體外受精-胚胎移植術(shù)后早期妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥2例報(bào)道

馬曉玲，劉琨，何佳靜，趙麗輝，張學(xué)紅

(蘭州大學(xué)第一醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)專科醫(yī)院，蘭州　730000)

體外受精-胚胎移植術(shù)后早期妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥2例報(bào)道

馬曉玲，劉琨*，何佳靜，趙麗輝，張學(xué)紅

(蘭州大學(xué)第一醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)?？漆t(yī)院，蘭州730000)

【摘要】妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥(ICP)常于妊娠中、晚期發(fā)病，臨床以不明原因的皮膚瘙癢、肝功能異常為主要癥狀，產(chǎn)后癥狀迅速消失、肝功能恢復(fù)正常。近年來體外受精-胚胎移植(IVF-ET)術(shù)后多胎妊娠增加，高雌激素水平使得ICP的發(fā)病率增加，發(fā)病時(shí)間提前。本文就我中心2014年6月至2015年6月2例IVF-ET術(shù)后早發(fā)ICP病例進(jìn)行分析，旨在總結(jié)IVF-ET術(shù)后早發(fā)型ICP的發(fā)病特點(diǎn)，助于臨床治療及預(yù)后判斷。

【關(guān)鍵詞】妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥；早發(fā)；總膽汁酸；多胎；轉(zhuǎn)氨酶

妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥(ICP)為一種妊娠期特發(fā)性疾病，常于妊娠中、晚期發(fā)病，臨床上以不明原因的皮膚瘙癢、肝功能異常為主要表現(xiàn)，產(chǎn)后癥狀迅速消失并恢復(fù)正常。ICP孕產(chǎn)婦有良好的預(yù)后，圍產(chǎn)兒發(fā)病率和死亡率增加為其主要并發(fā)癥及危害，如早產(chǎn)、胎兒窘迫、胎死宮內(nèi)、死產(chǎn)以及羊水胎糞污染等[1]。其發(fā)病具有以下四大特點(diǎn)：復(fù)發(fā)性、家族聚集性、以及種族和地區(qū)差異性大[2]。ICP病因目前仍未明確，治療方案在于早期診斷、密切監(jiān)護(hù)、合理治療及適時(shí)終止妊娠。近年來不孕不育發(fā)病率明顯增加，體外受精-胚胎移植(IVF-ET)術(shù)后多胎妊娠的發(fā)生，使得ICP發(fā)病率增加，發(fā)病時(shí)間提前[3]。本文就我中心2014年6月至2015年6月于IVF-ET術(shù)后孕7周和孕9周早期發(fā)生的2例ICP病例予以分析，探討IVF-ET術(shù)后早發(fā)型ICP患者的發(fā)病特點(diǎn)和鑒別診斷，有益于臨床治療及預(yù)后判斷。

病例1王某某，女，32歲，結(jié)婚7年，早孕人流1次，5年未避孕未孕。月經(jīng)周期40～60 d，子宮輸卵管造影顯示雙側(cè)輸卵管傘端粘連，行IVF-ET術(shù)。HCG日雌二醇(E2)25 231.25 pmol/L，孕酮(P)4.77 nmol/L，取卵13枚，獲2PN受精卵10枚，移植2枚(7C 2級(jí)、8C 3級(jí))。移植后第14天HCG 1 333 U/L，E2> 15 781.0 pmol/L，P>190.8 nmol/L。移植后第28天B超示宮內(nèi)雙卵三胎。孕7周自訴皮膚瘙癢，夜間明顯，1周后瘙癢明顯加重，皮膚粘膜輕微黃染，生化指標(biāo)天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)122 U/L、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)218 U/L、總膽紅素(TB)40.1 μmol/L、直接膽紅素(DB)23.6 μmol/L、間接膽紅素(IB)16.5 μmol/L、堿性磷酸酶(ALP)194 μmol/L、總膽汁酸(TBA)107.7 μmol/L，均升高；肝膽B(tài)超排除膽管梗阻性疾病，肝臟自身抗體均為陰性，入院診斷“妊娠合并肝內(nèi)膽汁淤積癥”；予谷胱甘肽、異甘草酸鎂、思美泰保肝、降酶治療，輔以利膽保肝方劑治療。治療10 d后，瘙癢癥狀減輕，孕9+4周行減胎術(shù)，減滅雙胎保留單胎，繼續(xù)予以保胎、護(hù)肝治療4 d后，肝腎功能檢查提示AST 60 U/L、ALT 76 U/L、TBA 15 μmol/L，出院隨訪。孕期每月隨訪無皮膚瘙癢癥狀，肝功能指標(biāo)正常，孕38+3周剖宮產(chǎn)一女嬰，2 780 g，發(fā)育好。

