重癥急性胰腺炎肝損傷的研究進(jìn)展

邢志祥 沈世強(qiáng)

·綜 述·

重癥急性胰腺炎肝損傷的研究進(jìn)展

邢志祥 沈世強(qiáng)

重癥急性胰腺炎(severeacute pancreatitis,SAP)是臨床常見(jiàn)的急腹癥，具有發(fā)病急、病情重、進(jìn)展快等特點(diǎn)。常常引起胰外器官損傷，肝臟是主要受損器官之一，其損害的不斷加重可導(dǎo)致胰腺炎病情惡化，甚至導(dǎo)致全身炎癥反應(yīng)綜合征(systemic inflammatory response syndrome,SIRS)和多器官功能障礙綜合征(multiple organ dysfunction syndrome,MODS)。肝損傷后主要通過(guò)影響毒素代謝、釋放大量炎癥介質(zhì)等途徑進(jìn)一步加重全身炎癥反應(yīng)，增加病死率。目前對(duì)重癥急性胰腺炎肝損傷的發(fā)病機(jī)制尚無(wú)統(tǒng)一確切結(jié)論，開(kāi)展對(duì)Kupffer細(xì)胞、細(xì)胞因子、氧化應(yīng)激對(duì)SAP肝損傷的相關(guān)細(xì)胞信號(hào)調(diào)控機(jī)制研究，既能發(fā)現(xiàn)相應(yīng)的干預(yù)靶點(diǎn)，還能為臨床治療提供新思路。文中就重癥急性胰腺炎并發(fā)肝損傷的病因及發(fā)病機(jī)制作一綜述。

重癥急性胰腺炎； 肝損傷； 細(xì)胞因子； 全身炎癥反應(yīng)綜合征

急性胰腺炎(acute pancreatitis，AP)為胰酶異常激活后對(duì)胰腺及其周?chē)K器產(chǎn)生自身消化作用而引起的炎癥性疾病。按臨床特點(diǎn)分為輕型急性胰腺炎(mild acute pancreatitis，MAP)和重癥急性胰腺炎(severe acute pancreatitis，SAP)。輕型病情輕，易于治療，重癥病情危險(xiǎn)，治療棘手，病死率20%～30%[1]。SAP是消化酶和壞死組織液通過(guò)血液循環(huán)、淋巴管途徑，輸送到全身，引起多器官損害，以胰腺出血、壞死為主要特征，常并發(fā)肝、肺、腎、腸道等器官損傷及全身炎癥反應(yīng)綜合征(systemic inflammatory response syndrome,SIRS)[2]。SIRS與體內(nèi)單核巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞等炎癥細(xì)胞的過(guò)度激活密切相關(guān)，是SAP發(fā)生多器官功能障礙綜合征(multiple organ dysfunction syndrome,MODS)進(jìn)而演變?yōu)槎嗥鞴偎ソ叩闹匾±砩砘A(chǔ)。

雖然肝臟具有豐富的血供和極強(qiáng)的代償功能，但是相比其他的胰腺外臟器，在SAP時(shí)肝損傷出現(xiàn)時(shí)間最早且發(fā)生率最高，常于SAP發(fā)病24 h內(nèi)出現(xiàn)，這首先是因?yàn)楦闻K毗鄰胰腺，發(fā)生SAP時(shí)炎癥因子能通過(guò)肝十二指腸韌帶和Glisson鞘擴(kuò)散至肝臟[3]。其次，肝臟是胰腺血液回流的第一站，又是多種細(xì)胞因子的滅活場(chǎng)所，在SAP病程發(fā)展過(guò)程中產(chǎn)生的胰酶、炎性細(xì)胞因子和內(nèi)毒素等通過(guò)靜脈血流進(jìn)入肝臟，使肝臟成為SAP的第一道防線。肝臟本身的解剖結(jié)構(gòu)也注定了肝損傷不可避免。正是由于肝臟血供豐富，所以其受損傷的概率高，是胰外累及的最主要的臟器之一，其損傷除受失控性炎癥反應(yīng)影響外，機(jī)體免疫功能紊亂可能也是導(dǎo)致SAP肝損傷的主要原因之一[4]。肝損傷作為預(yù)測(cè)SAP嚴(yán)重程度Ranson評(píng)分系統(tǒng)和急性生理學(xué)及慢性健康狀況Ⅱ(acute physiology and chronic health evaluation,APACHE-Ⅱ)系統(tǒng)的獨(dú)立指標(biāo)，其嚴(yán)重程度直接影響疾病的發(fā)展與預(yù)后。一方面，嚴(yán)重的肝功能損傷(肝衰竭)是導(dǎo)致SAP病人死亡的直接原因之一，另一方面，肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞損傷導(dǎo)致肝臟對(duì)SAP產(chǎn)生的炎癥介質(zhì)及細(xì)胞因子的解毒和清除作用明顯下降，各種致病因子更易透過(guò)肝臟屏障而進(jìn)入體循環(huán)，損傷全身其他組織器官，促使SAP病情惡化[5-6]。近年的一些研究表明，肝臟作為這個(gè)復(fù)雜的炎癥信號(hào)網(wǎng)絡(luò)中的關(guān)鍵一環(huán)，介導(dǎo)了SAP引發(fā)的全身多器官功能障礙[7]。肝損害程度與胰腺炎程度密切相關(guān)，并影響其病程及預(yù)后。

