炎癥因子用于早期預(yù)測妊娠期糖尿病的研究進展

崔銘萱，聶敏

(中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院 北京協(xié)和醫(yī)院內(nèi)分泌科 國家衛(wèi)計委內(nèi)分泌重點實驗室，北京　100730)

·綜述·

炎癥因子用于早期預(yù)測妊娠期糖尿病的研究進展

崔銘萱，聶敏*

(中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院 北京協(xié)和醫(yī)院內(nèi)分泌科 國家衛(wèi)計委內(nèi)分泌重點實驗室，北京100730)

【摘要】妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus，GDM) 是指在妊娠期發(fā)生或首次發(fā)現(xiàn)的不同程度的糖耐量異?；蛱悄虿?，對母親及胎兒的危害很大，早期發(fā)現(xiàn)其危險因子，并進行早期診斷和干預(yù)，來預(yù)防、減少 GDM 及其并發(fā)癥的發(fā)生值得關(guān)注和研究。炎癥因子在 GDM 發(fā)生中的作用一直是研究的熱點之一，本文將綜述用炎癥因子指標對 GDM進行早期預(yù)測的研究進展。

【關(guān)鍵詞】妊娠期糖尿病；早期預(yù)測；炎癥因子

(JReprodMed2016，25(6)：571-574)

妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus，GDM)是糖尿病的一種特殊類型，是指妊娠期發(fā)生或首次發(fā)現(xiàn)的不同程度的糖耐量異?；蛱悄虿?，是妊娠期最常見的內(nèi)科并發(fā)癥之一，發(fā)病率呈逐年上升趨勢。妊娠期伴發(fā)GDM系高危妊娠，嚴重危害母兒的健康。GDM產(chǎn)婦在產(chǎn)后易發(fā)展為2型糖尿病(T2DM)；其子代成年后，出現(xiàn)肥胖、糖耐量異常及糖尿病的風(fēng)險增加。GDM 的早期篩查十分重要。如果GDM患者孕期得到及時正確的診斷和治療，嚴重并發(fā)癥發(fā)生率將明顯降低，母嬰的預(yù)后將得到明顯的改善[1]。

GDM發(fā)病機制目前尚不明確，較為公認的是β細胞功能障礙和胰島素抵抗(IR)。炎癥因子可能通過多種機制加重IR，參與GDM的發(fā)病。文章將綜述用炎癥因子指標對GDM進行早期預(yù)測的研究進展。

一、白細胞計數(shù)(WBC)與中性粒細胞/淋巴細胞比值(NLR)

GDM在病理生理學(xué)上是一種亞臨床炎癥狀態(tài)[2]，關(guān)于妊娠早期WBC與GDM相關(guān)性已有大量研究。近年來，研究發(fā)現(xiàn)妊娠早期WBC增多與產(chǎn)科并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險增加顯著相關(guān)，妊娠早期(妊娠6～13周)孕婦的WBC水平可作為早期預(yù)測GDM的監(jiān)測指標[3]。Pattanathaiyanon等[4]發(fā)現(xiàn)妊娠早期WBC是GDM的獨立風(fēng)險因子，妊娠早期WBC水平高的孕婦，尤其是WBC≥9.3×109/L者，與WBC水平正常的孕婦相比，患GDM風(fēng)險顯著增加，并且 WBC的高低與GDM風(fēng)險正相關(guān)。Yilmaz等[5]的研究表明，NLR是評估炎癥狀態(tài)的更好指標，GDM組的平均NLR水平顯著高于無GDM對照組，NLR是GDM的獨立預(yù)測因子。

WBC計數(shù)是炎癥反應(yīng)的標志，研究證實WBC升高是胰島素抵抗(IR)的危險因素[6]，IR與外周血WBC計數(shù)成正相關(guān)，可能是由細胞因子介導(dǎo)所致。白細胞介素-6(IL-6)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)和瘦素是白細胞分化和激活的激動因子，這些炎癥介質(zhì)都是調(diào)節(jié)WBC增加與GDM之間關(guān)聯(lián)的可能因素[7]，可通過干擾胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路而加重IR[8]。另有研究表明[9]，WBC的分布呈家族聚集性，所以遺傳因素、環(huán)境因素也可能導(dǎo)致機體產(chǎn)生炎癥反應(yīng)，使免疫系統(tǒng)活化，WBC升高，細胞因子增多，從而降低胰島素敏感性。

