腦部化學(xué)交換飽和轉(zhuǎn)移成像研究

楊永貴，沈智威，吳仁華，陳忠，蔡聰波，郭崗*

腦部化學(xué)交換飽和轉(zhuǎn)移成像研究

楊永貴1，沈智威2，吳仁華2，陳忠3，蔡聰波3，郭崗1*

化學(xué)交換飽和轉(zhuǎn)移(chem ical exchange saturation transfer, CEST)成像是在磁化傳遞及化學(xué)交換理論基礎(chǔ)上發(fā)展起來的一種磁共振成像新方法，其擴展了磁共振分子影像新領(lǐng)域，但還處于研究階段。其以細胞內(nèi)物質(zhì)為內(nèi)源性對比劑，通過水信號間接檢測代謝物信息，進行組織的酸堿度成像及其各種代謝物成像。本文主要探討MRI領(lǐng)域中與水相關(guān)的化學(xué)交換飽和轉(zhuǎn)移現(xiàn)象，闡述其原理、研究現(xiàn)狀及其在不同場強磁共振儀上腦部疾病的應(yīng)用。

化學(xué)交換飽和轉(zhuǎn)移；酰胺質(zhì)子轉(zhuǎn)移；酸堿度；腦腫瘤；腦梗死

Xiamen University, Department of Electronic Science, Fujian Province Key Laboratory of plasma and magnetic resonance, Xiamen 361005, China

Received 04 Jan 2016, Accepted 11 Mar 2016

ACKNOWLEDGMENTSThis work was part of Science and Technology Department of Xiamen Huim in project in 2014 (No. 3502Z20144052).

隨著計算機不斷發(fā)展，磁共振在科研與臨床方面的作用日漸重要，可反映解剖、功能及代謝方面的相關(guān)信息。在代謝方面，磁共振波譜技術(shù)可以探測某些代謝物濃度、甚至組織酸堿度，但因為受場強、硬件、分辨率等因素的影響，在敏感性及精準(zhǔn)顯示解剖結(jié)構(gòu)等方面存在一定的限制，從而制約了波譜研究的廣泛開展和推廣。

作為當(dāng)前世界范圍前沿新技術(shù)，化學(xué)交換飽和轉(zhuǎn)移(chem ical exchange saturation transfer, CEST)磁共振成像技術(shù)，從傳統(tǒng)的解剖成像擴展到活體生化代謝和pH值成像，擴展了磁共振分子影像新領(lǐng)域，為臨床疾病診斷治療甚至預(yù)防提供了一種全新的檢查手段。本文旨在闡述其原理、研究現(xiàn)狀及其在不同場強磁共振儀上腦部的應(yīng)用。

1 原理簡介

因為化學(xué)交換的存在，在特定的化學(xué)環(huán)境下，不同的質(zhì)子(-OH、-NH等)會從一種物質(zhì)的飽和狀態(tài)向另一種轉(zhuǎn)移，即飽和轉(zhuǎn)移效應(yīng)。目前，飽和轉(zhuǎn)移效應(yīng)作為一種補充的成像技術(shù)已廣泛應(yīng)用于臨床。本文主要探討MRI領(lǐng)域中與水相關(guān)的化學(xué)交換飽和轉(zhuǎn)移現(xiàn)象，即氫質(zhì)子飽和轉(zhuǎn)移，而對臨床MRI人體成像相關(guān)性不大的13C、19F、31P的化學(xué)交換飽和轉(zhuǎn)移不做討論。

化學(xué)交換飽和轉(zhuǎn)移成像是在磁化傳遞及化學(xué)交換理論基礎(chǔ)上發(fā)展起來的一種磁共振成像新方法，其原理是利用特定的偏共振飽和脈沖，對外源性或內(nèi)源性的特定物質(zhì)進行充分的預(yù)飽和，這種飽和通過化學(xué)交換，進一步影響自由水的信號強度，因此，通過檢測水的信號，便可間接反映這種物質(zhì)的信息及化學(xué)交換的組織環(huán)境。由于CEST成像使用水信號間接檢測代謝物信息，因此，信號得到明顯的放大，可以探測的代謝物濃度達到微摩爾，甚至納摩爾級別。以細胞內(nèi)物質(zhì)為內(nèi)源性對比劑，進行組織的酸堿度成像及其各種代謝物成像，具有廣泛的應(yīng)用前景[1-3]。