近年來(lái)，SAP綜合治療技術(shù)雖然不斷的提高，但其治療效果和預(yù)后仍然不理想。SAP主要死因包括休克、呼吸衰竭以及肝衰竭，其中并發(fā)肝損傷發(fā)生率達(dá)88．9%[8]。SAP并發(fā)肝損傷的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，防治困難，本文就其病因及發(fā)病機(jī)制作一綜述。

一、SAP肝損傷的病因?qū)W

近年來(lái)急性胰腺炎病人呈逐年遞增的趨勢(shì)，這與膽石癥、大量飲酒、高脂飲食的增加關(guān)系甚密。SAP導(dǎo)致肝損傷與很多因素有關(guān)。最早提出的是“共同通道受阻”學(xué)說(shuō)。胰腺、膽囊和肝臟的位置關(guān)系為SAP肝損傷提供了解剖學(xué)基礎(chǔ)，胰管與膽總管末端匯合成膽胰壺腹，共同開(kāi)口于十二指腸大乳頭，若膽道口壺腹梗阻，膽汁逆流入胰管則易引起急性胰腺炎，這是臨床上急性胰腺炎的最常見(jiàn)誘因。同時(shí)，胰腺水腫擠壓造成膽道梗阻，引起膽管內(nèi)壓力升高，另膽道感染會(huì)進(jìn)一步升高膽管內(nèi)壓力，膽紅素、膽汁酸排出障礙，導(dǎo)致肝內(nèi)膽紅素淤積，其毒性可侵蝕肝臟細(xì)胞，使其出現(xiàn)代謝紊亂，甚者變性、壞死。在AP病情加重過(guò)程中，大量蛋白酶、脂肪酶及各種炎癥因子通過(guò)門(mén)靜脈系統(tǒng)進(jìn)入肝臟。一方面Kupffer細(xì)胞和網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)加重肝損害；另一方面，各種損傷因子通過(guò)豐富的肝血流進(jìn)入體循環(huán)到全身其他各個(gè)臟器導(dǎo)致瀑布連鎖效應(yīng)引發(fā)SIRS[9]。 SAP時(shí)周?chē)苤醒芑钚远嚯念?lèi)物質(zhì)濃度升高，使肝內(nèi)血管擴(kuò)張、肝竇充血、血流減慢，肝細(xì)胞缺血、缺氧所致線粒體ATP合成障礙導(dǎo)致肝損害[10]；腸道黏膜通透性增加，菌群紊亂，腸道細(xì)菌和內(nèi)毒素經(jīng)過(guò)腸黏膜屏障進(jìn)入血液循環(huán)系統(tǒng)，肝臟在清除內(nèi)毒素時(shí)易誘發(fā)肝損傷。Zhang等[11]動(dòng)物模型研究發(fā)現(xiàn)，AP時(shí)肝臟外觀輕度腫脹，表面有邊界不清的局灶灰色斑塊形成；光學(xué)顯微鏡下可見(jiàn)散在分布的局灶肝細(xì)胞變性壞死、凋亡小體聚集、脂質(zhì)小滴增多增大、線粒體形態(tài)改變以及小靜脈內(nèi)血栓形成等。

