晚期非鱗非小細胞肺癌3種化療方案的藥物經(jīng)濟學分析

李 敏別良玉李 震

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晚期非鱗非小細胞肺癌3種化療方案的藥物經(jīng)濟學分析

李 敏1別良玉2李 震1

【摘要】目的 從藥物經(jīng)濟學角度對治療晚期非鱗非小細胞肺癌（NSCLC）3種化療方案的臨床療效和成本-效果進行評價和分析，為臨床合理用藥提供參考。方法 采用回顧性分析法，將2014年6月至2015年6月在住院的58例采用培美曲塞、吉西他濱和多西他賽聯(lián)合順鉑化療的晚期非鱗NSCLC患者，按治療方法不同隨機分為3組，A組培美曲塞+順鉑方案（21例）、B組吉西他濱+順鉑方案（19例）和C組多西他賽+順鉑方案（18例），均在治療2個周期后評價療效。運用藥物經(jīng)濟學的成本-效果分析法進行研究。結果 A、B、C組的有效率分別為42.9%、36.8%和38.9%（P＞0.05）。成本-效果比（C/E）分別為171.5、104.6和66.1，C組顯著低于A和B組（P＜0.05）。結論 多西他賽+順鉑方案是3種化療方案中最優(yōu)勢的治療方案。

【關鍵詞】晚期非鱗非小細胞肺癌；化療方案；藥物經(jīng)濟學；成本-效果分析

1河南省南陽市中心醫(yī)院藥學部，河南南陽 473000

2鄭州大學附屬腫瘤醫(yī)院內(nèi)科，河南鄭州 450008

原發(fā)性肺癌是我國死亡率排名第一的惡性腫瘤，其中非小細胞肺癌（NSCLC）占肺癌患者總數(shù)的80%～85%[1]，包括鱗癌、腺癌、大細胞癌等類型。多數(shù)肺癌患者確診時已到晚期，因此對于可耐受的患者，化療在肺癌的綜合治療中占有重要地位。2015年版中國原發(fā)性肺癌診療規(guī)范[2]建議，晚期NSCLC患者如果表皮生長因子受體（EGFR）基因敏感突變和間變性淋巴瘤激酶（ALK）融合基因陰性或突變情況未知，且美國東部腫瘤協(xié)作組（ECOG）狀態(tài)評分為0～1分，應當盡早開始含鉑雙藥的全身化療。晚期非鱗NSCLC常用的一線化療方案有培美曲塞+鉑類、吉西他濱+鉑類、多西他賽+鉑類等。然而，含鉑雙藥化療方案的有效率僅為30%～40%，且平均3～4個月后疾病就會發(fā)生進展[3]，所以選擇合理有效且經(jīng)濟的治療方案就顯得尤為重要。本研究旨在從藥物經(jīng)濟學角度對上述3種化療方案進行比較，以求尋找到療效與成本均占優(yōu)勢的化療方案，為臨床醫(yī)師對晚期非鱗NSCLC患者治療方案的選擇提供合理依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 抽取2014年6月至2015年6月我院收治的晚期非鱗NSCLC住院患者58例，其中男30例，女28例，年齡34～76歲，平均（56±11）歲，平均體表面積（1.61±0.28）m2，均符合2015年版中國原發(fā)性肺癌診療規(guī)范的NSCLC診斷標準[4]，并經(jīng)病理活檢證實，所有患者均未行進行過化療和放療，無化療禁忌證和其他影響治療的疾病。病理類型：腺癌53例，腺鱗癌3例，大細胞癌1例，腺癌并神經(jīng)內(nèi)分泌化1例；臨床分期為ⅢB或Ⅳ期；其中有吸煙史24例。美國東部腫瘤協(xié)作組（ECOG）活動狀態(tài)評分0～1分41例，2分17例。

1.2 分組與化療方案 依據(jù)所使用的化療方案不同將58例篩選出來的病例進行分組，共分為3組。A 組21例患者，給予培美曲塞500 mg/m2靜脈滴注d1，順鉑75 mg/m2靜脈滴注d1；B組19例患者，給予吉西他濱1000 mg/m2靜脈滴注d1、8，順鉑75 mg/m2靜脈滴注d1；C組18例患者，給予多西他賽75 mg/m2靜脈滴注d1，順鉑75 mg/m2靜脈滴注d1。1個周期為21 d，治療2個周期后進行療效評估。

1.3 觀察指標及評價標準

1.3.1 臨床近期療效 采用實體瘤療效評價標準（RECIST 1.1版）[5]評價療效，分為完全緩解（CR）：所有目標病灶完全消失；部分緩解（PR）：所有可測量目標病灶的直徑總和低于基線≥30%；病情穩(wěn)定（SD）：變化介于PR和PD之間；病情進展（PD）：可測量目標病灶的直徑總和增加≥20%。以CR與PR的合計為有效，CR、PR和SD合計為臨床控制。

