微生物的抗藥機(jī)制及對(duì)策

馬　亢，胡廣宇

（商丘師范學(xué)院生命科學(xué)學(xué)院，河南　商丘　476000）

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微生物的抗藥機(jī)制及對(duì)策

馬亢，胡廣宇

（商丘師范學(xué)院生命科學(xué)學(xué)院，河南商丘476000）

摘要：伴隨著抗生素的大規(guī)模使用，微生物的抗藥性逐年增加，這給人們的健康帶來了極大的危害。人們不斷地篩選新的抗菌藥物，但要從根本上解決抗藥性的問題，必須了解微生物在抗藥性方面的進(jìn)化規(guī)律，可以用分子生物學(xué)、基因組學(xué)、生物信息學(xué)的方法來研究其進(jìn)化過程，找出規(guī)律，從而為進(jìn)一步篩選藥物以及合理使用藥物提供科學(xué)依據(jù)。

關(guān)鍵詞：微生物；抗生素；抗藥性

DOI10.3969/j.issn.1672-6375.2016.02.026

微生物和人類有著密切的聯(lián)系，在為人們的生產(chǎn)生活提供便利的同時(shí)，也給人們帶來了諸多問題。微生物由于生長(zhǎng)繁殖速度極快，遺傳信息傳遞速度也很快，這就極大地增加了微生物的自然突變頻率。自從人們發(fā)現(xiàn)抗生素等藥物能有效地治療由微生物引起的病癥后，抗生素的大規(guī)模使用和過度使用，逐步造成了細(xì)菌的抗藥性越來越強(qiáng)，人們不得不不斷地篩選抗生素來應(yīng)對(duì)微生物在抗藥性上的進(jìn)化，但這也給人們的健康帶來了極大的危害。因此，有必要梳理研究微生物的抗藥性，以期對(duì)后續(xù)研究有所幫助。

1　微生物的抗藥性機(jī)制

1.1微生物抗藥性的發(fā)展

隨著全球抗生素的大規(guī)模使用和過度使用，人們?cè)谙硎苤股貛淼谋憷耐瑫r(shí)，也出現(xiàn)了很多隱憂。據(jù)目前相關(guān)報(bào)道，很多與人類健康有關(guān)的致病菌都發(fā)現(xiàn)了抗藥性的突變株,其中比較典型的抗藥菌如表1所示。

近幾年報(bào)道的超級(jí)細(xì)菌更加重了人們對(duì)細(xì)菌抗藥性的擔(dān)憂。2010年，南亞發(fā)現(xiàn)新型超級(jí)病菌NDM-1，抗藥性極強(qiáng)且可全球蔓延，對(duì)人體的感染率極高[1]。超級(jí)細(xì)菌是對(duì)所有抗生素有抗藥性的細(xì)菌的統(tǒng)稱。這些細(xì)菌對(duì)現(xiàn)有的抗生素都有很強(qiáng)的耐受力，人們往往對(duì)此束手無策。

表1　典型抗藥細(xì)菌目錄

1.2微生物抗藥性的機(jī)制

1.2.1細(xì)菌的抗藥性

抗藥性包括固有抗藥性、獲得抗藥性、多重抗藥性以及交叉抗藥性這幾種[2]。固有抗藥性決定抗菌藥的抗菌譜?？顾幮允怯蒁NA或RNA突變而成的抗藥基因決定[3]。細(xì)菌內(nèi)存在著一定數(shù)量的質(zhì)粒，這些質(zhì)?？梢运綑M向傳遞給不同種屬間微生物和垂直傳給子代[4]?？股厥褂靡詠?抗藥基因的突變和傳播成為人類健康的阻礙。質(zhì)粒在傳播細(xì)菌抗藥基因方面發(fā)揮著重要作用,一些抗藥性質(zhì)粒中存在的抗藥性基因有可能來自于其他細(xì)菌的基因組，如含有介導(dǎo)SHV型β-內(nèi)酰胺酶質(zhì)粒中的基因就是來自肺炎克雷白桿菌基因組[5]。