二、SAP肝損傷相關(guān)物質(zhì)

1.胰酶的作用 胰酶的作用在SAP的發(fā)病中是最直接的因素。研究顯示，各種胰酶的活性在SAP時(shí)明顯增加且與疾病的嚴(yán)重程度呈顯著相關(guān)。激活的胰腺消化酶最先侵犯的器官是肝臟。SAP時(shí)炎癥胰腺組織釋放大量蛋白酶，如胰蛋白酶、彈性蛋白酶、脂肪酶、細(xì)胞色素P450、溶血卵磷脂等，經(jīng)過(guò)門(mén)靜脈入肝導(dǎo)致肝功能異常。大量研究表明胰彈性蛋白酶能誘導(dǎo)Kupffer細(xì)胞產(chǎn)生腫瘤壞死因子α(TNF-α)。體外實(shí)驗(yàn)表明胰彈性蛋白酶能誘導(dǎo)肝Kupffer細(xì)胞而非肝細(xì)胞產(chǎn)生TNF-α，氯化釓能顯著減少胰彈性蛋白酶誘導(dǎo)的TNF-α的產(chǎn)生，同時(shí)Kupffer細(xì)胞TNF-α mRNA的表達(dá)和NF-κB活性明顯降低[12]。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中，抑制Kupffer細(xì)胞能減少胰彈性蛋白酶誘導(dǎo)的TNF-α的產(chǎn)生，降低轉(zhuǎn)氨酶活性，減少肝壞死[13]。此外，胰彈性蛋白酶不僅可上調(diào)Kupffer細(xì)胞TNF-α的表達(dá)，還能誘導(dǎo)Fas和FasL的高表達(dá)[14]。

2.肝內(nèi)Kupffer細(xì)胞 Kupffer細(xì)胞定居于肝竇內(nèi)，是人體組織中最大的巨噬細(xì)胞群，約占固有巨噬細(xì)胞總數(shù)的80%～90%，占肝臟細(xì)胞總數(shù)的15%，占肝竇細(xì)胞總數(shù)的30%[15]，在正常生理狀態(tài)下，Kupffer細(xì)胞具有吞噬外源性物質(zhì)、分泌炎性因子、參與免疫調(diào)節(jié)與監(jiān)視等功能，并且在肝細(xì)胞受損和修復(fù)中扮演重要角色[16]。發(fā)生SAP時(shí)，胰腺釋放的炎癥介質(zhì)進(jìn)入肝臟后，在肝臟內(nèi)活化Kupffer細(xì)胞，使Kupffer細(xì)胞釋放一系列免疫調(diào)節(jié)和炎癥因子，包括白細(xì)胞介素(IL-1、IL-6)、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β(transforming growth factor β)、interferon-γ、TNF-α等，其中IL-6、TNF-α在組織炎癥損傷中起重要作用，促進(jìn)其他細(xì)胞因子釋放，繼而引起鏈?zhǔn)窖装Y反應(yīng)。巨噬細(xì)胞的活化還可促進(jìn)TNF-α和IL-6的mRNA增多、增加血清中ALT等造成肝損傷[17]。TNF-α是Kupffer細(xì)胞激活后的主要來(lái)源，正常生理狀態(tài)下，對(duì)于維持內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定和組織的更新，免疫系統(tǒng)的發(fā)育和調(diào)節(jié)起到重要作用。但是大量的TNF-α的合成直接導(dǎo)致肝細(xì)胞腫脹，肝血竇微循環(huán)障礙，反過(guò)來(lái)又可激發(fā)Kupffer細(xì)胞產(chǎn)生氧自由基，從而引起肝細(xì)胞的大量壞死。TNF-α可促進(jìn)肝細(xì)胞凋亡和壞死，促進(jìn)急性期反應(yīng)蛋白的生成，增強(qiáng)中性粒細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞的黏附作用，甚至影響血管活性物質(zhì)的基因表達(dá)，增加血管通透性，從而對(duì)胰腺和肝臟組織造成嚴(yán)重?fù)p害[18]。因此，抑制Kupffer細(xì)胞活性，減少TNF-α產(chǎn)生，對(duì)于預(yù)防和治療SAP，減輕相關(guān)器官損傷有重要意義。Vaz等[19]研究發(fā)現(xiàn)TLR4受體激活后除了TLR4-mRNA增加以外，蛋白激酶C(PKC)也有所增加，而PKC增加則可激活NF-κB，進(jìn)而激活Kupffer細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞因子，造成肝損害。在SAP初期，淋巴系統(tǒng)炎癥反應(yīng)導(dǎo)致胰彈性蛋白酶大量的產(chǎn)生，當(dāng)其循環(huán)到肝臟組織時(shí)，在Kupffer細(xì)胞中通過(guò)p38-MAPK介導(dǎo)激活NF-κB，進(jìn)一步誘導(dǎo)TNF產(chǎn)生，損害肝細(xì)胞，使血清天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶、乳酸脫氫酶升高。Wei等[20]用?；撬崽幚硪认傺仔∈螅l(fā)現(xiàn)可抑制p38-MAPK的表達(dá)水平以及Kupffer細(xì)胞中NF-κB的激活，這表明p38-MAPK的表達(dá)水平以及Kupffer細(xì)胞中NF-κB的激活在AP相關(guān)肝損傷中起著重要的作用。

