細(xì)胞因子在宮腔粘連發(fā)病機(jī)制中的作用

劉彩姣，王藹明，趙勇

(1. 海軍總醫(yī)院婦產(chǎn)科，北京　100048；2.內(nèi)蒙古民族大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院，通遼　028000)

細(xì)胞因子在宮腔粘連發(fā)病機(jī)制中的作用

劉彩姣1，2，王藹明1*，趙勇1

(1. 海軍總醫(yī)院婦產(chǎn)科，北京100048；2.內(nèi)蒙古民族大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院，通遼028000)

【摘要】宮腔粘連(IUA)是指由于子宮內(nèi)膜損傷導(dǎo)致子宮腔部分或全部閉塞，可引起月經(jīng)及妊娠異常等表現(xiàn)。IUA的發(fā)病機(jī)制尚不明確，近年來研究發(fā)現(xiàn)許多細(xì)胞因子通過直接或者間接的方式參與IUA的發(fā)生。這些細(xì)胞因子的異常表達(dá)，可導(dǎo)致子宮內(nèi)膜纖維化，促進(jìn)IUA的形成。本文對細(xì)胞因子在IUA形成中的作用進(jìn)行綜述，為進(jìn)一步探討IUA的發(fā)病機(jī)制及臨床治療新手段提供參考。

【關(guān)鍵詞】宮腔粘連；細(xì)胞因子；纖維化；發(fā)病機(jī)制

(JReprodMed2016，25(6)：575-579)

宮腔粘連(IUA)是指由于子宮內(nèi)膜損傷導(dǎo)致子宮腔部分或全部閉塞，其臨床表現(xiàn)為月經(jīng)異常、妊娠異常、胎盤異常及繼發(fā)性不孕等。無臨床癥狀者稱為無癥狀I(lǐng)UA[1]。隨著臨床宮腔操作的增加以及宮腔鏡應(yīng)用技術(shù)的提高，IUA的發(fā)病率與診斷率明顯升高[2-3]。IUA的發(fā)病機(jī)制尚不明確，研究發(fā)現(xiàn)許多細(xì)胞因子參與IUA的形成。細(xì)胞因子依靠相互間的傳導(dǎo)通路相互作用，在受損子宮內(nèi)膜的修復(fù)過程中，通過影響成纖維細(xì)胞的增殖和遷移，維持細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)的合成與降解平衡。如果細(xì)胞因子在子宮內(nèi)膜異常表達(dá)，ECM合成與降解失衡，會(huì)導(dǎo)致ECM過多堆積，子宮內(nèi)膜的再生被抑制，結(jié)締組織取代子宮內(nèi)膜組織，導(dǎo)致子宮內(nèi)膜修復(fù)不良，纖維化形成，IUA發(fā)生。細(xì)胞因子在IUA形成過程中的作用大致分為促進(jìn)纖維組織形成和影響子宮內(nèi)膜修復(fù)兩類?，F(xiàn)就近年來研究發(fā)現(xiàn)的與IUA形成相關(guān)的細(xì)胞因子的作用綜述如下。

一、促進(jìn)纖維組織形成的細(xì)胞因子

1. 轉(zhuǎn)化生長因子-β(TGF-β)：TGF-β激活和調(diào)控纖維化病變的發(fā)生，調(diào)節(jié)成纖維細(xì)胞的表型和功能[4]。Hu等[5]首次報(bào)告并描述了參與IUA發(fā)生的纖維化標(biāo)記物的表達(dá)情況，其研究發(fā)現(xiàn)：與對照組相比，IUA患者子宮內(nèi)膜纖維化面積增加，并且TGF-β作為纖維化標(biāo)記物在IUA患者子宮內(nèi)膜中高表達(dá)；在其構(gòu)建的機(jī)械損傷致小鼠IUA的動(dòng)物模型中亦得出相同的結(jié)論。許多學(xué)者認(rèn)為TGF-β與其特異性受體結(jié)合后，可激活包括Smad、絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)途徑等多條信號(hào)傳導(dǎo)通路，其中以TGF-β/Smad2、3信號(hào)傳導(dǎo)通路作用最顯著[6]。在TGF-β/Smad通路中，TGF-β通過與細(xì)胞膜受體結(jié)合并激活受體后，誘導(dǎo)Smad2、3發(fā)生磷酸化改變，再與Smad4結(jié)合形成共同復(fù)合物進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)，啟動(dòng)靶基因的轉(zhuǎn)錄[7]，從而促進(jìn)纖維粘連蛋白、膠原蛋白等基質(zhì)蛋白的基因轉(zhuǎn)錄，加速纖維粘連形成。