眾所周知，蛋白質(zhì)是生命的物質(zhì)基礎(chǔ)，它與各種形式的生命活動密切相關(guān)。機體的每一個細胞及所有的重要組成部分都有蛋白質(zhì)的參與，其占體重的比例達16%～20%。蛋白質(zhì)由肽鍵將氨基酸連接而成，而酰胺質(zhì)子正是肽鍵的組成部分之一，因此，其分布范圍非常廣泛。酰胺質(zhì)子轉(zhuǎn)移(am ide proton transfer, APT)成像[3-9]是一種基于CEST、能無創(chuàng)性地檢測內(nèi)源性的、位于細胞質(zhì)內(nèi)的游離蛋白質(zhì)及多肽分子的影像新技術(shù)。APT成像產(chǎn)生化學(xué)交換飽和轉(zhuǎn)移的物質(zhì)為細胞內(nèi)蛋白質(zhì)和/或多肽的酰胺質(zhì)子。酰胺質(zhì)子的化學(xué)位移為(8.3±0.5) ppm，即在水峰左邊3.5 ppm的位置[10]。釆用CEST技術(shù)，用飽和脈沖激發(fā)可交換的酰胺質(zhì)子，被飽和了的酰胺質(zhì)子與未飽和的水中氫質(zhì)子進行交換，使水中氫質(zhì)子的信號強度發(fā)生變化。但酰胺質(zhì)子的共振頻率在偏離水3.5 ppm處，活體檢測APT時難免帶來水的直接飽和效應(yīng)(w ater saturation)和傳統(tǒng)的磁化傳遞(magnetization transfer, M T)效應(yīng)。當(dāng)采用磁化轉(zhuǎn)移率來定量評價時必須分離出APT的效果：

其中，[water proton]為水質(zhì)子濃度，與含水量有關(guān)。[exchangeable proton]為CEST氨基質(zhì)子濃度。tsat為飽和脈沖飽和時間，T1w為縱向弛豫時間。一般對于水溶液里的氫交換有式(2)說明了氨基類化合物的化學(xué)交換率與pH值之間的關(guān)系。

疾病早期細胞內(nèi)外酸堿度的變化越來越受到人們的重視。酸堿度平衡是維持機體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)的重要組成部分之一。在正常情況下，機體各組織酸堿度處于一種動態(tài)平衡過程，只在很小的范圍內(nèi)波動。但在病理條件下，尤其是腦腫瘤酸堿度可能存在異常變動，因此可用它反映組織的生理、病理變化。目前尚無一種成熟的方法可實現(xiàn)無創(chuàng)地檢測活體酸堿度，而CEST成像可以實現(xiàn)這一目的，用于早期診斷和評估腦部疾病。且腫瘤中含有豐富的游離蛋白質(zhì)或多肽，早期診斷和綜合評估腫瘤的范圍及其與周圍解剖結(jié)構(gòu)的關(guān)系對于腫瘤的預(yù)后及治療有重要意義。

2 研究現(xiàn)狀

化學(xué)交換飽和轉(zhuǎn)移成像的概念來源于磁化傳遞成像。2000年，Ward和Balaba等人[1-2, 11]在研究小分子溶液的磁化傳遞現(xiàn)象時觀察到靠近水共振頻率Z譜不對稱性的現(xiàn)象，將之命名為化學(xué)交換飽和轉(zhuǎn)移。