三、SAP肝損傷發(fā)病機(jī)制

1.腸源性內(nèi)毒素血癥 內(nèi)毒素是由革蘭陰性細(xì)菌細(xì)胞壁外層的類(lèi)脂多糖(LPS)和蛋白質(zhì)復(fù)合而成，通常在細(xì)菌死亡后由菌壁崩解自溶時(shí)釋出，還可在細(xì)菌代謝過(guò)程中以發(fā)泡方式釋出。SAP時(shí)腸腔內(nèi)菌群失調(diào)，細(xì)菌移位，內(nèi)毒素產(chǎn)生增加，腸道機(jī)械屏障及免疫屏障功能受損。腸道大量細(xì)菌及內(nèi)毒素移居肝臟，肝臟解毒和清除作用明顯下降，導(dǎo)致血液中內(nèi)毒素水平顯著增高，形成高內(nèi)毒素血癥，對(duì)機(jī)體構(gòu)成“二次打擊”[21]，導(dǎo)致包括胰腺、肝臟在內(nèi)的機(jī)體多臟器損傷。正常人體內(nèi)會(huì)有少量?jī)?nèi)毒素進(jìn)門(mén)靜脈，并通過(guò)門(mén)靜脈進(jìn)入肝臟，但均會(huì)被肝臟內(nèi)的單核吞噬細(xì)胞系統(tǒng)以及血液內(nèi)的白細(xì)胞、補(bǔ)體系統(tǒng)等清除。SAP內(nèi)毒素血癥形成后，內(nèi)毒素可通過(guò)結(jié)合特異受體CDl4及Toll樣受體4(TLR4)激活Kupffer細(xì)胞[22]，釋放包括TNF-α、IL-1、TGF-β、NO、白三烯、血小板活化因子及自由基等在內(nèi)的大量細(xì)胞因子與炎性遞質(zhì)，引發(fā)機(jī)體發(fā)生炎癥聚聯(lián)反應(yīng)，從而對(duì)胰腺和肝臟組織造成嚴(yán)重?fù)p害，甚至休克的發(fā)生。此外，內(nèi)毒素還可直接干擾肝細(xì)胞的能量代謝過(guò)程，加重肝細(xì)胞損傷[23]。

2.氧化應(yīng)激 氧化應(yīng)激是指機(jī)體在遭受各種有害刺激時(shí)，體內(nèi)氧化系統(tǒng)和抗氧化系統(tǒng)失衡，從而導(dǎo)致組織損傷。氧化應(yīng)激在AP肝損傷的病程中起到非常重要的作用，可致肝細(xì)胞損傷、細(xì)胞外基質(zhì)成分改變、甚至肝纖維化[24]。在SAP病程進(jìn)展過(guò)程中損傷的腺泡細(xì)胞產(chǎn)生大量的氧自由基不但加重了胰腺局部的炎癥反應(yīng)，而且影響到了身體的其他臟器，特別是肝臟[25]。氧化應(yīng)激主要通過(guò)啟動(dòng)膜脂質(zhì)過(guò)氧化改變生物膜功能、與生物大分子共價(jià)結(jié)合及破壞酶的活性等在細(xì)胞因子如TNF-α、NF-κB等的共同作用下引起不同程度的肝損傷。SAP時(shí)產(chǎn)生的大量自由基與脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)損傷線粒體膜，導(dǎo)致線粒體水腫和ATP合成減少，并伴有ATP依賴(lài)性酶的活性降低，而后者又能加重線粒體的損傷，從而導(dǎo)致機(jī)體損傷。氧自由基還能破壞肝竇內(nèi)皮細(xì)胞膜的結(jié)構(gòu)和功能及肝微循環(huán)障礙使肝細(xì)胞損傷。

