奧沙利鉑+5－氟尿嘧啶/希羅達聯(lián)合西妥昔單抗或單純化療一線用于進展期大腸癌的療效與KRAS基因狀態(tài)的關(guān)系

曾　巍　屠宴會(遼寧醫(yī)學院附屬第一醫(yī)院肝膽外科，遼寧　錦州　2000)

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奧沙利鉑+5－氟尿嘧啶/希羅達聯(lián)合西妥昔單抗或單純化療一線用于進展期大腸癌的療效與KRAS基因狀態(tài)的關(guān)系

曾巍屠宴會1(遼寧醫(yī)學院附屬第一醫(yī)院肝膽外科，遼寧錦州121000)

〔摘要〕目的探討奧沙利鉑+5－氟尿嘧啶/希羅達聯(lián)合西妥昔單抗及單純化療治療進展期大腸癌的臨床療效及與KRAS基因之間的關(guān)系。方法選取2010年1月至2013年12月于該院腫瘤科住院接受治療的進展期大腸癌患者60例，按隨機數(shù)字法分為觀察組和對照組各30例，對照組予以奧沙利鉑+5氟尿嘧啶/希羅達化療，觀察組在對照組基礎(chǔ)上加用西妥昔單抗，比較兩組患者治療后的臨床療效及不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果觀察組治療總有效率、控制率明顯高于對照組( P＜0．05)，觀察1組治療總有效率、控制率明顯高于觀察2組( P＜0．05)。觀察組與對照組治療期間惡心嘔吐、腹瀉、神經(jīng)系統(tǒng)毒性、白細胞減少、血小板減少、貧血發(fā)生率無明顯差異( P＞0．05)。觀察組肝功能異常發(fā)生率明顯高于對照組( P＜0．05)。但以上不良反應(yīng)予以相應(yīng)處理后均不影響治療的繼續(xù)進行。結(jié)論奧沙利鉑+5－氟尿嘧啶/希羅達聯(lián)合西妥昔單抗用于治療KRAS野生型患者臨床療效優(yōu)于單純化療，KRAS基因狀態(tài)可作為是否采用西妥昔單抗治療的可靠參考。

〔關(guān)鍵詞〕進展期大腸癌;化學治療;西妥昔單抗; KRAS基因

1遼寧醫(yī)學院分子醫(yī)學實驗室

第一作者:曾巍( 1978－)，男，碩士，主治醫(yī)師，主要從事普通外科學研究。

5－氟尿嘧啶聯(lián)合奧沙利鉑是大腸癌常用的化療方案〔1〕。但是，化療過程中可出現(xiàn)明顯的毒副反應(yīng)。靶向治療可明顯改善患者預(yù)后〔2〕。表皮生長因子受體是有效的抗癌靶點，表達于大多數(shù)大腸癌患者中。西妥昔單抗為IgG1單克隆抗體，是表皮生長因子受體阻斷劑，可抑制有表皮生長因子表達的腫瘤細胞的生長，與化療聯(lián)合使用可明顯提高抗癌療效，并可逆轉(zhuǎn)抗癌藥物耐藥性〔3〕。本文探討奧沙利鉑+5－氟尿嘧啶/希羅達聯(lián)合西妥昔單抗治療KRAS野生型進展期大腸癌患者的療效。

1資料與方法

1. 1一般資料選取2010年1月至2013年12月我院腫瘤科診治的進展期大腸癌患者60例。男35例，女25例;年齡27～79〔平均( 51．32±25．96)〕歲;直腸癌31例，結(jié)腸癌29例;按轉(zhuǎn)移情況，33例發(fā)生肝轉(zhuǎn)移，15例發(fā)生盆腔轉(zhuǎn)移，9例發(fā)生肺轉(zhuǎn)移，7例發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，5例局部復(fù)發(fā);所有患者ECOG評分≤2分，血、尿常規(guī)及心電圖檢查均提示患者無化療禁忌證，且具有可測量病灶。將患者按隨機數(shù)字法分為觀察組和對照組各30例，兩組患者性別組成、年齡、大腸癌類型及轉(zhuǎn)移情況等一般資料無明顯差異，具有可比性( P＞0．05)。見表1。