二、C反應(yīng)蛋白(CRP)與超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)

CRP是機體受到炎癥性刺激時，肝細胞合成的急性時相反應(yīng)蛋白，其水平高低反映炎癥發(fā)展的程度。hs-CRP具有高靈敏度，能精確定量更低濃度的 CRP，是區(qū)分低水平炎癥狀態(tài)的靈敏指標。炎癥因子與T2DM發(fā)病密切相關(guān)，已證實作為體內(nèi)炎癥反應(yīng)標志物的CRP為預(yù)測 T2DM發(fā)生的重要指標[10]。由于GDM與T2DM有相似的病理生理特點，因此探討CRP與GDM的關(guān)系，對于早期積極防治GDM有重要臨床意義。

有文獻報道，hs-CRP濃度每升高1 mg/L，發(fā)展為GDM的危險性即增加20%[11]。確診為GDM的孕婦，其hs-CRP水平較正常葡萄糖耐量(NGT)組升高，與胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)高度正相關(guān)而與β細胞功能指數(shù)(HOMA-β)負相關(guān)[12]；由此可見CRP與胰島β細胞功能關(guān)系密切。

孕婦血清CRP濃度與GDM發(fā)病風(fēng)險的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，與CRP<5.3 mg/L的女性相比，CRP≥5.3 mg/L的女性患GDM的風(fēng)險增加3.7倍[13]。Ozgu-Erdinc等[14]對妊娠11～14周的450 名孕婦進行hs-CRP的測定，發(fā)現(xiàn)GDM組的hs-CRP顯著升高，早期hs-CRP水平與GDM發(fā)生率顯著相關(guān)，為GDM的預(yù)測提供了更好的特異性指標。

此外，以小于15孕周孕婦為受試對象的一項研究表明，GDM孕婦具有高水平血清hs-CRP，使用2.55 mg/L作為診斷界值的敏感性為89%，特異性為55%。CRP聯(lián)合糖化血紅蛋白，或者hs-CRP聯(lián)合性激素結(jié)合球蛋白(SHBG)可提高GDM診斷的特異性[15-16]，對妊娠早期糖尿病患者的篩查，具有較高的臨床意義。

GDM患者血清hs-CRP升高的機制尚不清楚。有研究[17]認為，糖尿病患者由于糖、脂、蛋白質(zhì)以及胰島素等激素代謝異常，誘發(fā)機體出現(xiàn)持續(xù)、輕微的慢性炎癥，引起血清CRP水平升高。CRP通過抑制胰島素受體酪氨酸激酶活性、使胰島素受體底物發(fā)生磷酸化、觸發(fā)氧化應(yīng)激及致脂肪細胞產(chǎn)生過多游離脂肪酸、內(nèi)皮功能紊亂等途徑，加重IR。

三、腫瘤壞死因子α(TNF-α)

TNF-α是一種由中性粒細胞、單核巨噬細胞、自然殺傷(NK)細胞、淋巴細胞、嗜酸性粒細胞及血管內(nèi)皮細胞分泌的細胞因子，脂肪組織及妊娠時胎盤組織也可合成和分泌TNF-α。TNF-α與受體TNFR-2結(jié)合后主要通過各種途徑參與胰島素在靶組織的生物學(xué)效應(yīng)，在IR中起重要作用。

Winkler等[18]發(fā)現(xiàn)：GDM患者血清TNF-α高于正常妊娠者，而且與IR 程度密切相關(guān)。Kirwan等[19]采用正常血糖-高胰島素鉗夾技術(shù)測定了GDM患者血清中TNF-α、雌激素、皮質(zhì)醇、胎盤泌乳素、瘦素等，發(fā)現(xiàn)TNF-α是預(yù)測胰島素抵抗的獨立指標。TNF-α可以通過介導(dǎo) IR誘導(dǎo)GDM的發(fā)生發(fā)展，并作為預(yù)測GDM和評估預(yù)后的指標[20]。