3.胰腺炎相關(guān)性腹水 SAP可產(chǎn)生大量的胰腺炎相關(guān)性腹水(PAAF)，并有較高的胰外多器官損害率，也是SAP主要的死亡原因。Ueda等[26]利用大鼠腹腔注射PAAF誘導(dǎo)肝細(xì)胞損害的研究發(fā)現(xiàn)，SAP組在造模2 h后肝細(xì)胞出現(xiàn)嚴(yán)重的酸中毒、鈉超負(fù)荷、能量?jī)?chǔ)備下降。進(jìn)一步研究認(rèn)為PAAF中的血紅蛋白是導(dǎo)致肝細(xì)胞損害的主要物質(zhì)，并認(rèn)為PAAF中的血紅蛋白線粒體毒性物質(zhì)，通過(guò)干擾線粒體呼吸功能、導(dǎo)致肝細(xì)胞內(nèi)環(huán)境和能量代謝失衡，參與SAP時(shí)肝細(xì)胞的損害。Yang等[27]研究發(fā)現(xiàn)PAAF可通過(guò)激活p38-MAPK和caspase-3介導(dǎo)的肝細(xì)胞凋亡。Jaffray等[28]相關(guān)研究表明，PAAF中的彈性蛋白酶可能經(jīng)腹膜吸收導(dǎo)致肝臟Kupffer NF-κB的激活，從而介導(dǎo)TNF及其他細(xì)胞因子的產(chǎn)生，參與肝細(xì)胞的損害。還發(fā)現(xiàn)PAAF可通過(guò)直接殺細(xì)胞作用導(dǎo)致肝損傷。

4.微循環(huán)障礙 微循環(huán)的改變是AP早期重要的病理生理改變[29]，主要發(fā)生于全身重要臟器中，如肝、腎、腸道等。肝臟微循環(huán)的變化導(dǎo)致了肝組織損傷和功能異常[30]。大量研究表明，炎癥介質(zhì)是導(dǎo)致AP微循環(huán)改變的原因[31]。SAP時(shí)，Kupffer和白細(xì)胞被激活后，能夠產(chǎn)生大量的炎性因子和氧自由基，活化NF-κB途徑，并啟動(dòng)選擇素和黏附因子，釋放炎癥介質(zhì)如TNF-α、IL-6、IL-10等導(dǎo)致肝細(xì)胞損傷和微循環(huán)障礙，更為嚴(yán)重的是如TNF-α、IL-6、IL-10等又能促進(jìn)氧自由基、黏附因子等的產(chǎn)生，加重了白細(xì)胞游走和黏附，白細(xì)胞釋放的蛋白酶也進(jìn)一步加重了肝細(xì)胞損傷和微循環(huán)障礙[32]。

5.肝細(xì)胞凋亡 各種原因的肝損傷都可以造成肝細(xì)胞凋亡。肝細(xì)胞凋亡是SAP肝損傷的病理表現(xiàn)之一。肝細(xì)胞凋亡嚴(yán)重者可進(jìn)展至肝衰竭。Hori等[33]研究發(fā)現(xiàn)，SAP發(fā)生時(shí)巨噬細(xì)胞來(lái)源的TGF-β是誘導(dǎo)肝細(xì)胞凋亡的主要原因之一。Ueda等[26]證實(shí)PAAF含有的細(xì)胞毒性因子可能引起肝細(xì)胞凋亡、酸中毒及鈉潴留等病理改變，其主要是通過(guò)腹水中大量的血紅蛋白引起，這可能與MODS的進(jìn)展有關(guān)。Yang等[27]發(fā)現(xiàn)，PAAF誘導(dǎo)的肝損傷和肝細(xì)胞凋亡主要是通過(guò)激活 p38-促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)和半胱氨酸蛋白酶-3(caspase-3)依賴(lài)的促凋亡途徑來(lái)發(fā)揮作用。