2. 血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)：VEGF是一個(gè)重要的促血管生成因素，具有促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞分裂和維持血管通透性等重要作用。子宮內(nèi)膜的血管再生和血液供應(yīng)可能會(huì)影響子宮內(nèi)膜修復(fù)，如修復(fù)受損可能會(huì)導(dǎo)致子宮內(nèi)膜瘢痕或IUA的形成。有研究結(jié)果顯示，與正常子宮內(nèi)膜相比，IUA患者子宮內(nèi)膜中VEGF的表達(dá)明顯增加[8]。子宮內(nèi)膜損傷后，受損內(nèi)膜局部缺血、缺氧、炎癥因素會(huì)激活編碼VEGF的基因，導(dǎo)致VEGF高表達(dá)[9]。VEGF促進(jìn)新生血管發(fā)生，增加血管通透性，血管中纖維蛋白原滲出并誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞積聚，故ECM合成增加，導(dǎo)致子宮內(nèi)膜被纖維結(jié)締組織替代，IUA形成。

3. 結(jié)締組織生長因子(CTGF)：CTGF具有明顯的絲裂原性和趨化性，對成纖維細(xì)胞的增殖和ECM的積聚具有誘導(dǎo)作用，其在纖維化形成過程中的作用受到廣泛關(guān)注。CTGF作為TGF-β的下游中介細(xì)胞分子之一，其表達(dá)受TGF-β特異性誘導(dǎo)[10]。有研究發(fā)現(xiàn)，IUA患者子宮內(nèi)膜中CTGF高表達(dá)，且隨IUA程度的加重而增高[11]。其可能機(jī)制為，當(dāng)子宮內(nèi)膜損傷后，缺血、缺氧及炎癥等因素激活巨噬細(xì)胞，分泌TGF-β、CTGF、血小板源性生長因子(PDGF)等多種細(xì)胞因子，在TGF-β的特異性誘導(dǎo)下，成纖維細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞等間質(zhì)細(xì)胞可以合成和分泌CTGF，從而促進(jìn)ECM合成，而CTGF又可以反過來趨化和刺激成纖維細(xì)胞增殖，形成疊加效應(yīng)，導(dǎo)致ECM過度沉積，結(jié)締組織取代子宮內(nèi)膜組織，導(dǎo)致子宮內(nèi)膜纖維化，IUA形成。

4. PDGF：PDGF在成纖維細(xì)胞的分裂和趨化過程中起著重要作用。已有大量研究證明PDGF參與纖維化疾病的發(fā)生[12-14]。有研究發(fā)現(xiàn)，PDGF在IUA分離術(shù)后創(chuàng)面滲出液中高表達(dá)，認(rèn)為PDGF參與IUA形成及術(shù)后再粘連形成的過程[15]。損傷發(fā)生后，PDGF主要作用于成纖維細(xì)胞，促進(jìn)磷脂酰肌醇轉(zhuǎn)變成花生四烯酸，刺激前列腺素物質(zhì)釋放，加速炎癥反應(yīng)。PDGF還可促進(jìn)成纖維細(xì)胞從靜止期進(jìn)入到細(xì)胞周期的增殖期，促進(jìn)ECM的合成。同時(shí)，PDGF還可趨化多種細(xì)胞(如中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞)向損傷部位聚集，使ECM合成增加，導(dǎo)致?lián)p傷部位纖維化，子宮內(nèi)膜瘢痕修復(fù)。

5. 腫瘤壞死因子(TNF-α)：TNF-α是由巨噬細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生的具有免疫調(diào)節(jié)功能的細(xì)胞因子，可以趨化、活化中性粒細(xì)胞，使其釋放炎性介質(zhì)，誘發(fā)炎性反應(yīng)；它還可發(fā)揮致纖維化作用，促進(jìn)成纖維細(xì)胞增殖[16]。有研究表明，TNF-α的表達(dá)量與很多器官纖維化的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)[17]。另外，TNF-α對金屬蛋白酶9(MMP-9)的表達(dá)具有抑制作用[18]。其參與IUA形成的可能機(jī)制為：一方面，TNF-α在IUA患者子宮內(nèi)膜中表達(dá)升高，抑制MMP-9的分泌，MMP-9低表達(dá)使ECM的合成和降解平衡失調(diào)，引起ECM大量沉積，纖維組織增加，粘連形成；另一方面，TNF-α可通過調(diào)節(jié)血管生成，促進(jìn)子宮內(nèi)膜間質(zhì)細(xì)胞生長并分泌VEGF，使VEGF的表達(dá)升高最終導(dǎo)致IUA。