1.2.2抗生素的作用機(jī)制

微生物產(chǎn)生抗藥性和抗生素的作用方式密切相關(guān)，微生物就是根據(jù)抗生素的作用機(jī)制而進(jìn)行相應(yīng)的防御策略[6]?？偟膩碚f，抗生素的作用機(jī)制有以下幾種：（1）抑制細(xì)胞壁的合成，如青霉素可以抑制細(xì)菌在進(jìn)行分裂時(shí)合成細(xì)胞壁，從而抑制細(xì)菌繁殖；（2）破壞細(xì)胞膜的功能，使細(xì)菌破裂，如多粘菌素；（3）抑制蛋白質(zhì)的合成，如四環(huán)素、氨霉素；（4）干擾核酸代謝，如灰黃霉素；（5）作用于呼吸鏈以干擾氧化磷酸化。

1.2.3微生物抗藥性的生物機(jī)制

產(chǎn)生抗藥性的菌株，其生理生化特征與正常菌株相比，已發(fā)生了變化：（1）細(xì)胞膜的通透性發(fā)生改變，如一些四環(huán)類藥物無法通過耐藥菌的細(xì)胞膜；（2）藥物作用的靶位發(fā)生改變，如抗磺胺類藥物的菌株合成了一種對(duì)磺胺類藥物不敏感的二氫葉酸合成酶，而磺胺類藥物作用的靶位便是二氫葉酸合成酶。又如鏈霉素是通過結(jié)合到核糖體30S亞基的一種蛋白質(zhì)上，干擾蛋白質(zhì)合成，以達(dá)到抑制生長(zhǎng)的效果[7]。藥物靶點(diǎn)結(jié)構(gòu)的改變阻礙藥物與之結(jié)合從而大大降低藥物的療效[8]；（3）產(chǎn)生了能夠分解藥物的酶，使藥物分解；（4）產(chǎn)生了修飾抗生素的酶，使藥物本身性質(zhì)發(fā)生改變，從而起不到抗菌作用；（5）多藥轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白高表達(dá)，細(xì)菌內(nèi)物質(zhì)運(yùn)輸系統(tǒng)能夠排出藥物；（6）形成了由自身產(chǎn)生的胞外基質(zhì)包裹著活菌細(xì)胞形成的微生物聚集群使藥效大幅度降低[9]。

2　防止細(xì)菌抗藥的對(duì)策

抗生素的過度使用是細(xì)菌產(chǎn)生抗藥性的直接誘因，造成這種局面的因素有很多：（1）病人為了盡快擺脫病痛要求或者私自使用大量高效抗生素；（2）醫(yī)生在開具處方時(shí)出于各種利益，多開多種或者更加高效的藥物；（3）國(guó)家在抗生素的監(jiān)管和使用制度上缺乏監(jiān)督。

微生物在抗生素的選擇下出現(xiàn)抗藥進(jìn)化，只要減少抗生素的濫用，致病菌的抗藥壓力就會(huì)減小，那么抗藥菌株的抗藥性會(huì)發(fā)生退化，抗藥菌株的出現(xiàn)頻率也會(huì)下降。

2.1用藥層面的對(duì)策

目前采取的對(duì)策有：（1）初次使用抗生素藥物，劑量要達(dá)到一定的閾值；（2）不在一個(gè)患病周期多次使用同一種或同一類抗生素；（3）混合使用不同的抗生素，必要時(shí)可以和一些輔助藥物混合使用；（4）根據(jù)藥效學(xué)/藥動(dòng)學(xué)特征制訂方案,根據(jù)抗藥試驗(yàn)有選擇、有針對(duì)地選藥；（5）原則上盡量避免選用廣譜抗菌藥和特效藥。