6.細(xì)胞因子與炎癥介質(zhì) 目前研究表明細(xì)胞因子在SAP肝損傷中的作用包括正、反兩個(gè)方面，即促炎和抗炎作用，相應(yīng)的促炎細(xì)胞因子有IL-1、IL-6、IL-18、TNF-α等，可造成遠(yuǎn)處器官功能障礙[34]，抗炎細(xì)胞因子有IL-2、IL-4、IL-10、IL-11。促炎和抗炎應(yīng)答間的平衡決定著SIRS的嚴(yán)重程度。

(1)TNF-α：TNF-α是最重要的炎癥和免疫反應(yīng)調(diào)節(jié)物，主要由激活的巨噬細(xì)胞或淋巴細(xì)胞分泌，與其相應(yīng)受體結(jié)合后發(fā)揮作用。在SAP被誘發(fā)1 h后，胰腺組織及血清TNF-α即可被檢測(cè)到，并在其后的6 h內(nèi)迅速上升，其升高的程度是與胰腺損傷及炎癥程度直接相關(guān)聯(lián)的。因此，TNF-α被作為SAP發(fā)病后反映其嚴(yán)重程度的重要的早期指標(biāo)。近年的研究表明，TNF-α可誘導(dǎo)肝損傷，抑制TNF-α表達(dá)可明顯減輕肝損傷[35]。李國(guó)慶等[36]通過(guò)研究SAP大鼠模型發(fā)現(xiàn)，SAP時(shí)Kupffer細(xì)胞使TNF-αmRNA在肝組織中的表達(dá)升高是肝臟損害的主要原因，并且其程度與胰腺炎的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，提示TNF-α與SAP時(shí)的肝臟損害密切相關(guān)。TNF-α可通過(guò)以下途徑介導(dǎo)肝臟損傷：①TNF-α其毒性作用直接導(dǎo)致肝竇內(nèi)皮細(xì)胞腫脹，引起肝血竇微循環(huán)障礙；②使中性粒細(xì)胞表達(dá)CR1和CR3，激活補(bǔ)體系統(tǒng)；③促進(jìn)中性粒細(xì)胞產(chǎn)生氧自由基等活性氧介質(zhì)，并進(jìn)一步激發(fā)Kupffer細(xì)胞產(chǎn)生過(guò)氧化物，誘發(fā)IL-1、IL-6、PGE2等細(xì)胞因子釋放；④誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞和淋巴細(xì)胞中黏附分子(ICAM)的表達(dá)，過(guò)表達(dá)的ICAM-1可引起中性粒細(xì)胞從血管腔向組織實(shí)質(zhì)的遷移和黏附，最終導(dǎo)致肝組織損傷；⑤與IL-1、IL-6等細(xì)胞因子協(xié)同介導(dǎo)肝損傷；⑥TNF-α可誘導(dǎo)肝細(xì)胞凋亡。

(2)IL-6：IL-6是在炎性刺激下，由多種細(xì)胞(如單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞及胰腺腺泡細(xì)胞旁成肌纖維細(xì)胞等)釋放的介導(dǎo)急性相反應(yīng)的主要因子，而正常細(xì)胞在生理狀態(tài)下一般不表達(dá)IL-6。IL-6在急性胰腺炎尤其在重癥或伴有復(fù)雜并發(fā)癥病人中明顯升高，并與急性胰腺炎嚴(yán)重程度密切相關(guān)[37]。IL-6是最早發(fā)現(xiàn)并確認(rèn)與SAP肝損傷有密切關(guān)系的炎性介質(zhì)：①它介導(dǎo)肝臟形成的急性期蛋白，參與急性期反應(yīng)，如白細(xì)胞增多、血管通透性增加；②增加磷脂酶A2(PLA2)的活性；③IL-6在肝內(nèi)可激活中性粒細(xì)胞，使其向肝竇內(nèi)皮黏附并穿過(guò)，而導(dǎo)致肝細(xì)胞受損；④與TNF-α等協(xié)同，構(gòu)成炎性介質(zhì)網(wǎng)絡(luò)，使中性粒細(xì)胞的彈力酶及產(chǎn)生的氧自由基損傷肝竇內(nèi)皮細(xì)胞，引起血管內(nèi)皮腫脹、血流淤滯，導(dǎo)致肝微循環(huán)循環(huán)障礙。