6. 胰島素樣生長因子-Ⅰ(IGF-Ⅰ)及其受體(IGF-ⅠR)：IGF是一類與胰島素高度同源的多肽生長因子，其作為體內(nèi)重要的生長因子和促有絲分裂原，是促進(jìn)成纖維組織形成的主要細(xì)胞因子之一[19]。IGF-Ⅰ、IGF-ⅠR在多種器官纖維化發(fā)病機(jī)制中起促進(jìn)作用。有研究發(fā)現(xiàn)，IGF-Ⅰ、IGF-ⅠR在IUA患者子宮內(nèi)膜中高表達(dá)，且表達(dá)水平隨著IUA的嚴(yán)重程度升高，提示IGF-Ⅰ、IGF-ⅠR的高表達(dá)可能參與IUA的形成[20]。IGF-Ⅰ與IGF-ⅠR結(jié)合后，通過信號(hào)傳導(dǎo)通路使細(xì)胞內(nèi)某些與能量代謝有關(guān)的蛋白表達(dá)增強(qiáng)，細(xì)胞的磷酸化及葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)增強(qiáng)，導(dǎo)致細(xì)胞合成代謝增強(qiáng)，引起ECM分泌過多，纖維化形成[21]。

7. Toll樣受體4(TLR4)：TLR4通過對病原體相關(guān)分子模式(PAMPs)的識(shí)別發(fā)揮作用。TLR4是脂多糖(LPS)的天然受體，LPS是內(nèi)毒素的主要成分，內(nèi)毒素參與臟器和組織纖維化的形成。TLR4能夠調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)，在細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、細(xì)胞凋亡、非感染性組織損傷和組織修復(fù)過程中發(fā)揮重要作用[22]。有研究發(fā)現(xiàn)，TLR4在IUA患者子宮內(nèi)膜中異常表達(dá)，IUA越重，其表達(dá)量越高，認(rèn)為TLR4可能誘發(fā)或加重IUA[23]。TLR4通過髓樣分化因子88(MYD88)依賴性信號(hào)傳導(dǎo)通路啟動(dòng)核因子κB(NF-κB)的轉(zhuǎn)錄，產(chǎn)生一系列致纖維化細(xì)胞因子和炎性細(xì)胞因子，如TGF-β、VEGF、白介素2(IL-2)、IL-8等。這些細(xì)胞因子通過一系列直接或間接途徑促進(jìn)成纖維細(xì)胞增殖，最終導(dǎo)致子宮內(nèi)膜纖維化，IUA形成。

二、影響子宮內(nèi)膜修復(fù)的細(xì)胞因子

1. 雌激素受體(ER)：ER屬于轉(zhuǎn)錄因子核受體超家族中的一員，能與雌激素特異性結(jié)合，形成激素-受體復(fù)合物進(jìn)入細(xì)胞核后發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)[24]。大量實(shí)驗(yàn)研究表明雌激素通過與其受體結(jié)合，對調(diào)節(jié)ECM平衡的分子表達(dá)起重要作用，如膠原蛋白分子、MMP等，過量雌激素可能增加損傷部位纖維化的發(fā)生。Shinkai等[25]報(bào)道雌激素能抑制MMP-9的合成，Ashcroft等[26]指出雌激素對TGF-β的表達(dá)具有上調(diào)作用。雌激素通過對相關(guān)細(xì)胞因子的調(diào)控，使纖維蛋白合成增加，引起ECM沉積，使子宮內(nèi)膜修復(fù)不良，導(dǎo)致粘連形成[27]。臨床上宮腔手術(shù)操作后，子宮內(nèi)膜受到損傷，給予一定劑量外源性雌激素治療可以有效提高ER在IUA患者子宮內(nèi)膜中的表達(dá)，促進(jìn)子宮內(nèi)膜的修復(fù)，但外源性雌激素用藥劑量仍缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。也有文獻(xiàn)報(bào)道，對于育齡期女性，IUA分解術(shù)后使用雌激素或放置宮內(nèi)節(jié)育器，均不能降低術(shù)后再粘連的發(fā)生率[28]。有研究發(fā)現(xiàn)，IUA患者子宮內(nèi)膜上ER高表達(dá)，較高的ER水平可能會(huì)導(dǎo)致局部高雌激素環(huán)境，使相關(guān)細(xì)胞因子異常表達(dá)，促進(jìn)子宮內(nèi)膜纖維化發(fā)生，可能導(dǎo)致宮腔重度粘連或分離后再粘連的形成[29]。

