診斷率可能低于事件發(fā)生率。

近年來成年起病的T1DM也越來越多，亞洲糖尿病治療現(xiàn)狀研究表明,亞洲T1DM患病年齡高峰在22～29歲[6]；我國廣東省研究表明，T1DM患病年齡高峰>20歲[7]，成人起病的T1DM和LADA在臨床特點(diǎn)上的異同一直是臨床關(guān)注的重點(diǎn)之一，但目前這方面的研究較少。本文回顧性地分析在北京協(xié)和醫(yī)院就診的LADA及成年起病的T1DM患者，以期了解兩者的臨床特點(diǎn)、治療及不同病程時(shí)的臨床特征，為臨床上合理診治提供理論基礎(chǔ)。

1 對象與方法

1.1 研究對象

研究對象來自2007年1月至2014年12月在北京協(xié)和醫(yī)院內(nèi)分泌科住院的糖尿病患者，以“成人隱匿性自身免疫性糖尿病”為主題詞檢索，檢索出患者97例，排除未找到10例、未檢測胰島自身抗體 7例、妊娠患者2例，最后符合要求的LADA患者78例。以“1型糖尿病”為主題詞檢索，檢索出322例， 排除未找到36例、未檢測胰島自身抗體28例、妊娠患者11例、1B型糖尿病13例、起病年齡<18歲的患者124例，成年起病的T1DM患者共110例。

本研究采用的LADA診斷主要依據(jù)包括：(1)>18歲起?。?2)至少1種自身抗體陽性[谷氨酸脫羧酶抗體(glutamic acid decarboxylase antibody,GADA)、胰島素抗體(insulin antibody, IAA)、胰島β細(xì)胞抗體(islet beta cell antibody, ICA)、蛋白酪氨酸磷酸酶2抗體(protein tyrosine phosphatase 2 antibody, IA-2A)]；(3)診斷后病情相對緩和，不需要立即開始胰島素治療。

成年T1DM的診斷主要依據(jù)包括：(1) >18歲起病；(2)起病較急，“三多一少”癥狀較為典型，糖尿病酮癥傾向；(3)需要使用胰島素治療。

1.2 研究方法

統(tǒng)計(jì)資料包括：(1)一般資料分析即人口學(xué)特征、起病年齡、病程、糖尿病酮癥酸中毒(diabetic ketoacidosis, DKA)發(fā)生率、家族史、糖尿病并發(fā)癥狀況(包括糖尿病視微血管病變、大血管病變和神經(jīng)病變)；(2)實(shí)驗(yàn)室檢測數(shù)據(jù)即糖化血紅蛋白(glycosylated hemoglobin A1c, HbAlc)、GADA、ICAs、IA-2A、IAA、空腹C肽(fasting C peptide, FCP)，餐后2 hC肽(2-hour postprandial C peptide, 2hPCP)及一些生化指標(biāo)。

LADA患者與成年起病的T1DM患者一般資料對比，觀察患者臨床特征及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的差異。根據(jù)病程進(jìn)行分組，探討隨著病程的進(jìn)展，LADA患者與成年起病的T1DM患者的臨床特征及并發(fā)癥的情況。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 LADA與成年T1DM患者臨床特征比較

LADA患者共78例(男40例，女38例)，成年T1DM患者共110例(男58例，女52例)，兩組患者男女比例間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。與成年T1DM患者相比，LADA患者發(fā)生DKA的概率較低(P<0.01)、起病年齡較大(P<0.01)、體質(zhì)量指數(shù)(body mass index, BMI)較大(P<0.05)，并且LADA患者的HbA1c低于成年T1DM患者(P<0.05)，但兩組患者間FCP水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。LADA患者與成年T1DM患者相比，GADA及IAA的抗體陽性率更高(P<0.05；表1)。

2.2 不同病程時(shí)LADA患者及成年T1DM患者臨床特征比較

根據(jù)病程分組，病程≤5年時(shí)，LADA組患者較成年T1DM組患者年齡及起病年齡都較高(P<0.01)，BMI差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，LADA組患者FCP水平更高(P<0.05)，HbA1c更低(P<0.05)，血糖更好控制。病程>5年時(shí)，兩組患者相比，C肽水平都低，胰島功能都差，糖尿病并發(fā)癥發(fā)生率差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；相對病程≤5年的LADA組患者，病程>5年的LADA組患者收縮壓及BMI較高，HbA1c較低(P<0.05；表2)。

2.3 LADA及成年T1DM患者藥物使用情況

本研究中，約46% LADA患者在使用外源性胰島素時(shí)合并使用降糖藥物，并以二甲雙胍及α糖苷酶抑制劑為主，也有兩種降糖藥物聯(lián)合使用的患者。外源性胰島素合并使用α糖苷酶抑制劑的患者最多。病程較短時(shí)，LADA患者使用胰島素的劑量較成年T1DM患者少(P<0.05；表3)。合并降糖藥的LADA患者與單用胰島素患者相比，所用胰島素劑量較少[(30.4±15.3)vs(36.5±14.2)U,P=0.026]，但兩組間HbA1c差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[(9.0±1.5)%vs(8.8±1.8)%，P=0.24]。

表1 LADA患者與成年T1DM患者臨床特征比較

LADA：latent autoimmune diabetes in adults; T1DM：type 1 diabetes mellitus; BMI: body mass index; SBP: systolic blood pressure; DBP: diastolic blood pressure; HbA1c: glycosylated hemoglobin A1c; FCP: fasting C peptide; 2hPCP: 2-hour postprandial C peptide; GADA: glutamic acid decarboxylase antibody; IAA: insulin antibody; ICA: islet beta cell antibody; IA-2A: protein tyrosine phosphatase 2 antibody; TC: total cholesterol; TG: triglycerides; HDL-C: high-density lipoprotein cholesterol; LDL-C: low-density lipoprotein cholesterol; DKA: diabetic ketoacidosis; OHA: oral hypoglycemic agents. 1 mmHg=0.133 kPa