1.3.2 不良反應（ADR） 采用常用的美國國家腫瘤研究所（NCI）通用不良反應術語標準（3.0版）[6]進行評價。將所有的ADR按照嚴重程度分為5級。1～2級ADR影響輕微，不需要醫(yī)療干預可以自行恢復，不產(chǎn)生醫(yī)療費用；3～4級ADR的患者，需要采取治療藥物減量、住院、不良反應對癥治療等干預措施，因此會產(chǎn)生醫(yī)療費用；5級ADR為病死。

1.3.3 成本確定 依據(jù)中國藥物經(jīng)濟學評價指南（2011版）[7]，藥物經(jīng)濟學的成本是指某一特定非藥物治療方案或藥物治療方案所消耗資源的總價值，包括直接醫(yī)療成本、直接非醫(yī)療成本和間接成本。本研究統(tǒng)計了各組患者治療過程的所有直接成本（藥品費用、診療費用、檢查費用、床位費用等）。除了化療藥品費用不同之外，患者其他的費用基本一致，故計算直接成本時只計算應用上述3種方案每個周期的總化療藥品費用。為使分析結果具有可比性和參考意義，所有化療藥品費用均按照2015年6月的醫(yī)院零售價格計算，培美曲塞3587元/500 mg，吉西他濱1021元/1 g，多西他賽378元/20 mg，順鉑12元/10 mg。A組每例患者總成本=患者體表面積（m2）×（500 mg/m2×3587元/500 mg+75 mg/m2× 12元/10 mg），B組和C組每例患者總成本均以此類推。得出A組患者總成本為7348.8元，B組患者總成本為3850.8元，C組患者總成本為2572.8元。

使用藥物經(jīng)濟學研究中的成本-效果分析法（cost effectiveness analysis,CEA）。成本-效果比（C/E）的意義為每提高一個有效率百分點所花費的成本。增量成本-效果比（ΔC/ΔE）表示的是每增加一個效果單位所需增加的成本，通常以最低成本作為參照。

在藥物經(jīng)濟學研究中，所用的變更通常很難準確測算出來，而且每個治療方案在不同人群或不同醫(yī)療單位中的費用和療效可能不同。影響分析方案經(jīng)濟效果的不確定性因素很多，采用敏感性分析能了解參與分析的數(shù)據(jù)，如發(fā)生變動時對結論的影響?？紤]到隨著我國經(jīng)濟的發(fā)展和醫(yī)療改革的深入，按取消藥品零售價格加成15%的降價辦法，本研究假設3種方案的藥品總費用分別下降15%，進行敏感性分析。

1.4 統(tǒng)計學分析 使用SPSS 10.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析，計數(shù)資料以百分率表示，兩兩比較采用q檢驗，3組比較采用F檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 臨床療效比較 如表1所示，A、B、C組間療效指標比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），均能獲得較好的臨床獲益率。

表1 3組患者的臨床療效比較

2.2 不良反應比較 3組患者不良反應均較輕，患者均能耐受，除胃腸道反應外，其他系統(tǒng)未發(fā)生3級以上的不良反應。最常見的不良反應為骨髓抑制（如白細胞減少、血小板減少等）、胃腸道反應（如惡心、嘔吐、腹瀉等）以及脫發(fā)等。各組不良反應發(fā)生情況，見表2。

表2 3組患者不良反應比較[例(%)]

2.3 成本-效果比 C組的C/E明顯低于A組和B組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。本研究選擇成本最低的C組方案作為參照，其他兩組分別與其進行比較，觀察ΔC/ΔE。結果顯示，A組ΔC/ΔE數(shù)值較大，說明增加單位效果所需追加成本較大，故追加成本的意義不大，而B組增加成本療效反而降低，故C組方案最具優(yōu)勢。3組患者的成本-效果分析，見表3。

表3 3組患者成本-效果分析比較

2.4 敏感性分析 由表4可見，3組患者的藥品費用下降15%時，分析結果與上述成本-效果分析結果一致。

表4 3組患者的敏感性分析

3 討論

成本-效果分析法（CEA）是藥物經(jīng)濟學結合成本與效果最常用的分析方法[8]，其目的在于通過對成本的分析尋找達到某一治療效果時費用最少的治療方案。CEA是采用成本和效果的比值來表示每獲得一個單位效果所需的成本，比值越低越好。在相同效果的藥物治療方案比較中，選擇一個成本-效果比值最低的藥物治療方案是比較合理的。增量成本-效果分析是對一系列成本增加和一系列效果增加的比值進行比較，以便從中選擇一個最優(yōu)勢的治療方案。