2.2國(guó)家政策層面的對(duì)策

（1）加強(qiáng)立法，加快制定抗生素使用的各項(xiàng)規(guī)章制度，進(jìn)行強(qiáng)有力的監(jiān)管監(jiān)督；

（2）明確各級(jí)醫(yī)療機(jī)構(gòu)及各級(jí)醫(yī)師對(duì)抗生素的處方權(quán)限，嚴(yán)厲打擊濫用、濫開抗生素的行為；

（3）制定抗生素使用期限制度，一定療程后沒有明顯效果，醫(yī)生應(yīng)停止此種抗生素的使用；

（4）嚴(yán)格控制預(yù)防目的抗生素使用和一些飼料中抗生素的添加；

（5）采取限用策略：國(guó)家可以制定規(guī)劃,醫(yī)院分期分批實(shí)施，將某些抗生素停用一段時(shí)期后再用，以增強(qiáng)細(xì)菌對(duì)藥物的敏感性；

（6）堅(jiān)決制止在經(jīng)濟(jì)利益驅(qū)動(dòng)下濫用抗生素，在診斷、選藥、劑量、間隔時(shí)間、療程上嚴(yán)格規(guī)范醫(yī)療行為。

2.3尋找新的抗菌藥物

面對(duì)微生物對(duì)抗生素抗性的不斷加速進(jìn)化，人們必須加快尋找新的抗菌藥物的步伐。人工誘變、定點(diǎn)突變等理化手段的快速發(fā)展給抗菌藥物的篩選帶來了便利，基因工程等分子生物學(xué)技術(shù)將使人們?cè)趹?yīng)對(duì)新型耐藥菌上有了更加精準(zhǔn)有力的武器。傳統(tǒng)的抗生素生產(chǎn)工業(yè)必須做出改變，化學(xué)藥物的生產(chǎn)已經(jīng)無法應(yīng)對(duì)微生物抗藥性的進(jìn)化，生物藥物必將成為主流。

參考文獻(xiàn)：

［1］馬宏偉,周玉喬，等.NDM-1超級(jí)細(xì)菌現(xiàn)狀及防治對(duì)策［J］.四川生理科學(xué)雜志，2011，33（2）.

［2］王以光，楊厚，等.國(guó)外耐藥菌情況及戰(zhàn)勝耐藥菌的途徑［J］.國(guó)外醫(yī)藥抗生素分冊(cè),2000,21（3）：97.

［3］袁善奎，周明國(guó).植物病原菌抗藥性遺傳研究［J］.植物病理學(xué)報(bào),2004，34（4）：289-295.

［4］Pemán J，Cantón E，Espinel-Ingroff A．Antifungal drug resistancemechanisms［J］．Expert Rev Anti Infect Ther，2009，7 （4）：453-460．

［5］張純，吳丹丹，等.肺炎克雷伯氏菌S001草甘膦靶標(biāo)酶基因的克隆及其抗性驗(yàn)證［J］.中國(guó)農(nóng)業(yè)科學(xué)，2014，47（1）：80-89.

［6］張漢波，段昌群.微生物對(duì)藥物的適應(yīng)進(jìn)化問題［J］.國(guó)外醫(yī)藥抗生素分冊(cè)，2002，23（2）.

［7］李潔,鐘杰等.植物病原細(xì)菌鏈霉素抗性研究進(jìn)展［J］.生物技術(shù)通報(bào)，2013（9）.

［8］楊紅芹，李學(xué)軍.化學(xué)蛋白質(zhì)組學(xué)與藥物靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)［J］. Acta Pharmaceutica Sinica，2011,46（8）：877-882.

［9］馬寧，崔志峰.致病真菌抗藥性機(jī)制的研究進(jìn)展［J］.中國(guó)藥理學(xué)與毒理學(xué)雜志，2010，24（5）.

作者簡(jiǎn)介：馬亢（1983-），男，回族，碩士，實(shí)驗(yàn)師，主要研究方向：生物化學(xué)與分子生物學(xué)。

收稿日期：2015-10-30

中圖分類號(hào)：R96

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A