表2 病程分組后LADA患者與成年T1DM患者臨床特征比較

LADA：latent autoimmune diabetes in adults; T1DM：type 1 diabetes mellitus; BMI: body mass index; SBP: systolic blood pressure; DBP: diastolic blood pressure; HbA1c: glycosylated hemoglobin A1c; FCP: fasting C peptide; 2hPCP: 2 hour postprandial C peptide; DR: diabetic retinopathy; DN: diabetic nephropathy; DPN: diabetic peripheral neuropathy; AS: atherosclerosis. 1 mmHg=0.133 kPa.#LADA group (duration of disease≤ 5 years)vsLADA group (duration of disease >5 years)

表3 LADA及成年T1DM患者藥物使用情況

LADA：latent autoimmune diabetes in adults; T1DM：type 1 diabetes mellitus; α-GI: alpha-glucosidase inhibitor; MET: metformin

3 討 論

本研究發(fā)現(xiàn)，LADA患者起病年齡偏大，體型偏胖，血脂異常更多見，這也說明LADA患者的臨床表現(xiàn)更傾向于2型糖尿病患者，與之前的研究相符[8]。LADA是自身免疫性糖尿病，因此胰島自身抗體陽性對LADA的診斷起決定性作用。GADA出現(xiàn)早且持續(xù)時(shí)間長，是至今公認(rèn)的診斷LADA最敏感的免疫指標(biāo)[9,10]。本研究中GADA在LADA及成人起病T1DM中陽性率都高，但LADA中相對更高，與Zhang等[11]的研究一致。在歐洲LADA患者以GADA、IA-2A抗體陽性居多，本研究發(fā)現(xiàn)LADA中GADA及IAA抗體陽性率較高，可能IAA陽性與患者使用胰島素治療有關(guān)，但Xiang等[12]的LADA China研究及Huang等[13]的研究表明在中國2型糖尿病患者中進(jìn)行IAA抗體的篩查，會(huì)提高LADA的診斷率，因此GADA聯(lián)合IAA檢測可能提高LADA診斷的敏感性。與T1DM相比，LADA患者不易發(fā)生DKA，血糖控制更好，說明LADA患者的胰島功能較T1DM更好，雖然FCP水平總體比較兩組間并無明顯差異，但按病程分組比較后，兩組間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

在短病程時(shí)，與T1DM患者相比，LADA患者空腹C肽高，血糖控制也好，所需外源性胰島素較少，并且病程較長，其胰島功能下降緩慢，與Seok等[14]及Hosszúfalusi等[15]的研究一致。隨著病程的進(jìn)展，盡管LADA與T1DM的C肽差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但兩者胰島功能都明顯降低，接近于無。楊琳等[16]前瞻性研究中顯示，隨訪LADA患者空腹C肽水平平均每年下降15.8%，到第6年下降達(dá)93.8%。與本研究結(jié)果一致，LADA患者雖胰島功能呈緩慢性減退，但最終跟T1DM一致，基本無胰島素分泌。同樣是自身免疫性糖尿病，但LADA自身免疫反應(yīng)較弱，胰島功能下降緩慢，造成這種區(qū)別的機(jī)制尚不明確，還需要進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)研究。

在急性并發(fā)癥發(fā)面，LADA發(fā)生DKA比率明顯低于T1DM，這與LADA患者殘存的胰島功能較高有關(guān)。在慢性并發(fā)癥方面，LADA患者的微血管并發(fā)癥發(fā)生率與T1DM患者無明顯差異，該結(jié)果與Isomaa等[17]研究一致，其研究表明相同長病程的T1DM及LADA患者的糖尿病微血管并發(fā)癥相似，在Roh等[18]研究中也證實(shí)了這點(diǎn)。在合并高血壓及高脂血癥方面，LADA患者合并率較高，但無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。吳藝捷等[19]報(bào)道LADA患者在高血壓及高脂血癥方面無明顯差異。

在治療方面，既往認(rèn)為LADA患者所需胰島素劑量較少，本研究發(fā)現(xiàn)短病程時(shí)LADA較T1DM所需外源性胰島素劑量少，但隨著病程的延長，胰島功能下降，最終兩組患者間所需胰島素劑量無明顯差異。目前尚缺少LADA患者聯(lián)合降糖藥物的研究，在本研究中約46%LADA患者合并口服藥物，并且以α糖苷酶抑制劑為主，造成這一現(xiàn)象可能與醫(yī)院用藥習(xí)慣相關(guān)，但這種合并用藥對LADA病程進(jìn)展及并發(fā)癥的影響并不明確，仍需要進(jìn)一步的前瞻性研究。

綜上所述，LADA患者在起病時(shí)臨床特征更加傾向與2型糖尿病，但其GADA及IAA 抗體陽性率較高，在新診斷的2型糖尿病患者中，聯(lián)合IAA檢測可以提高診斷敏感性。LADA胰島功能呈緩慢性減弱，但隨著病程的延長，最終胰島功能衰退與T1DM一致，但其相關(guān)機(jī)制仍不明確。治療LADA患者時(shí)，可聯(lián)合服用降糖藥物，維持血糖的穩(wěn)定性。由于本研究為回顧性研究，收集的病例數(shù)量有限，并且也有少量數(shù)據(jù)遺失，因此研究結(jié)果尚待進(jìn)一步的大樣本前瞻性研究予以證實(shí)。

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