第三代新藥聯(lián)合鉑類的雙藥聯(lián)合方案是目前晚期非鱗NSCLC的標準一線治療方案，各方案之間療效相似。培美曲塞是一種新型抗葉酸代謝藥物，通過抑制胸苷酸合成酶（TS）、二氫葉酸還原酶（DHFR）和甘氨酰胺核苷甲酰基轉(zhuǎn)移酶（GARFT）的活性，從而影響腫瘤細胞的DNA和RNA合成，抑制腫瘤增殖生長。多西他賽為紫杉類抗腫瘤藥物，其與游離的微管蛋白結合，促進微管蛋白裝配成穩(wěn)定的微管，同時抑制其解聚，產(chǎn)生喪失正常功能的微管束，導致微管固定，從而抑制細胞的有絲分裂，達到抗腫瘤的目的，適于使用以順鉑為主方案化療失敗的晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者的治療。吉西他濱系脫氧胞嘧啶核苷類似物，其化學結構與阿糖胞苷相似，為核苷酸還原酶抑制劑，主要作用于DNA合成期即S期細胞，是細胞周期特異性藥物，抗瘤譜較廣。

早在2008年，Scagliotti等[9]就發(fā)現(xiàn)順鉑/培美曲塞組在肺腺癌和大細胞癌患者中的總生存時間（OS）優(yōu)于順鉑/吉西他濱組，差異有統(tǒng)計學意義。2009年，Gronberg等[10]發(fā)現(xiàn)，與吉西他濱/卡鉑相比，培美曲塞/卡鉑方案治療晚期NSCLC可帶來相似的健康相關生命質(zhì)量和生存時間。臨床上培美曲塞聯(lián)合順鉑一線治療晚期肺腺癌療效肯定，不良反應相對較少，總體安全性良好，是目前非鱗NSCLC常用治療方案。而通過對隨機對照實驗（RCT）進行系統(tǒng)分析[11]，發(fā)現(xiàn)鉑類聯(lián)合多西他賽方案與培美曲塞方案對于晚期NSCLC患者在總不良反應、總生存時間、無進展生存、疾病控制率等方面差異均無統(tǒng)計學意義，提示多西他賽和培美曲塞對晚期NSCLC同樣有效。由于培美曲塞與多西他賽、吉西他濱相比費用較高，培美曲塞聯(lián)合方案在成本與效果兩方面，能否均為最優(yōu)，一直是臨床醫(yī)師和藥師關注的熱點問題。

本研究比較了晚期非鱗NSCLC 3種化療方案的治療總有效率，組間比較差異無統(tǒng)計學意義，說明3種化療方案的治療效果相似；采用成本-效果分析可得，C組患者的C/E顯著低于A組與B組，差異有統(tǒng)計學意義；敏感性分析可以得到同樣的研究結果，說明多西他賽聯(lián)合順鉑方案最具優(yōu)勢。故可認為，多西他賽+順鉑方案是晚期非鱗NSCLC化療較為有效、經(jīng)濟的治療方案。但由于本研究病例數(shù)有限，成本計算只考慮了直接成本，且采用回顧性分析而未對患者后期的生存情況進行隨訪，以上各種因素均可能對分析結果產(chǎn)生一定影響。而臨床實踐中患者情況復雜多樣，醫(yī)師還需根據(jù)患者實際情況合理選擇使用藥物。

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Pharmacoeconomics Analysis of three Chemotherapy Protocols in Advanced non-small cell lung cancer with Non-squamous Histology

Li Min Bie Liangyu Li Zhen

【Abstract】Objective To evaluate the cost-effectiveness of three chemotherapy protocols in advanced non-small cell lung cancer with non-squamous histology for the purpose of higher quality medical care.Methods A retrospective study was conducted on the records of 58 patients who were under the chemotherapies of pemetrexed, gemcitabine and docetaxel plus cisplatin for the treatment of NSCLC in our hospital from June 2014 to June 2015. There were three treatment protocols,pemetrexe+cisplatin(A,n=21),gemcitabine+cisplatin(B,n=19),and docetaxel+cisplatin (C,n=18).The efficacy was evaluated after 2 cycles of treatment.Pharmacoeconomic cost-effectiveness analysis was used to evaluate 3 protocols.Results The effective rate of A, B and C were 42.6%、36.8%and 38.9%(P＞0.05), respectively.The cost-effectiveness ratio(C/E)of A,B and C were 171.5、104.6 and 66.1,respectively.The C group was significantly lower than that in A and B groups(P＜0.05).Conclusion Docetaxel+cisplatin is the most economical chemotherapy protocol.

【Key words】Advanced non-small cell lung cancer with Non-squamous Histology;Chemotherapy protocols;Pharmacoeconomics;Cost-effectiveness analysis

通信作者：李震，碩士學位，副主任藥師。研究方向：醫(yī)院藥學。E-mail：sucandy@126.com

作者簡介：李敏，碩士學位，主管藥師。研究方向：臨床藥學。E-mail：61293343@qq.com

【中圖分類號】R956;R734.2

【文獻標志碼】A 【DOI】10.12010/j.issn.1673-5846.2016.03.001