(3)IL-18：IL-18為一種新發(fā)現(xiàn)的炎癥前細(xì)胞因子，因其缺乏分泌蛋白所具有的信號(hào)肽，故首先以前體形式表達(dá)于單核-吞噬細(xì)胞等細(xì)胞的表面，在caspase-1和其他酶的作用下可轉(zhuǎn)變?yōu)榫哂猩飳W(xué)活性的分子。其分子結(jié)構(gòu)和功能與IL-1β極為相似，可以誘導(dǎo)IL-1、TNF以及其他細(xì)胞因子的合成和基因表達(dá)[38]。此外IL-18 能誘導(dǎo)T細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞產(chǎn)生干擾素γ，在Th1細(xì)胞對(duì)病毒抗原的應(yīng)答中起著重要作用。血清IL-18的濃度與胰腺壞死和胰外器官損傷關(guān)系密切。IL-18可能在SAP并發(fā)肝損傷的病理發(fā)展中扮演了很重要的角色。IL-18主要由Kupffer細(xì)胞分泌，在肝臟代謝。AP病人血清IL-18水平升高提示肝臟對(duì)其代謝減弱。Ueda等[26]的研究表明，AP肝損傷病人血IL-18水平明顯升高，且與乳酸脫氫酶、膽紅素水平呈正相關(guān)。

四、小結(jié)與展望

綜上所述，SAP并發(fā)肝損傷是一個(gè)復(fù)雜的、多因素共同參與的過(guò)程。這些因素除單獨(dú)引起肝損傷外，它們之間復(fù)雜的協(xié)同作用進(jìn)一步加重了對(duì)肝臟的損傷。因此，想要提出更有效的干預(yù)措施，改善其預(yù)后，必須對(duì)SAP肝損傷發(fā)病機(jī)制中所涉及的各種細(xì)胞因子、炎癥介質(zhì)、信號(hào)通路及其相互作用進(jìn)行更深入的研究，探索相應(yīng)的針對(duì)性的治療，為臨床上SAP并發(fā)肝損傷的治療提供更好的辦法。

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Research progress in liver injury induced by severe acute pancreatitis

XingZhixiang,ShenShiqiang.

DepartmentofHepatobiliarySurgery,RenminHospitalofWuhanUniversity,Wuhan430060,China

Correspondingauthor:ShenShiqiang,Email:swsw2218@hotmail.com

Severe acute pancreatitis is a common clinical acute abdomen,and has the features of acute onset,severe illness,rapid progress,etc.SAP often causes extrapancreatic organ damage.The liver is one of the main damaged organs,and the increased injury of liver will lead to deterioration of pancreatitis,and even lead to systemic inflammatory response syndrome (SIRS) and multiple organ dysfunction syndrome.After liver injury,the systemic inflammatory response is further aggravated by affecting the metabolism of toxins and releasing a large amount of inflammatory mediators,which increases the mortality rate.The Kupffer cells,cytokines and oxidative stress play important roles in the pathogenesis of SAP-associated liver injury.However,the specific pathogenesis of severe acute pancreatitis complicated with liver injury remains uncertain.Therefore,efforts should be made to clarify the regulatory mechanism and related cell signaling disorders of liver injury in SAP,which could not only identify novel therapeutic targets,but also provide new insight into improving the clinical treatment.Here our review discusses the recent research progress in the etiology,and pathology of liver injury in SAP.

Severe acute pancreatitis; Liver damage; Cytokines; Systemic inflammatory response syndrome

430060 武漢，武漢大學(xué)人民醫(yī)院肝膽外科

沈世強(qiáng)，Email：swsw2218@hotmail.com

R657.5+1

A

10.3969/j.issn.1003-5591.2016.06.020

2016-11-06)