目前，對CEST的研究主要集中在兩方面，一種是對化學(xué)交換的組織環(huán)境進行成像，包括pH、溫度等；一種是對化學(xué)交換物質(zhì)進行成像，包括蛋白質(zhì)、多肽、多糖及脂質(zhì)等。對細胞內(nèi)外pH的準(zhǔn)確無創(chuàng)測量及精確的空間分辨率，使CEST在pH成像方面具有特有的優(yōu)勢。研究表明，該化學(xué)交換速率與酸堿度之間存在明確的對應(yīng)關(guān)系[12]。Zhou等[4-6, 10]利用CEST成像原理對體內(nèi)微量的蛋白質(zhì)、氨基酸成像，研究了高場下(4.7 T)小鼠腦卒中的APT對比及絕對pH效果圖，還進行了大鼠的腦腫瘤成像。Sun等[12]于2011年進行腦梗死的磁共振pH成像，并提出了利用其測量缺血半暗帶的可能，不斷地優(yōu)化完善磁共振pH成像序列，并創(chuàng)立了適合臨床使用的pH成像序列，實現(xiàn)了從定性測量到粗略定量測量，從單層面測量到多層面測量，從實驗室到臨床的初步轉(zhuǎn)化[13-15]。在組織代謝測定方面，有學(xué)者進行了乳酸[16]、葡萄糖[17-18]的CEST研究。

同樣是利用CEST技術(shù)，對于細胞外的pH成像需要注入成像對比劑，這種對比劑可以是機體內(nèi)源性物質(zhì)(如糖類、氨基酸等)，也可以是外源性對比劑。在標(biāo)記細胞成像方面，與對標(biāo)記細胞的總體成像的Gd類、Fe類對比劑不同的是，CEST類對比劑可選擇不同的共振頻率對不同細胞進行CEST成像，進而使CEST技術(shù)同時標(biāo)記兩種或多種細胞成像成為可能[19]。Aime等[20]認為paraCEST類對比劑可以通過胞吞作用進入細胞，并使用[Yb(dotamGly)]和[Eu(dotamGly)]兩種paraCEST對比劑在培養(yǎng)胞的實驗證實了paraCEST有標(biāo)記細胞作用。

目前，CEST被應(yīng)用于諸多領(lǐng)域的研究中，除了pH成像[4, 21]、代謝物檢測[22]、蛋白質(zhì)成像[5, 23]、氨基酸類檢測[24]、葡萄糖類檢測[25-26]、粘多糖[19, 27]、細胞標(biāo)記[28]、酶的活力檢測[29]及CEST基因報告[30]，還用于全新實驗方法的開發(fā)和利用，如使用共振方法的WALTZ序列[31]、分子間二量子相干[32]、自旋鎖定(spin-lock ing)[33]及頻率標(biāo)注交換轉(zhuǎn)移(frequency-labeled exchange transfer)[34]等。

3 腦部CEST的應(yīng)用

CEST作為當(dāng)前世界范圍前沿新技術(shù)，還大多處于研究階段，臨床的研究剛剛起步，并且局限于3.0 T。之所以這樣，是因為實現(xiàn)APT成像需要兩個基本條件[12]，即△ω≥K和R 1≤K，其中△ω為酰胺質(zhì)子與自由水質(zhì)子的化學(xué)位移差，K為化學(xué)交換速率，R1為水質(zhì)子的縱向弛豫速率。酰胺質(zhì)子的共振峰位于8.3 ppm處，相對于水峰而言，△ω為3.5 ppm，則3.0 T場強下，△ω為448 Hz，且K值范圍為10～300 Hz，故3.0 T場強的磁共振上進行APT成像是符合條件的，且可以進行定量分析組織的pH值。而目前臨床應(yīng)用的磁共振儀大多以1.5 T場強為主，在1.5 T場強的磁場下，△ω=224 Hz，故只有部分滿足△ω≥K這個條件，故在飽和的過程中將直接影響到水峰，且信噪比相對較低。2008年，Zhou等[23]在3.0 T MR儀進行了腦腫瘤的APT成像，并指出APT成像可以很好地區(qū)分腫瘤和水腫的范圍。而常規(guī)T1W I、T2W I以及DW I等方法無法得到這樣的效果，且釓劑增強的T1W I只有部分血腦屏障被破壞的腫瘤區(qū)域才能看見，但對于惡性膠質(zhì)瘤，10%的膠質(zhì)母細胞瘤和20%～30%的間變型星形細胞瘤在釓劑增強掃描時無明顯強化，無法區(qū)分腫瘤浸潤范圍及其邊界。并且釓劑增強可能引發(fā)過敏、腎功能損害等并發(fā)癥。Sun等[12, 14, 35]使用APT成像的方法在3.0 T MR設(shè)備上得到了pH值不同的組織成像，同時指出APT成像具有在急性腦梗死時對缺血腦組織的判斷和指導(dǎo)治療的診斷價值。另有研究報道CEST在阿爾茨海默氏病[36]的研究也有一定程度上的應(yīng)用，可以顯示因神經(jīng)元脫失和細胞內(nèi)異常蛋白增加所致的信號改變，故其有望為阿爾茨海默氏病臨床診斷、病情監(jiān)測及病理生理研究等方面提供重要的客觀評價依據(jù)。

