外源核苷酸與免疫功能研究進展

王 楠，蔡夏夏，李 勇（北京大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院營養(yǎng)與食品衛(wèi)生學(xué)系，北京 100191）

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外源核苷酸與免疫功能研究進展

王 楠，蔡夏夏，李 勇*
（北京大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院營養(yǎng)與食品衛(wèi)生學(xué)系，北京 100191）

摘 要：核苷酸是一類生物小分子，參與了生物體幾乎所有生化反應(yīng)過程，其中對維持機體免疫功能，促進免疫細胞的增殖和細胞因子的分泌具有重要作用。由于免疫細胞更新迅速，內(nèi)源性從頭合成的核苷酸無法滿足需求，因此外源性核苷酸，尤其是膳食核苷酸與機體免疫功能有密切聯(lián)系。本文就外源核苷酸對機體免疫功能的影響進行綜述。

關(guān)鍵詞：外源核苷酸；免疫功能；炎癥

引文格式：

王楠,蔡夏夏,李勇.外源核苷酸與免疫功能研究進展[J].食品科學(xué),2016,37(5):278-282.DOI:10.7506/spkx1002-6630-

201605048.http://www.spkx.net.cn

WANG Nan,CAI Xiaxia,LI Yong.Advances in research on exogenous nucleotides and immune functions[J].Food Science,2016,37(5):278-282.(in Chinese with English abstract)DOI:10.7506/spkx1002-6630-201605048.http://www.spkx.net.cn

核苷酸（nucleotides，NTs）是一類具有重要生物學(xué)功能的小分子，是生物大分子核酸（nucleic acid，NA），即DNA 和RNA的前體物，參與了機體內(nèi)幾乎所有的生物化學(xué)反應(yīng)。生物體既可以進行從頭合成也可以利用細胞內(nèi)代謝產(chǎn)物進行補救合成。同時NTs還是人類飲食中的常見組成成分，它們可以被吸收并結(jié)合為機體組織的一部分。由于膳食NTs及核酸在被消化、吸收以及體內(nèi)代謝是有基本相同的代謝途徑，生物學(xué)作用也十分相似，所以有理由推測，不論是口服NTs還是核酸，它們在體內(nèi)發(fā)揮的營養(yǎng)作用是相似的。

機體的免疫分為特異性免疫和非特異性免疫，其中特異性免疫包括體液免疫和細胞免疫。正常的免疫功能與免疫器官的正常發(fā)育、免疫細胞的增殖和免疫分子的合成與分泌有重要聯(lián)系，能夠影響免疫細胞的成熟、活化和增殖，與巨噬細胞的吞噬能力提高、遲發(fā)型超敏反應(yīng)甚至異體器官移植排斥和抗腫瘤反應(yīng)有關(guān)。本文綜述了外源NTs與免疫功能有關(guān)的體內(nèi)體外實驗研究進展，闡明其對免疫功能具有重大影響的研究現(xiàn)狀。

1　外源性NTs對人體免疫功能影響的研究進展

1.1外源性NTs對成人免疫功能的影響

外源NTs與免疫之間的關(guān)系最初來自于臨床觀察。Kulkarni等[1]發(fā)現(xiàn)接受腎移植手術(shù)的病人在接受腸外營養(yǎng)時器官移植更易成功，免疫排斥反應(yīng)明顯減少。盡管患者在一段時間內(nèi)降低了免疫反應(yīng)，但在恢復(fù)正常飲食后，免疫反應(yīng)得以恢復(fù)。隨后Kulkarni等發(fā)現(xiàn)腸外營養(yǎng)物中缺乏NTs，由此推測這可能是造成免疫抑制的原因。之后的20 a間又有臨床研究證實，外源性NTs能夠維持正常的特異性免疫和非特異性免疫，并降低感染并發(fā)癥的發(fā)生，提高臨床干預(yù)效果，提供更高效的營養(yǎng)支持[2]。