病例2史某，女，29歲，結(jié)婚3+年，性生活正常，未避孕未孕。月經(jīng)周期35～37 d，子宮輸卵管造影顯示雙側(cè)輸卵管梗阻，行IVF-ET術(shù)。HCG日E215 694.08 pmol/L， P 6.02 nmol/L，取卵20枚，移植2枚胚胎(8C 2級(jí)、7C 2級(jí))，移植28天B超示雙胎妊娠。孕9周因腹部墜脹不適、發(fā)熱就診，查肝腎功能：AST 146 U/L、ALT 177 U/L、TBA 40.1 μmol/L、DB 20.69 μmol/L，體溫37.7℃，予青霉素抗感染、VitC和肌苷保肝治療后好轉(zhuǎn)。1周后自覺皮膚瘙癢，復(fù)查肝腎功能：AST 203 U/L、ALT 407 U/L、TBA 55.8 μmol/L，入院診斷“妊娠合并肝內(nèi)膽汁淤積癥”。予谷胱甘肽、異甘草酸鎂、思美泰保肝降轉(zhuǎn)氨酶治療，輔以利膽保肝方劑治療，14 d后行減胎術(shù)，雙胎減為單胎，繼續(xù)予以保肝保胎治療。減胎術(shù)后3 d復(fù)查肝功能：AST 277 U/L、ALT 229 U/L、TBA 15.8 μmol/L、DB 13.4 μmol/L。減胎術(shù)后第4天下午再次出現(xiàn)高熱寒戰(zhàn)，體溫39.9℃，血常規(guī)白細(xì)胞16.66×109/L，胸片未見明顯異常，無咳嗽等癥狀，予物理降溫、抗感染、護(hù)肝等對(duì)癥治療，體溫持續(xù)波動(dòng)在36.8～37.4℃，孕12+5周家屬拒絕進(jìn)一步治療要求終止妊娠，術(shù)后1周肝功恢復(fù)正常出院。

討論ICP的發(fā)病機(jī)制目前還不明確，研究認(rèn)為可能是遺傳、激素改變、環(huán)境及營(yíng)養(yǎng)(如硒)等因素共同作用的結(jié)果，亦有研究發(fā)現(xiàn)其與編碼多藥耐藥蛋白(MDR3)、膽鹽排出泵(BSEP)及法尼醇X受體(FXR)等基因突變有關(guān)[4]。以往研究認(rèn)為ICP多發(fā)生于孕30周以后，而對(duì)于早發(fā)型ICP了解甚少，國內(nèi)外報(bào)道的最早發(fā)生于孕8周，常以皮膚瘙癢為首發(fā)癥狀，而且妊娠早期重度ICP的發(fā)生率明顯高于妊娠晚期[4]。五類人群具有ICP高發(fā)風(fēng)險(xiǎn)[5]：有慢性肝膽基礎(chǔ)疾病或口服避孕藥等誘導(dǎo)肝內(nèi)膽汁淤積病史者；有ICP家族史者；前次妊娠有ICP病史，再次妊娠期ICP復(fù)發(fā)率在40%～70%；多胎妊娠孕婦ICP發(fā)病率較單胎妊娠顯著升高；IVF妊娠的孕婦，ICP發(fā)病危險(xiǎn)度相對(duì)增加。