近年來，吳仁華等科研團隊在1.5 T MR設(shè)備上進行了CEST相關(guān)的研究，指出現(xiàn)有的臨床1.5 T磁共振掃描儀上的磁化傳遞序列能通過序列參數(shù)的優(yōu)化和偏置頻率的選取來獲得能反映不同pH值的磁化傳遞成像，為pH值敏感的磁化傳遞成像在臨床上的應(yīng)用提供了重要的實驗基礎(chǔ)[37]。

目前CEST臨床應(yīng)用研究存在的問題是準(zhǔn)確定量pH需要涉及到許多參數(shù)的優(yōu)化定量，其中包括預(yù)飽和脈沖能量、時間、波形、個數(shù)等都有很大關(guān)系。還有在體內(nèi)的CEST效應(yīng)在高分子磁化傳遞競爭[38]、直接的水飽和度(溢出效應(yīng))[15, 39]和隨之而來的飽和的交換或偶極耦合池(NOE效應(yīng))[40-41]。此外，這些干擾的影響強烈地依賴于磁場強度(B0)、射頻輻射振幅(B1)和其他實驗參數(shù)[42]。且CEST在腦部疾病的應(yīng)用另有一些影響因素，包括組織的游離蛋白及多肽的含量(最主要)、水含量、pH值及溫度，還有頭部運動導(dǎo)致的CEST圖像上腦表面及腦室的偽影及CEST效應(yīng)很小導(dǎo)致的圖像空間分辨率極低等。但隨著研究工作的不斷開展，相信CEST的應(yīng)用將日趨成熟。

腦部CEST技術(shù)的研究為準(zhǔn)確無創(chuàng)傷性地檢測腦部疾病早期代謝和pH值變化，探討腦部疾病早期診斷和療效監(jiān)測的分子影像學(xué)新技術(shù)和新方法，并將具有廣泛的實用性和較高的應(yīng)用價值的研究成果應(yīng)用到臨床，為腦科學(xué)研究和臨床工作提供分子學(xué)影像新工具。

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一、延遲發(fā)表的常見問題

1、稿件投稿未在官網(wǎng)(www.c jm ri.cn)登錄作者投稿系統(tǒng)注冊、投稿。通過郵箱投稿一律不予處理，必須在官網(wǎng)作者投稿系統(tǒng)提交。該投稿系統(tǒng)是惟一的，謹防假冒。

2、投稿時提交文件不全。投稿時必須提交：A、稿件Word文件；B、電子版投稿介紹信(單位介紹信)。另外，文內(nèi)有圖片的必須提交.tif格式的圖片文件。除A、B兩項外，其他文件必須用壓縮軟件壓縮成一個文件包(zip或rar格式的壓縮文件)以“原稿相關(guān)附件”上傳。投稿時第一作者和通訊作者的通訊信息必須齊全。

3、介紹信不符合要求。介紹信必須注明投稿期刊名稱、投稿題目、全部作者、加蓋單位相關(guān)部門公章、介紹信開具時間，并且證明此稿不涉及保密、非一稿多投、署名無爭議。作者要妥善保存介紹信原件，稿件錄用后需要郵寄至編輯部。

4、稿件格式不符合要求。

(1)作者信息不全。稿件Word文件中正文前必須附第一作者簡介和通訊作者郵箱、手機號，第一作者簡介至少應(yīng)包括：姓名、出生年、性別、學(xué)歷(學(xué)位)、職稱、職務(wù)、研究方向、郵箱、手機號。