但這些臨床研究多是對患者，尤其是需要腸外營養(yǎng)的手術(shù)患者的臨床觀察，鮮有關(guān)于NTs或核酸對于正常人體免疫功能影響的報道。郭紅衛(wèi)等[3]研究發(fā)現(xiàn)老年前期的正常人在連續(xù)服用核酸膠囊2個月后白細胞介素-2（interleukin 2，IL-2）水平較對照組有所增高，同時白細胞吞噬指數(shù)試食組和安慰劑組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義。IL-2是一類具有免疫調(diào)節(jié)功能的重要的細胞因子，具有促進B細胞增殖分化、促進抗體生成等生理作用。同時IL-2還能刺激T細胞的增殖和分化，激活自然殺傷（natural killer，NK）細胞和吞噬細胞[4]。而白細胞吞噬指數(shù)反映了中性粒細胞對病原體的吞噬能力，是機體非特異性免疫的重要過程。該結(jié)果表明外源口服攝入核酸可以提高中老年人的免疫功能。隨后，McNaughton等[5-6]進行了NTs對健康個體的免疫功能影響的研究，該研究發(fā)現(xiàn)，實驗組連續(xù)補充NTs 60 d后，相對安慰劑組和對照組，受試者運動后的唾液免疫球蛋白（immunoglobulin，Ig）A濃度有明顯增高，且皮質(zhì)醇水平明顯降低，從而可推斷，慢性添加NTs可以抵消生理壓力相關(guān)的激素反應(yīng)，從而增強免疫反應(yīng)。Ostojic等[7]研究也發(fā)現(xiàn)，正常成人在補充NTs后血清中IgA與NK細胞活性增高。同時，膳食NTs的補充還能夠促進高強度運動后唾液IgA水平和血液中淋巴細胞增殖水平，修復(fù)受損的免疫系統(tǒng)[8]。

上述研究均證實了NTs及核酸對成人免疫功能具有積極影響，可以增強機體的特異性和非特異性免疫反應(yīng)，提高體液免疫和細胞免疫水平，促進淋巴細胞增殖分化和免疫球蛋白的分泌，進而提高抵抗力。

1.2外源性NTs對嬰幼兒免疫功能的影響

嬰幼兒時期是免疫系統(tǒng)形成的重要時期，因此對于其營養(yǎng)的補充尤其重要。在發(fā)現(xiàn)NTs對免疫功能的重要影響后，人們將關(guān)注的重點轉(zhuǎn)移到了外源性NTs對嬰幼兒尤其是早產(chǎn)兒免疫功能的影響。Martinez-Augustin等[9]研究發(fā)現(xiàn)在早產(chǎn)兒配方奶粉中加入與母乳水平一致的NTs，可以促進早產(chǎn)兒血清IgG抗體的分泌，從而提出膳食NTs可能促進早產(chǎn)兒體液免疫的成熟。Navarro等[10]也發(fā)現(xiàn)，在配方奶粉中加入與母乳水平一致的NTs后，早產(chǎn)兒的血漿IgM和IgA均有所提高，故認(rèn)為膳食NTs的添加有利于提高嬰幼兒體內(nèi)Ig從而提高新生兒尤其早產(chǎn)兒的抵抗力，然而該研究并未發(fā)現(xiàn)NTs對白細胞計數(shù)以及淋巴細胞亞群的影響。2003年，Yau等[11]研究了配方奶粉中加入NTs對健康足月嬰兒的腹瀉和呼吸道感染發(fā)生以及免疫應(yīng)答的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)添加NTs組的嬰兒腹瀉發(fā)生率明顯降低，同時血清IgA水平明顯提高。Hawkes[12]和Schaller[13]等還發(fā)現(xiàn)，添加NTs組與母乳喂養(yǎng)組的嬰兒在注射疫苗后產(chǎn)生的抗體水平較普通奶粉組高，隨后Buck等[14]就此研究進行淋巴細胞亞群分析，結(jié)果顯示NTs的補充可以提高記憶/效應(yīng)（memory/effector，M/E）T細胞的總數(shù)，并改變NK細胞亞型，從而促進免疫細胞的成熟以及免疫調(diào)節(jié)功能。隨后一系列研究也同樣證明了NTs對嬰幼兒免疫力提高的結(jié)論[15-18]。

綜合大量臨床觀察以及隨機對照實驗可以證實，外源NTs的攝入可以促進嬰幼兒免疫細胞的發(fā)育以及Ig的分泌，進而提高免疫力并促進免疫功能的完善，同時還可以改善接種疫苗的應(yīng)答效應(yīng)，增強對傳染病的抵抗力。

2　外源性核苷酸對實驗動物免疫功能的影響及可能的作用機制

體外實驗和動物實驗均表明，在免疫應(yīng)激的情況下NTs對維持免疫功能具有重要的作用。免疫細胞迅速增殖時，免疫細胞內(nèi)源性從頭合成的NTs往往不能滿足需求，因而免疫細胞更多地傾向于利用來自血液和膳食NTs的代謝中間物通過補救途徑合成所需NTs。