2. 組織型纖溶酶原激活劑(tPA)和纖溶酶原激活劑抑制因子(PAI-1)：tPA是體內(nèi)纖溶系統(tǒng)的生理激動(dòng)劑，使細(xì)胞表面纖溶酶原轉(zhuǎn)化為纖溶酶，并且在人體的凝血平衡調(diào)節(jié)中也發(fā)揮關(guān)鍵作用。子宮內(nèi)膜損傷后，宮腔有大量纖維蛋白原滲出，同時(shí)，纖溶酶原被多種細(xì)胞(如巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞等)產(chǎn)生的tPA激活。但I(xiàn)UA患者子宮內(nèi)膜中tPA低表達(dá)，PAI-1高表達(dá)，使得纖溶系統(tǒng)活性降低，纖溶系統(tǒng)平衡被打破，大量的纖維蛋白沉積于宮腔表面，成纖維組織不斷增殖，最終形成永久的纖維結(jié)締組織。纖溶和凝血系統(tǒng)一旦失衡，還會(huì)影響子宮內(nèi)膜新生血管的生成，導(dǎo)致子宮內(nèi)膜新生血管減少，內(nèi)膜對雌激素的刺激反應(yīng)性降低[30]，導(dǎo)致IUA患者粘連分離術(shù)后子宮內(nèi)膜再生困難，也為術(shù)后再粘連的形成機(jī)制提供理論依據(jù)。

3. 干擾素-γ(IFN-γ)：IFN-γ具有抑制成纖維細(xì)胞增殖和促進(jìn)其分化的作用，被認(rèn)為是強(qiáng)有力的抗纖維化細(xì)胞因子，臨床前研究證實(shí)其在免疫缺陷性疾病、慢性炎癥性疾病和腫瘤等方面發(fā)揮著重要作用[31-33]。IFN-γ與其受體結(jié)合，下調(diào)核因子-1的表達(dá)，使Ⅰ型和Ⅲ型膠原蛋白表達(dá)受限并促進(jìn)其降解，阻斷或延遲成纖維細(xì)胞從靜止期進(jìn)入細(xì)胞周期的增殖期，從而促進(jìn)成纖維細(xì)胞凋亡。此外，IFN-γ可通過JAK/STAT轉(zhuǎn)導(dǎo)通路促使Smad7高表達(dá)，Smad7是TGF-β/Smad3信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的阻斷劑，可與Smad3競爭性結(jié)合TGF-β等前纖維化因子，通過抑制Smad3的磷酸化，阻止信號(hào)由胞外向胞內(nèi)轉(zhuǎn)導(dǎo)，發(fā)揮抗纖維化作用。有研究結(jié)果表明，IFN-γ在IUA患者粘連組織及粘連旁內(nèi)膜組織中的表達(dá)均低于非IUA患者的正常內(nèi)膜，且其表達(dá)量與TGF-β的表達(dá)量呈相反趨勢，提示IFN-γ低表達(dá)可能與IUA形成有關(guān)[34]。

4. 粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)：G-CSF是一種內(nèi)源性造血生長因子，最早發(fā)現(xiàn)其主要來源于造血細(xì)胞中的單核巨噬細(xì)胞系，后來發(fā)現(xiàn)在非造血細(xì)胞(如血管內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、間皮細(xì)胞、血小板等)內(nèi)也存在G-CSF及其受體的表達(dá)[35]。G-CSF不僅對白細(xì)胞的增殖分化有著良好的調(diào)控作用，對骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞(BMSC)及內(nèi)皮祖細(xì)胞(EPC)也有著積極的動(dòng)員作用。G-CSF動(dòng)員BMSC進(jìn)入外周血，分化為組織上皮細(xì)胞；G-CSF還可以動(dòng)員EPC，形成新生血管，參與損傷后的血管修復(fù)，加速傷口的愈合[36]。G-CSF修復(fù)損傷組織的可能機(jī)制為：G-CSF與受體結(jié)合后，JAK-STAT和磷脂酰肌醇3激酶/絲氨酸蘇氨酸蛋白激酶(PI3K/AKT)等信號(hào)通路被活化，信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)子、轉(zhuǎn)錄激活子和AKT等使抗凋亡蛋白表達(dá)上調(diào)，從而抑制細(xì)胞的凋亡，促進(jìn)血管形成[37]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，G-CSF能夠增強(qiáng)大鼠子宮內(nèi)膜細(xì)胞的再生能力[38]。且有臨床研究證實(shí)，將G-CSF應(yīng)用于薄型子宮內(nèi)膜患者，可使其子宮內(nèi)膜厚度增加[39-41]。提示G-CSF可能在子宮內(nèi)膜修復(fù)或內(nèi)膜細(xì)胞增殖中發(fā)揮重要作用，但當(dāng)內(nèi)膜損傷嚴(yán)重，累及內(nèi)膜基底層時(shí)，G-CSF不足以使內(nèi)膜完全修復(fù)和增殖，IUA形成仍不可避免。