本報(bào)道中兩例早發(fā)型ICP均為IVF助孕患者，瘙癢癥狀出現(xiàn)在孕7周及孕10周，均為重度ICP(TBA≥40 μmol/L)；均為卵巢高反應(yīng)，HCG日雌激素水平高，獲卵數(shù)多，懷孕早期持續(xù)處于高雌、孕激素水平。雌激素和孕激素在ICP的發(fā)病中發(fā)揮著作用，雌激素使膽管通透性增加、Na+-K+-ATP酶活性和肝細(xì)胞膜液態(tài)流動(dòng)性降低、導(dǎo)致肝膽轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)異常而臨床表現(xiàn)為膽汁淤積[6]；均是多胎妊娠，其中1例雙胎，1例三胎。

2例患者臨床表現(xiàn)和預(yù)后有所不同。病例1孕7周出現(xiàn)皮膚瘙癢癥狀，同時(shí)伴有顯著的肝功能異常和膽汁酸升高，診斷及時(shí)，及早給予保肝和降膽汁酸治療，并在減胎后ICP癥狀得以及時(shí)控制，預(yù)后良好。病例2皮膚瘙癢癥狀于孕10周出現(xiàn)，相對(duì)于病例1臨床癥狀出現(xiàn)時(shí)間晚；早期僅轉(zhuǎn)氨酶和直接膽紅素輕度升高，臨床表現(xiàn)為IVF術(shù)后卵巢過度刺激癥狀，主要與乙肝、結(jié)核等進(jìn)行鑒別診斷；減胎后肝功能沒有顯著改善，轉(zhuǎn)氨酶和膽紅素逐漸升高，繼而出現(xiàn)膽汁酸升高；出現(xiàn)瘙癢癥狀時(shí)，膽汁酸才明顯增高。

皮膚瘙癢是ICP特征性的臨床表現(xiàn)，但值得注意的是23%健康孕婦也可能有瘙癢癥狀，其中只有1.6%的孕婦發(fā)生ICP[7]。瘙癢是早期發(fā)現(xiàn)ICP的重要臨床線索，對(duì)于以瘙癢為首要癥狀就診的孕婦，必須詳細(xì)了解病史并進(jìn)行體格檢查，排除其他潛在的皮膚疾病或肝膽疾病。皮膚瘙癢癥狀的發(fā)生與肝功能異常之間的關(guān)系尚不明確，Kenyon等[8]研究結(jié)果顯示，ICP患者平均在瘙癢癥狀出現(xiàn)4.5周以后才出現(xiàn)血清總膽汁酸水平、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶或γ谷氨酰轉(zhuǎn)移酶(GGT)水平升高。因此，臨床表現(xiàn)瘙癢持續(xù)存在但肝功能正常的孕婦，需每1～2周復(fù)查肝功能。但本報(bào)道中兩例患者瘙癢癥狀與膽汁酸升高同期出現(xiàn)，其中病例2早期表現(xiàn)為不明原因肝功能異常，10 d后才出現(xiàn)血清總膽汁酸升高和瘙癢癥狀。

高膽汁酸血癥與膽汁酸鹽在胎盤絨毛間隙內(nèi)淤積有關(guān)，臨床癥狀隨著膽汁酸鹽淤積量增多而逐漸出現(xiàn)，膽紅素不但自身具有細(xì)胞毒性，同時(shí)對(duì)膽汁酸細(xì)胞毒性起協(xié)同作用。ICP病理變化和膽汁酸淤積有關(guān)，而對(duì)肝損傷影響較小，因而膽汁酸、膽紅素水平與肝酶變化常不同步。ICP導(dǎo)致的肝功能損害常表現(xiàn)為丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶水平輕至中度升高，是正常水平的2～10倍，部分患者血清總膽紅素水平輕至中度升高，常低于100 μmol/L[9]。由此可見，血清總膽汁酸水平雖是診斷ICP的敏感指標(biāo)，但約20%的孕產(chǎn)婦發(fā)病時(shí)血清總膽汁酸水平仍處于正常水平[10]。因此，血清總膽汁酸水平升高不是診斷ICP的必須條件，還需結(jié)合肝酶水平的變化綜合考慮，以提高ICP的正確診斷率。