(2)圖片不符合要求。Word稿件中如果有圖片，請另外附tif格式的圖片文件，圖片的文件名命名為圖號。圖片的寬度不應(yīng)小于5 cm，分辨率不可低于300 dpi。Tif格式的圖片上不得有圖號，如有箭頭請不要與原圖合并圖層。圖片上不得有患者姓名，患者面部主要特征須做遮擋處理。影像學(xué)圖片盡量附病理圖。圖片文件和除稿件word文件、介紹信jpg文件以外的其他文件必須用壓縮軟件壓縮成一個文件包(zip或rar格式的壓縮文件)。

(3)圖注不符合要求。圖注要求中英文對應(yīng)，提交稿件時不要忘記英文圖注。圖注中除影像學(xué)描述外，應(yīng)注明患者基本情況，如性別、年齡，患病時間等。

(4)表格不符合要求。表格的標(biāo)題需要中英文對應(yīng)，表格內(nèi)容以及注解需要用英文。表格形式為三線表。

(5)參考文獻格式不符合要求。A. 中文參考文獻需要中英文對應(yīng)。B. 期刊論文參考文獻作者姓名要與Medline數(shù)據(jù)庫中一致，多于3名的列出前3名，后加“, et al.”。C. 期刊論文參考文獻年、卷、期、起止頁、必須寫全，不得漏掉任何一項。D. 參考文獻中期刊名稱縮寫要與Medline數(shù)據(jù)庫中一致。

5、材料與方法內(nèi)容不全。

(1)病例資料必須寫明來自哪家醫(yī)院。

(2)涉及人的前瞻性研究必須寫明該研究已征得患者/試驗者知情同意并簽署知情同意書，涉及倫理問題的要寫明是否經(jīng)該單位倫理委員會批準(zhǔn)并注明批準(zhǔn)文號。涉及動物的實驗研究必須寫明是否經(jīng)該單位倫理委員會批準(zhǔn)并注明批準(zhǔn)文號。

(3)儀器設(shè)備、藥品、實驗動物要寫明型號并注明生產(chǎn)廠家和國別。

(4)對照性研究必須要寫明入組標(biāo)準(zhǔn)。

(5)必須寫清楚統(tǒng)計學(xué)軟件名稱、版本以及統(tǒng)計學(xué)方法和閥值。

6、涉嫌抄襲。編輯部將通過萬方數(shù)據(jù)和CNKI數(shù)據(jù)庫對投稿進行學(xué)術(shù)不端檢測。文字復(fù)制比不得超過15%。

7、基金項目著錄不準(zhǔn)確?；痦椖空撐捻氃谡那傲谐龌痦椖款悇e(如國家自然科學(xué)基金面上項目)和編號。投稿時提交基金項目批文電子版(與稿件的其他附件壓縮在一個壓縮包內(nèi)提交)?；痦椖啃枰杏⑽膶?yīng)。

8、論文內(nèi)容超范圍。只有與磁共振成像相關(guān)的論文才可投稿。投稿作者所在科室可以是磁共振科室，也可以是神經(jīng)內(nèi)科、心內(nèi)科、骨科、神經(jīng)外科、消化科、內(nèi)分泌科、婦產(chǎn)科、兒科、中醫(yī)科等臨床科室，還可以是科研院所、大學(xué)的相關(guān)部門。

《磁共振成像》雜志歡迎磁共振相關(guān)物理、化學(xué)以及計算機圖像處理研究的稿件，歡迎功能和分子磁共振相關(guān)的基礎(chǔ)研究稿件。

與磁共振成像無關(guān)的稿件不予處理。

9、未及時繳納審稿費。作者提交稿件后將同時獲得稿號，作者必須及時繳納審稿費(個案報道類稿件30元/篇，其他稿件50元/篇)，否則編輯部不予處理。作者繳費后須及時將繳費的電子回單發(fā)郵件至editor@cjm ri.cn。

10、未按照編輯的意見及時修回。作者投稿后應(yīng)及時查閱郵箱或登錄投稿系統(tǒng)查看稿件狀態(tài)，及時按照編輯部要求補充、修改稿件。編輯部對稿件的任何通知均通過專用電子郵件(郵箱后綴為@cjm ri.cn)發(fā)送。