Moreli等[21]研究證明，在GDM孕婦體內(nèi)，TNF-α水平的增加是通過抑制胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，即抑制胰島素受體底物1 (IRS-1) 信號，或降低介導(dǎo)胰島素代謝調(diào)控分子的表達，即葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白4 (GLUT-4)及調(diào)節(jié)胰島素代謝的其他細胞成分的下調(diào)來增加IR。TNF-α血清水平的顯著增加還與GDM患者體內(nèi)糖化血紅蛋白和血糖水平呈正相關(guān)。

還有研究發(fā)現(xiàn)GDM孕婦妊娠早期的HOMA-IR、TNF-α水平均顯著高于正常對照組孕婦，且GDM組TNF-α與HOMA-IR呈正相關(guān)；此外，TNF-α與SHBG聯(lián)合檢測，靈敏度和特異度分別為92.3%、93.0%，可提高診斷GDM的準確性[22]。

四、白細胞介素-6(IL-6)

IL-6是一種由T細胞和巨噬細胞分泌的多效性細胞因子，作用于多種組織和細胞，在免疫和炎癥反應(yīng)中發(fā)揮重要的作用，其反映機體炎癥反應(yīng)程度并參與炎癥反應(yīng)的活化和IR的發(fā)展[23]。

Pradhan等[24]的研究表明 IL-6可作為T2DM的預(yù)測因子，能引起全身低度炎癥參與糖尿病(DM)的發(fā)生。鑒于GDM與T2DM發(fā)病機制的相似性，多項研究表明，高水平IL-6可能加重妊娠期IR，并參與GDM的發(fā)病機制[25]。IL-6調(diào)節(jié)IR的機制尚不清楚，可能與以下方面有關(guān)：IL-6水平的升高能促進肝細胞的IR，從而推動整體IR的發(fā)展[26]；在脂肪組織中，脂肪細胞是IL-6負向調(diào)節(jié)胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和葡萄糖代謝的靶點[26]；IL-6通過直接抑制胰島素受體的酪氨酸磷酸化，并刺激皮質(zhì)醇及生長激素的分泌來促進IR和高血糖的發(fā)展[27-28]；對IR個體的遺傳研究發(fā)現(xiàn)，調(diào)控IL-6高表達的一個特定的等位基因與胰島素敏感性顯著相關(guān)[29]。

Hassiakos等[30]在探討11～14孕周母體IL-6血清濃度與GDM及正常妊娠關(guān)系的研究中，發(fā)現(xiàn)孕婦體重調(diào)整后，IL-6水平在GDM組相比對照組升高顯著，并且和口服葡萄糖耐量試驗(OGTT)水平呈負相關(guān)。因此，IL-6是GDM的顯著獨立預(yù)測因子，母體特征聯(lián)合母體血清 IL-6水平可以對GDM進行早期篩查。

五、脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2(Lp-PLA2)

Lp-PLA2由成熟的巨噬細胞和淋巴細胞產(chǎn)生，大多與低密度脂蛋白結(jié)合，能水解低密度脂蛋白上的氧化卵磷脂，生成促炎物質(zhì)。Lp-PLA2作為一種新的炎癥標志物，與T2DM的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，可加重IR、導(dǎo)致炎癥的發(fā)生。目前Lp-PLA2在GDM發(fā)生發(fā)展中的作用機制尚不明確。有研究[31]發(fā)現(xiàn)，與正常孕婦組比較，GDM組血清Lp-PLA2 活性顯著升高，其活性與孕前BMI、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、HOMA-IR和HOMA-β顯著正相關(guān)，提示Lp-PLA2 可能通過介導(dǎo)血管內(nèi)皮功能受損、脂肪炎性改變、增加IR和調(diào)節(jié)血脂代謝等機制參與GDM的病理生理過程。

六、其他炎癥因子

纖溶酶原激活物抑制劑-1(PAI-1)、半胱氨酸蛋白酶抑制劑C(胱抑素C)、白細胞介素-1β(IL-1β)等炎癥因子，均可能在GDM的發(fā)生發(fā)展中起到作用。但目前只有孕中晚期相關(guān)研究，且機制不明。