5. MMP-9和金屬蛋白酶組織抑制因子-1(TIMP-1)：MMP-9可由體內(nèi)多種細(xì)胞(中性粒細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、單核細(xì)胞等)分泌，其活性中心含有鋅離子和鈣離子，是一類降解ECM的蛋白水解酶。MMP-9通常以酶原的形式從胞內(nèi)分泌到胞外后，經(jīng)過酶解過程被激活從而發(fā)揮作用。TIMP-1主要由巨噬細(xì)胞和結(jié)締組織細(xì)胞產(chǎn)生，是MMP-9的內(nèi)源性特異性抑制劑，通過空間位阻效應(yīng)使底物不能與其活性中心結(jié)合，從而抑制MMP-9的活性。有研究發(fā)現(xiàn)，IUA患者子宮內(nèi)膜中MMP-9表達(dá)水平低于非IUA患者，且MMP-9表達(dá)水平隨IUA程度加重而降低，導(dǎo)致纖溶系統(tǒng)失衡，使得ECM大量沉積，結(jié)締組織替代了子宮內(nèi)膜組織，導(dǎo)致子宮內(nèi)膜纖維化，粘連形成[42]。

綜上所述，IUA的發(fā)生涉及大量細(xì)胞因子及因子間復(fù)雜的相互作用，雖然目前的研究取得了一些進(jìn)展，但仍不能準(zhǔn)確解釋IUA的發(fā)病機(jī)制。臨床上，不同患者IUA的發(fā)生率和粘連程度均不相同，其可能與相關(guān)細(xì)胞因子在個(gè)體中的不同表達(dá)狀態(tài)有關(guān)。提示可以通過阻斷傳導(dǎo)通路中某一信號(hào)分子或應(yīng)用相關(guān)細(xì)胞因子及其受體拮抗劑等，來阻斷子宮內(nèi)膜纖維化進(jìn)程，達(dá)到預(yù)防和治療IUA的目的。研究細(xì)胞因子在IUA發(fā)病機(jī)制中的作用，并對細(xì)胞因子間復(fù)雜的傳導(dǎo)通路進(jìn)行深入研究，將為今后從細(xì)胞水平防治IUA提供新思路和新方法。

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[編輯：肖曉輝]

Role of cytokines in pathogenesis of intrauterine adhesion

LIU Cai-jiao1,2，WANG Ai-ming1*，ZHAO Yong1

1.DepartmentofObstetrics&Gynecology，NavyGeneralHospital，Beijing100048 2.CollegeofClinicalMedicine，InnerMongoliaUniversityfortheNationalities，Tongliao028000

【Abstract】Intrauterine adhesion (IUA) is a consequence of trauma of endometria. It causes partial or complete obliteration in the uterine cavity，and results in menstrual disorder and pregnancy abnormality. The pathogenesis of IUA is still unclear. Recent studies found that cytokines might directly or indirectly participate in occurrence of IUA. The abnormal expression of cytokines may led to endometrial fibrosis and promote formation of IUA. The paper reviews the role of cytokines in formation of intrauterine adhesion to provide some references for exploring the pathogenesis and treatment of IUA.

【Key words】Intrauterine adhesion；Cytokines；Fibrosis；Pathogenesis

DOI：10.3969/j.issn.1004-3845.2016.06.019

【收稿日期】2015-06-26；【修回日期】2015-11-16

【基金項(xiàng)目】國家“十二五”科技支撐計(jì)劃項(xiàng)目(2012BAI32B05)；國家自然科學(xué)基金項(xiàng)目(81000245；81370703)；全軍后勤科研課題(CHJ12J012)

【作者簡介】劉彩姣，女，天津人，在讀碩士研究生，生殖內(nèi)分泌專業(yè).(* 通訊作者)