近年來，許多研究者都在觀察孕產(chǎn)婦血清生化指標(biāo)與胎兒結(jié)局的關(guān)系。已有研究證實(shí)，對(duì)于重度ICP孕婦(如血清TBA≥40 μmol/L)，血清TBA水平每升高1～2 μmol/L，胎兒的不良結(jié)局風(fēng)險(xiǎn)就會(huì)升高1%～2%[11]。本報(bào)道中病例1膽汁酸水平高于病例2，但癥狀不如病例2明顯，并順利分娩，可能在于病例1診斷及時(shí)，保肝治療同時(shí)及早予以降膽汁酸治療；而病例2早期主要表現(xiàn)為卵巢過度刺激癥狀，僅肝酶升高，沒有瘙癢癥狀及膽汁酸升高，未能明確診斷。因此，尚需進(jìn)一步研究ICP的每個(gè)分度指標(biāo)與病情程度及胎兒預(yù)后間的關(guān)系，特別是膽紅素和肝酶水平明顯升高者，是否歸為重度ICP，需引起重視，以利于臨床針對(duì)早發(fā)型ICP患者及早診斷治療，降低妊娠風(fēng)險(xiǎn)。

目前尚無針對(duì)早發(fā)ICP的多胎妊娠患者何時(shí)終止妊娠為最佳時(shí)機(jī)的相關(guān)報(bào)道。病例1雖然發(fā)病早，孕7周即有瘙癢癥狀，從而早期得以診斷，盡早實(shí)施了減胎手術(shù)，三胎減至單胎，預(yù)后良好。而病例2早期臨床表現(xiàn)不典型，同時(shí)家屬拒絕早期減胎，從而治療效果不理想，孕12+5周仍然肝功能異常，最終終止妊娠。目前，尚無證據(jù)表明醫(yī)療性早產(chǎn)能夠降低ICP胎死宮內(nèi)的發(fā)生率，應(yīng)根據(jù)個(gè)體情況選擇終止妊娠的時(shí)機(jī)和方式。

目前對(duì)于ICP治療主要是降膽酸、降轉(zhuǎn)氨酶保肝治療。國外研究認(rèn)為熊去氧膽酸(優(yōu)思弗膠囊)是ICP首選治療藥物[12]，但該藥禁用于3個(gè)月以內(nèi)的早期妊娠。而思美泰可以用于妊娠期和哺乳期，所以成為臨床治療ICP的首選藥物。同時(shí)中藥方劑輔助也有一定療效。本文兩例選用了相對(duì)安全的思美泰口服，同時(shí)應(yīng)用了利膽保肝的中藥方劑。

總之，近年來隨著IVF-ET的實(shí)施，術(shù)后雙胎及以上多胎妊娠的發(fā)生，高雌激素水平使得ICP的發(fā)病率增加，發(fā)病時(shí)間提前。一旦臨床妊娠后有皮膚瘙癢、乏力、腹脹、黃疸等表現(xiàn)，應(yīng)盡早進(jìn)行相關(guān)生化指標(biāo)監(jiān)測(cè)，早期診斷、密切監(jiān)護(hù)、合理治療，并對(duì)雙胎及以上多胎妊娠盡早實(shí)施減胎手術(shù)，加強(qiáng)孕期隨訪，仍然有可能獲得良好的妊娠結(jié)局。

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[編輯：羅宏志]

DOI：10.3969/j.issn.1004-3845.2016.06.016

【收稿日期】2015-10-28；【修回日期】2016-01-29

【作者簡(jiǎn)介】馬曉玲，女，甘肅張掖人，碩士，主任醫(yī)師，生殖內(nèi)分泌專業(yè).(*通訊作者)