11、稿件被錄用后未及時交納版面費或未及時快遞符合要求的單位介紹信和版權(quán)轉(zhuǎn)讓合同。

12、稿件被錄用后未及時校對并返回電子版清樣(pdf文件)。

二、編輯部優(yōu)先處理的原則。以下稿件將得到優(yōu)先處理：

1、省部級以上基金項目稿件優(yōu)先處理，2個月內(nèi)決定錄用與否。錄用的稿件一般在4個月內(nèi)發(fā)表。需提供基金項目批準(zhǔn)文件。

2、近2年在《磁共振成像》雜志發(fā)表過論文并且該論文被引用2次以上的第一作者再次以第一作者投稿。需提供引用參考文獻及鏈接。

3、近2年在其他雜志發(fā)表論文時引用《磁共振成像》雜志已發(fā)表論文2次以上的第一作者所投稿件。需提供引用參考文獻及鏈接。

4、《磁共振成像》雜志編委或?qū)徃鍖＜覟榈谝换蛲ㄓ嵶髡叩母寮?/p>

5、全英文稿(附中文題目、摘 要、作者、作者單位、基金項目)優(yōu)先處理。

6、近2年連續(xù)2年訂閱《磁共振成像》雜志的讀者作為第一作者投稿。需提供訂購憑條掃描件電子版。

7、符合《磁共振成像》雜志年度選題的稿件。年度選題可在官網(wǎng)查閱。

8、近2年連續(xù)向《磁共振成像》雜志有效投稿4篇以上未被錄用，再次以第一作者投稿的稿件。需提供原投稿稿號。

9、近2年注冊參加過《磁共振成像》雜志社主辦的學(xué)術(shù)會議、學(xué)習(xí)班的人員以第一作者投稿的稿件。需提供會務(wù)發(fā)票掃描件的電子版。

10、編輯部約稿稿件優(yōu)先處理。

11、具有科學(xué)性、前沿性、實用性、新思想、新觀點，并對磁共振成像領(lǐng)域具有較高參考價值和指導(dǎo)意義的臨床研究、基礎(chǔ)研究、綜述類稿件，并附2位(或以上)《磁共振成像》雜志編委、審稿專家推薦意見。

12、《磁共振成像》雜志主編、副主編、編輯部主任推薦的稿件。

Research of chem ical exchange saturation transfer in brain

YANG Yong-gui1, SHEN Zhi-wei2, WU Ren-hua2, CHEN Zhong3, CAI Cong-bo3, GUO Gang1*1Department of medical imaging, The Second Hospital of Xiamen, Xiamen 361021, China
2Departmentof Radiology, The Second A ffiliated Hospital of Shantou University Medical College, Shantou 515041, China
3Physical and mechanical and Electrical Engineering College of Xiamen University,

Chemical exchange saturation transfer (CEST) imaging is a new method for magnetic resonance imaging theory of exchange in the magnetization transfer and chem ical, the expansion of the new field of molecular magnetic resonance imaging, but it’s still in the research stage. The intracellular substances as an endogenous contrast agent, through the indirect detection of metabolite water signal information for tissue pH imaging and imaging of various metabolites. This paper mainly discusses the chem ical and water exchange in the field of MRI saturation transfer phenomenon, expounds the principle, research status and the application in brain diseases used the different field strength clinical MRI scanner.

Chem ical exchange saturation transfer; Am ide proton transfer; pH value; Brain tumor; Stroke

2014年廈門市科技局科技惠民計劃項目(編號：3502Z20144052)

1. 廈門市第二醫(yī)院醫(yī)學(xué)影像科，廈門361021

2. 汕頭大學(xué)醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院放射科，汕頭 515041

3. 廈門大學(xué)物理與機電工程學(xué)院，廈門大學(xué)電子科學(xué)系，福建省等離子體與磁共振研究重點實驗室，廈門361005

郭崗，E-mail: guogangxm@163.com

2016-01-04

接受日期：2016-03-11

R445.2

A

10.12015/issn.1674-8034.2016.04.002

楊永貴, 沈智威, 吳仁華, 等. 腦部化學(xué)交換飽和轉(zhuǎn)移成像研究. 磁共振成像, 2016, 7(4): 249–253.

*Correspondence to: Guo G, E-mail: guogangxm@163.com