2.1外源NTs對細胞免疫的影響及可能機制

細胞免疫是指T細胞在受到抗原刺激后通過分化、增殖，轉(zhuǎn)化為致敏T細胞，當(dāng)同種抗原再次進入機體時，致敏T細胞對靶細胞的直接殺傷作用及致敏T細胞所釋放的細胞因子的協(xié)同殺傷作用的免疫過程。外源性NTs對細胞免疫的影響主要與NTs能夠促進T淋巴細胞增殖有關(guān)。趙明[19]和Xu Meihong[20]等觀察發(fā)現(xiàn)無NTs飲食可顯著減弱BALB/c小鼠的細胞免疫，而在膳食中添加NTs后，小鼠的淋巴細胞增殖能力、足跖腫脹度均提高，并達到正常組水平，提示外源NTs缺乏會抑制小鼠的細胞免疫，通過外源補充NTs后小鼠的細胞免疫得到恢復(fù)。

研究表明，外源NTs不僅可以提高T淋巴細胞增殖能力，同時還對T細胞的分化方向有重要影響。Nagafuchi 等[21]研究發(fā)現(xiàn)，膳食NTs的攝入可以提高細菌感染小鼠輔助型T（helper T，Th）細胞-1的水平。Sudo等[22]研究發(fā)現(xiàn)，膳食核酸可以降低無菌BALB/c小鼠和雙歧桿菌小鼠脾細胞的IL-4水平，從而促進Th1細胞分化、抑制Th2細胞分化，使Th1/Th2平衡向Th1方向移動，而Th1細胞在細胞免疫應(yīng)答中具有重要作用，其比例提高有助于提升機體細胞免疫水平。Xu Meihong等[20]還發(fā)現(xiàn)，未添加NTs組的小鼠CD4＋/CD8＋比例下降，調(diào)節(jié)性T細胞（regulatory T cell，Tr）比例增加，免疫應(yīng)答減弱，而添加NTs后可見小鼠Th1/Th2比例升高。綜上，當(dāng)機體受到細菌等感染引起細胞免疫時，外源NTs對Th1細胞分化促進作用的機制可能與NTs可以促進IL-12并抑制IL-4的分泌有關(guān)，進而促進IL-2、IL-3和干擾素（interferon，IFN）-γ等Th1型細胞因子的分泌。

Yamauchi等[23]研究發(fā)現(xiàn)，在微重力環(huán)境中未添加NTs組的小鼠會出現(xiàn)以T細胞計數(shù)減少、T細胞對抗原反應(yīng)能力下降等為主要表現(xiàn)的細胞免疫抑制現(xiàn)象，而膳食中補充NTs后，小鼠淋巴細胞增殖水平提高，且IL-2和IFN-γ水平也升高，小鼠細胞免疫抑制現(xiàn)象得到恢復(fù)。其機制可能是因為NTs能夠顯著降低皮質(zhì)醇水平，從而減輕微重力所引起的應(yīng)激程度。此外，NTs還與中樞神經(jīng)系統(tǒng)活動有關(guān)，NTs和RNA由此可抑制皮質(zhì)醇等應(yīng)激激素產(chǎn)生，通過中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制皮質(zhì)醇產(chǎn)生、促進IL-2和IFN-γ等可能提高免疫能力的細胞因子生成，進而減輕小鼠的應(yīng)激水平。

外源NTs對細胞免疫影響還可能與NTs對胸腺細胞的損傷修復(fù)作用有關(guān)。有研究表明，NTs對免疫細胞DNA具有保護作用，能夠減輕毒物、高脂等引起的細胞DNA損傷[24]。王蘭芳等[25-27]通過檢測外源NTs經(jīng)環(huán)磷酰胺誘導(dǎo)的免疫抑制小鼠胸腺細胞DNA損傷的影響發(fā)現(xiàn)，NTs能顯著降低受損胸腺細胞百分率和受損細胞DNA尾長，降低小鼠免疫抑制程度，促進小鼠胸腺細胞受損DNA的修復(fù)，同時還認(rèn)為NTs的作用效果與其添加水平和DNA受損程度相關(guān)。其機制可能與外源NTs直接參與NTs的切除修復(fù)以及調(diào)節(jié)損傷修復(fù)相關(guān)基因表達相關(guān)。Korb等[28]研究也證實，外源補充NTs可以為合成DNA、RNA提供原料，從而減少細胞中DNA損傷，提高細胞DNA損傷修復(fù)能力。同時，Wang Lanfang等[29]研究發(fā)現(xiàn)，膳食NTs攝入能減少環(huán)磷酰胺誘導(dǎo)的小鼠胸腺細胞DNA的損害水平，同時也認(rèn)為外源NTs攝入對胸腺細胞的保護效應(yīng)可能與DNA修復(fù)相關(guān)基因的表達水平相關(guān)。補充NTs能有效地減少由于攝入高劑量多不飽和脂肪酸所致的淋巴細胞中DNA的氧化損傷。