1. 2治療方法對照組:予以奧沙利鉑+5－氟尿嘧啶/希羅達聯(lián)合化療:①奧沙利鉑130 mg/m2靜脈滴注3 h，d1;②5－氟尿嘧啶400 mg/m2靜脈注射;再持續(xù)靜脈滴注5－氟尿嘧啶600 mg/m222 h，d1～2或口服希羅達1 800 mg/m2(分2次服用)，d1～14;③亞葉酸鈣200 mg/m2靜脈滴注，d1～2;④予以常規(guī)預(yù)防嘔吐治療，并于每個化療周期開始前進行血、尿常規(guī)、心電圖及肝腎功能等常規(guī)檢查。21 d為1個化療周期。

表1觀察組與對照組患者一般資料比較( n，n=30)

觀察組:在對照組化療基礎(chǔ)上加用西妥昔單抗治療。用藥前均已進行抗過敏處理，西妥昔單抗首次給藥劑量為400 mg/m2(靜脈滴注時間＜2 h)，靜滴完畢后繼續(xù)予以250/m2靜脈滴注(靜脈滴注時間＜1 h)，每周1次，所有患者至少用藥2次，最長可用至患者出現(xiàn)難以忍受的毒性反應(yīng)或疾病進展。

1. 3療效觀察指標比較兩組患者治療后的臨床療效(總有效率、疾病控制率)及不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1. 4療效評價標準按照國際抗癌聯(lián)盟標準和世界衛(wèi)生組織實體瘤療效評價標準進行評價，可分為完全緩解( CR)、部分緩解( PR)、穩(wěn)定( SD)、進展( PD)。治療總有效率=( CR+PR) /總例數(shù)×100%，疾病控制率=( CR+PR+SD) /總例數(shù)×100%，化療6個月后進行臨床療效評價。不良反應(yīng)評價按照世界衛(wèi)生組織毒性反應(yīng)分級標準進行。

1. 5 KRAS基因檢測于觀察組患者手術(shù)標本中提取DNA進行PCR擴增，并采用ABI3730XL測序儀檢測KRAS基因第12位、第13位密碼子是否發(fā)生突變。經(jīng)過檢測，觀察組30例進展期大腸癌患者中，23例患者KRAS基因為野生型(設(shè)為觀察1組)，7例為突變型(設(shè)為觀察2組)。

1. 6統(tǒng)計學方法采用SPSS17．0軟件進行t檢驗、χ2檢驗。

2結(jié)果

2. 1觀察組與對照組患者臨床療效比較觀察組治療總有效率、控制率明顯高于對照組( P＜0．05)。觀察1組治療總有效率、控制率明顯高于觀察2組( P＜0．05)。見表2。

表2觀察組與對照組患者臨床療效比較( n)

2. 2觀察組與對照組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較兩組患者治療期間發(fā)生的不良反應(yīng)主要為胃腸道反應(yīng)、神經(jīng)系統(tǒng)毒性、骨髓抑制及肝功能異常等。觀察組與對照組患者惡心嘔吐( 26 vs 24例)、腹瀉( 13 vs 12例)、神經(jīng)系統(tǒng)毒性( 17 vs 16例)、白細胞減少( 8 vs 5例)、血小板減少( 2 vs 2例)、貧血( 10 vs 8 例)發(fā)生率及其他( 6 vs 8例)比較，差異無統(tǒng)計學意義( P＞0．05)。觀察組肝功能異常( 11例)發(fā)生率明顯高于對照組( 3 例) ( P＜0．05)。以上不良反應(yīng)以Ⅰ°為主，予以相應(yīng)處理后均不影響治療的繼續(xù)進行。