PAI-1在生理情況下由肝細胞、平滑肌細胞、脂肪細胞和血小板分泌；炎癥狀態(tài)下，炎癥因子誘導(dǎo)的內(nèi)皮細胞、上皮細胞和許多其他炎癥激活的細胞如中性粒細胞、巨噬細胞、淋巴細胞等都可以大量分泌PAI-1[32]。除了其經(jīng)典的纖溶功能外，PAI-1在機體免疫和炎癥及感染的控制方面也有著重要作用，是一種在炎癥早期即可高濃度表達的重要因子，影響炎癥細胞的趨化，參與炎癥因子網(wǎng)絡(luò)的形成[33]。

PAI-1是公認的T2DM發(fā)生的預(yù)測指標。鑒于GDM與T2DM有共同的發(fā)病基礎(chǔ)，即均以葡萄糖耐量異常和IR為特征，Salmi等[34]對PAI-1與GDM的關(guān)聯(lián)性進行了橫斷面研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)PAI-1水平相比年齡匹配對照組顯著增加，認為PAI-1可能作為GDM的預(yù)測因子，但機制尚不明確。

胱抑素C是一種低分子量、堿性非糖化蛋白質(zhì)，可由機體所有有核細胞產(chǎn)生，已有效地應(yīng)用到心、腎、神經(jīng)系統(tǒng)疾病和炎癥狀態(tài)風(fēng)險評估中。近期的一項研究[35]通過比較GDM和健康孕婦血清胱抑素C濃度，評估它對GDM的預(yù)測價值，發(fā)現(xiàn)GDM組胱抑素C水平顯著高于健康妊娠組；另有研究顯示GDM患者HOMA-IR、胱抑素C明顯高于對照組，且胱抑素C與HOMA-IR呈正相關(guān)[36]，表明胱抑素C可能作為GDM的預(yù)測因子，其具體機制還有待進一步研究。

另有學(xué)者報道，白細胞介素-1β(IL-1β)可能是GDM的獨立危險因子[37]。IL-1β是一種介導(dǎo)IR的炎性細胞因子，成熟的IL-1β在GDM婦女脂肪組織中分泌增加。GDM患者體內(nèi)脂肪組織中半胱氨酸蛋白酶-1的激活可能促進IL-1β的釋放，進而干擾胰島素信號傳導(dǎo)途徑，導(dǎo)致IR。

七、小結(jié)與展望

GDM狀態(tài)是一種持續(xù)的低度炎癥狀態(tài)，妊娠早期炎癥指標監(jiān)測為預(yù)測 GDM的發(fā)生提供了早期窗口，已證實多種炎癥指標與GDM 相關(guān)，WBC、hs-CRP、TNF-α及IL-6 等在孕早期對GDM有一定的預(yù)測作用，但結(jié)論并不一致，且這些指標對GDM的預(yù)測作用大小也無一致結(jié)論，其在GDM發(fā)病中的作用機制尚不明確，亟待進一步研究。

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[編輯：谷炤]

Research progress in inflammatory factors of early prediction for gestational diabetes mellitus

CUI Ming-xuan，NIE Min*

DepartmentofEndocrinology，PekingUnionMedicalCollegeHospital，PekingUnionMedicalCollege，ChineseAcademyofMedicalSciences；KeyLaboftheHealthMinistry，Beijing100730

【Abstract】Gestational diabetes mellitus (GDM) is defined as an endocrine metabolic disease with abnormal glucose tolerance in varied degrees，which firstly occurs or is identified during pregnancy. GDM is of great harm to both the mother and fetus，so it is worthy of finding out the risk factors for diagnosing and preventing GDM as early as possible. In this paper，the progress on researching early prediction of inflammatory factors related GDM is summarized.

【Key words】Gestational diabetes mellitus；Early prediction；Inflammatory factor

DOI：10.3969/j.issn.1004-3845.2016.06.018

【收稿日期】2015-12-10；【修回日期】2016-01-16

【基金項目】國家自然科學(xué)基金項目(81070630，81270879)

【作者簡介】崔銘萱，女，河北人，碩士，內(nèi)分泌學(xué)專業(yè).(*通訊作者)