體外細胞培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)，不同種類的NTs對細胞因子的影響有所不同。DNA、RNA、脫氧胞嘧啶核苷酸（deoxy cytidine monophosphate，dCMP）和脫氧尿嘧啶核苷酸（deoxy uridine monophosphate，dUMP）可以增強流感病毒感染的引起的外周血單核細胞的增殖，而脫氧鳥嘌呤核苷酸（deoxy guanine monophosphate，dGMP）則作用相反。病毒感染外周血單核細胞后，RNA和脫氧腺嘌呤核苷酸（deoxy adenosine monophosphate，dAMP）主要表現(xiàn)為增強IFN-γ、IL-10和腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）-α的分泌，而dUMP可以顯著增強IL-10的分泌[30]。

2.2外源NTs對體液免疫的影響及可能機制

目前鮮有文章報道外源NTs對B淋巴細胞的直接作用，但大量實驗均表明NTs確實可以影響機體的體液免疫功能。研究表明[19,31-34]，小鼠日糧NTs的缺乏會引起參與體液免疫反應(yīng)過程的輔助T細胞活化降低，從而影響依賴于T細胞抗原的體液免疫，在NTs得到補充后，小鼠的體液免疫反應(yīng)可以得到提升。趙明等[19]發(fā)現(xiàn)，無NTs飼料組的BALB/c小鼠的溶血空斑數(shù)降低，而添加0.04%的 NTs組小鼠其溶血空斑數(shù)有所增高，同時無NTs組的小鼠血清Ig含量下降，補充NTs后Ig含量提高，表明NTs的添加有利于提高小鼠的體液免疫能力。Tahmasebi-Kohyani 等[31]發(fā)現(xiàn)外源NTs可以提高鏈球菌感染的魚類血漿中IgM的分泌，進而增強體液免疫反應(yīng)。Lee[32]、Weaver[33]和Sauer[34]等研究均發(fā)現(xiàn)，飼料中添加NTs可以提高仔豬血漿中IgA。推斷其機制與膳食NTs增強派爾集合淋巴結(jié)產(chǎn)生Ⅰ型和Ⅱ型細胞因子，促進B淋巴細胞分化，進而促進免疫球蛋白的分泌，從而提高體液免疫水平。然而NTs的攝入對B淋巴細胞有無直接影響以及對非依賴T細胞的抗原的體液免疫是否影響尚需證明。

2.3外源NTs對炎性反應(yīng)的影響及可能機制

正常情況下機體局部接觸少量病原微生物后，會出現(xiàn)以炎性細胞活化和炎性介質(zhì)分泌為特征的炎性反應(yīng)。同時，機體也會啟動抗炎機制以對抗炎性反應(yīng)對機體可能造成的損害，從而達到維持機體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定的目的。另外，體內(nèi)促炎性物質(zhì)可導(dǎo)致慢性疾病的發(fā)展，營養(yǎng)失調(diào)與炎癥活動所致的機體改變和功能障礙有關(guān)。衰老和不同的慢性疾病都伴有神經(jīng)-內(nèi)分泌軸功能紊亂、炎性反應(yīng)與氧化應(yīng)激作用增加。Schetinger等[35]研究發(fā)現(xiàn)，細胞外NTs在調(diào)節(jié)各種免疫應(yīng)答和分子信號中起著重要的生物學(xué)作用。有研究發(fā)現(xiàn)[36-38]，外源NTs的攝入對機體的炎性反應(yīng)也會產(chǎn)生影響，其主要機制為抑制炎性細胞因子的分泌，促進抗炎性細胞因子的分泌，從而維持機體內(nèi)炎性/抗炎性細胞因子的平衡，減輕機體的炎性損傷。Norton等[36]研究發(fā)現(xiàn)添加外源NTs能降低新斷乳小鼠的腹瀉發(fā)生率，改善乳糖誘導(dǎo)小鼠小腸的炎性浸潤。李石營等[37-38]以CpG DNA和脂多糖刺激構(gòu)建炎性反應(yīng)模型，發(fā)現(xiàn)飼料中添加NTs后可使小鼠IL-1和I FN-γ分泌的降低，同時巨噬細胞分泌的抗炎性因子IL-10有所增加，表明NTs可以調(diào)節(jié)機體的炎性/抗炎性細胞因子的平衡，降低炎性反應(yīng)對機體的損傷。