3討論

隨著人們飲食結(jié)構(gòu)的改變及生活水平的不斷提高，大腸癌的發(fā)病率、死亡率呈逐漸上升趨勢〔4〕。大腸癌發(fā)病與慢性大腸炎、環(huán)境因素、遺傳因素、大腸腺瘤等有關(guān)，疾病早期一般無明顯癥狀，隨著病情不斷進展，臨床可表現(xiàn)為消瘦、腹痛、便血、腹部壓痛、便秘、出現(xiàn)糞柱變形細胞等〔5〕。大腸癌早期診斷率低，約30%患者一旦診斷即已進入進展期，失去外科手術(shù)治療的最佳時機〔6〕。目前，進展期大腸癌的常用治療方法包括手術(shù)治療、放射治療、化療等。KRAS基因檢測是目前醫(yī)生了解大腸癌患者癌基因狀況最直接、最有效的方法，通過檢測不僅可以深入了解癌基因的情況，更重要的是篩選出針對抗表皮生長因子受體靶向藥物治療有效的大腸癌患者，選擇對腫瘤病人最有效的治療方法〔7〕。本研究提示奧沙利鉑+5－氟尿嘧啶/希羅達聯(lián)合西妥昔單抗或單純化療一線用于進展期大腸癌的療效與KRAS基因狀態(tài)的關(guān)系具有較好的應(yīng)用前景。

希羅達為氟尿嘧啶類抗腫瘤藥物，能夠抑制腫瘤細胞DNA的合成，并間接影響腫瘤細胞RNA、蛋白質(zhì)的合成，發(fā)揮抗腫瘤的效果〔8〕。希羅達具有較高的選擇性，能夠針對腫瘤細胞生效，顯著減少細胞毒性對于患者機體的影響，主要原因可能是正常人體組織中的胸苷磷酸化酶活性較低〔9〕?？紤]到患者的經(jīng)濟情況，所有進展期大腸癌患者均給予價格較高的拉帕替尼或曲妥珠單抗治療不太現(xiàn)實，尋找療效良好、毒性較低的化療藥物其臨床意義十分重要〔10〕。奧沙利鉑屬于鉑類化療藥物，與5－氟尿嘧啶同時應(yīng)用時可起到協(xié)同增效作用，對5－氟尿嘧啶出現(xiàn)耐藥的患者仍然適用。奧沙利鉑+5－氟尿嘧啶/希羅達聯(lián)合化療是進展期大腸癌臨床常用化療方案，臨床有效率為10% ～20%〔11〕。本研究與Bokemeyer等〔5〕的研究結(jié)果大致相同。在不良反應(yīng)發(fā)生方面，奧沙利鉑+5－氟尿嘧啶/希羅達聯(lián)合化療患者惡心嘔吐、腹瀉、神經(jīng)系統(tǒng)毒性、骨髓抑制、肝功能異常發(fā)生率高于單純化療患者，但不良反應(yīng)一般較輕，不影響化療方案的繼續(xù)進行，患者耐受性良好，安全性較高，西妥昔單抗已成為KRAS野生型進展期大腸癌患者一線用藥，大多數(shù)機構(gòu)推薦在應(yīng)用西妥昔單抗治療進展期大腸癌患者前首先檢測KRAS基因是否發(fā)生突變。

雖然西妥昔單抗用于治療進展期結(jié)腸癌的前景較好，但仍存在以下幾方面的問題:①KRAS基因一般檢測12、13位點，但這兩個基因位點的突變情況與大腸癌之間的關(guān)系目前仍有一定的爭議;②國際臨床試驗OPUS研究結(jié)果表明，對于發(fā)生KRAS突變的患者在進行治療時加用西妥昔單抗也可使患者受益，只是受益情況低于KRAS野生型進展期大腸癌患者，那么對于KRAS基因發(fā)生突變的患者是否嘗試加用西妥昔單抗治療值得進一步的臨床研究〔12，13〕;③受各項研究入選患者人種、居住環(huán)境及飲食習慣的不同，西妥昔單抗治療的臨床療效是否會因人種及各種外界因素的不同而有所差異〔14，15〕。

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〔2015－02－11修回〕

(編輯袁左鳴/滕欣航)

〔中圖分類號〕R735. 3+4

〔文獻標識碼〕A

〔文章編號〕1005-9202( 2016) 02-0363-02;

doi:10. 3969/j. issn. 1005-9202. 2016. 02. 050