研究還發(fā)現(xiàn)，在各種細胞中，NTs和相應(yīng)受體的水平在各種生物學(xué)應(yīng)答及炎癥反應(yīng)過程中均有增加[39]。di Virgilio等[40]研究發(fā)現(xiàn)了嘌呤信號在中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥中的作用，再次證實細胞外NTs在各種炎癥、免疫應(yīng)答中的調(diào)節(jié)作用。Ortega等[41]發(fā)現(xiàn)，膳食NTs影響了參與細胞生長、分化與凋亡，以及免疫反應(yīng)和炎癥反應(yīng)的幾個轉(zhuǎn)錄因子的表達和活性。近年研究還發(fā)現(xiàn)細胞外NTs可以通過調(diào)節(jié)腎上腺皮質(zhì)激素水平，進而發(fā)揮抗炎抗應(yīng)激作用[42]。

NTs對炎性反應(yīng)的調(diào)節(jié)還可能與其具有清除自由基能力、提高機體抗氧化能力有關(guān)。Saez-Lara等[43]在硫代乙酰胺（thioacetamide，TAA）誘導(dǎo)的肝損傷實驗中發(fā)現(xiàn)，外源NTs能促進肝損傷的恢復(fù)。李石營[37]研究發(fā)現(xiàn)，小鼠接受CPG DNA或脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）刺激后，谷胱甘肽（glutathione，GSH）含量以及抗氧化酶超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）、谷胱甘肽過氧化物酶（glutathione peroxidase，GSH-Px）的活性下降，丙二醛（malondialdehyde，MDA）含量升高，小腸和巨噬細胞一氧化氮（nitric oxide，NO）含量和組成型一氧化氮合酶（constitutive NO synthase，CNOS）、誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（inducible NO synthase，INOS）、總一氧化氮合酶（total NO synthase，T-NOS）活性增加，而添加外源NTs后，以上狀況均有所改善。由此可見，當(dāng)機體炎性反應(yīng)增強、處于氧化應(yīng)激狀態(tài)時，過氧化物反應(yīng)增強，外源NTs的攝入能夠提高機體抗氧化酶活性，清除過多的自由基，進而減輕機體的氧化損傷程度，有效地保護機體免受氧化損傷。

綜上所述，外源NTs對炎性反應(yīng)的影響機制可能與其可以參與細胞因子的調(diào)控、維持機體穩(wěn)態(tài)有關(guān)。同時研究還顯示，外源NTs可以參與機體抗氧化反應(yīng)，并抑制腎上腺皮質(zhì)激素的分泌，進而發(fā)揮抗炎抗應(yīng)激作用。

3　結(jié) 語

外源NTs對于促進免疫系統(tǒng)的成熟、維持機體免疫功能、促進免疫細胞的增殖和細胞因子的分泌具有重要作用，可以很好地改善機體免疫功能、提高機體免疫能力，同時還可以調(diào)節(jié)機體炎性反應(yīng)、減輕機體炎性損傷。當(dāng)機體出現(xiàn)免疫力低下等不良狀況時，內(nèi)源性NTs往往不能滿足機體的需求，因此外源NTs，尤其是膳食NTs的攝入，對于人體健康具有重要意義。目前國內(nèi)外對于NTs對免疫功能調(diào)節(jié)的機制研究已取得了一定的結(jié)果，但NTs最佳攝入劑量尚未得到一致結(jié)果，尚待進一步研究。

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Advances in Research on Exogenous Nucleotides and Immune Functions

WANG Nan,CAI Xiaxia,LI Yong*
(Department of Nutrition and Food Hygiene,School of Public Health,Peking University,Beijing 100191,China)

Abstract:Nucleotides(NTs)are low-molecular-weight biological molecules crucial to biochemical processes.They play an important role in maintaining the immune system,accelerating the proliferation of immune cells and the secretion of cytokines.Although endogenous production serves as the major nucleotide source,evidence suggests that exogenous sources,mainly dietary nucleotides,have more connection with immune system.This article reviews previous researches on the effects of NTs on immune function.

Key words:exogenous nucleotides; immune function; inflammation

中圖分類號：R151.2

文獻標(biāo)志碼：A

文章編號：1002-6630（2016）05-0278-05

DOI:10.7506/spkx1002-6630-201605048

*通信作者：李勇（1958—），男，教授，博士，研究方向為營養(yǎng)與疾病。E-mail：liyong@bjmu.edu.cn

作者簡介：王楠（1990—），女，碩士研究生，研究方向為營養(yǎng)與疾病。E-mail：wangnan0818@sina.com

收稿日期：2015-06-07