雙側(cè)原發(fā)性乳腺癌高危因素的研究進展

張慧，山長平(濟寧醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院,山東濟寧272000)

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雙側(cè)原發(fā)性乳腺癌高危因素的研究進展

張慧，山長平(濟寧醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院,山東濟寧272000)

摘要：雙側(cè)原發(fā)性乳腺癌指雙側(cè)乳腺同時或先后發(fā)生相互獨立的原發(fā)性乳腺癌。相對于普通人群來說，單側(cè)乳腺癌患者對側(cè)發(fā)生原發(fā)性乳腺癌的風(fēng)險增加。為降低健側(cè)乳腺形成第二癌的幾率,越來越多的單側(cè)乳腺癌患者接受了雙側(cè)乳腺切除術(shù)。但并不是所有患者均能從中獲益。正確評估個體的高危因素，對于選擇合理的手術(shù)治療方式是有必要的。雙側(cè)原發(fā)性乳腺癌高危因素主要包括一般致病因素、組織病理因素、基因突變因素和治療性因素。

關(guān)鍵詞：乳腺癌；基因突變；單核苷酸多態(tài)性；高危因素

原發(fā)性乳腺癌是常見的惡性腫瘤之一，在美國2010年的癌癥統(tǒng)計報告中顯示，乳腺癌在女性患者中是僅次于肺癌的第二大死因[1]，在我國女性群體中的發(fā)病率和病死率呈逐年上升趨勢[2]。而雙側(cè)原發(fā)性乳腺癌指雙側(cè)乳腺同時或先后發(fā)生的相互獨立乳腺癌病例，其發(fā)病率低，占全部乳腺癌的0.2%～12%[3]，其中兩側(cè)乳腺癌發(fā)病間隔時間小于6個月稱為同時性，反之稱為異時性，其中包括乳腺癌術(shù)后5年以上無遠處轉(zhuǎn)移而對側(cè)發(fā)生第二癌的患者。由于機體受到同樣的內(nèi)分泌條件和致癌因素的影響，相對于普通人群來說，一側(cè)乳腺罹患惡性腫瘤的患者，對側(cè)原發(fā)性乳腺癌的發(fā)病風(fēng)險會增加1.5～2倍，是乳腺癌最常見的第二原發(fā)癌[4]。但雙側(cè)原發(fā)性乳腺癌的預(yù)后與單側(cè)乳腺癌差別并不大[3]，這一點與轉(zhuǎn)移到對側(cè)乳腺的Ⅳ期乳腺癌不同。雙側(cè)原發(fā)性乳腺癌由一系列細(xì)胞分化異常產(chǎn)生,發(fā)生機制復(fù)雜?，F(xiàn)有資料分別以多種假說闡述其發(fā)生機制，但均未得到進一步證實。目前有學(xué)者認(rèn)為，雙側(cè)乳腺癌形成過程相互獨立，分別由不斷累積的前體細(xì)胞突變演變成不同病理類型的惡性腫瘤；在第一原發(fā)癌形成時，由于對側(cè)乳房所處微環(huán)境與患側(cè)相似，其組織干細(xì)胞或前體細(xì)胞在類似因素作用下，逐步發(fā)展成癌[5]。本研究現(xiàn)對雙側(cè)原發(fā)性乳腺癌發(fā)生的幾種不同高危因素進行綜述。

1一般致病因素

研究發(fā)現(xiàn)，年齡是雙側(cè)原發(fā)性乳腺癌的重要危險因素。隨著乳腺癌患者第一原發(fā)癌確診年齡的增加，對側(cè)發(fā)生癌的風(fēng)險逐漸減少。Largent等[6]研究發(fā)現(xiàn)，30～34歲的青年婦女罹患雙側(cè)原發(fā)性乳腺癌的風(fēng)險高于絕經(jīng)后老年婦女，初潮年齡≥13歲(OR=0.78, 95%CI0.62～0.97)、懷孕≥3次(OR=0.63,95%CI0.45～0.87)均為降低乳腺癌發(fā)生率的保護性因素。

長期飲酒被發(fā)現(xiàn)對雙側(cè)原發(fā)性乳腺癌的發(fā)生有一定作用(OR=1.3, 95%CI1.0～1.6)，但吸煙與第二原發(fā)癌發(fā)生的作用無統(tǒng)計學(xué)意義[7]。在雌激素受體(ER)為陰性的絕經(jīng)后第一原發(fā)性乳腺癌患者中，肥胖(BMI>30 kg/m2)與同類型低體質(zhì)量或正常體質(zhì)量患者(BMI ≤25 kg/m2)相比，亦是致使對側(cè)乳腺發(fā)生原發(fā)癌的一個危險因素(RR=5.64，95%CI1.76～18.1)。然而，在絕經(jīng)前或第一原發(fā)癌雌激素受體陽性的患者中未觀察到上述現(xiàn)象[8]。

家族史是提示雙側(cè)原發(fā)性乳腺癌的重要高危因素，有二或三級親屬患乳腺癌者，其罹患雙側(cè)原發(fā)性乳腺癌的發(fā)病風(fēng)險成倍增加(OR=2.8,95%CI1.6～4.9)。尤其是當(dāng)患者第一原發(fā)癌診斷年齡≤55歲且直系親屬中含患有雙側(cè)原發(fā)性乳腺癌者，其10年內(nèi)健側(cè)患第二原發(fā)性乳腺癌的風(fēng)險為15.6%[9]。

此外，乳房高密度往往預(yù)示較高的乳腺癌發(fā)生率及局部復(fù)發(fā)風(fēng)險，而乳房密度下降的女性，其乳腺癌風(fēng)險隨之下降。經(jīng)研究證實在一側(cè)確診為乳腺癌后，由于停經(jīng)和使用他莫昔芬?guī)砣榉棵芏鹊慕档?，使對?cè)乳腺第二原發(fā)癌的風(fēng)險降低[8]。因此，乳房良性疾病亦是致雙側(cè)原發(fā)性乳腺癌的因素之一。

2組織病理因素

一項比較雙側(cè)原發(fā)性乳腺癌與單側(cè)乳腺癌組織類型的研究證實，第一原發(fā)癌是小葉癌的患者，對側(cè)第二原發(fā)癌發(fā)生幾率相比其他組織學(xué)類型原發(fā)乳腺癌高出3倍[10]。在一項納入2 855例單側(cè)原發(fā)性乳腺癌患者研究中，在長達7年的隨訪時間里，第一原發(fā)癌組織類型為浸潤性小葉癌患者的健側(cè)乳腺發(fā)生第二原發(fā)癌的累積危險度為20.9%，而浸潤性導(dǎo)管癌為11.2%[11]。

激素受體表達狀況可指導(dǎo)乳腺癌的內(nèi)分泌治療，對內(nèi)分泌治療效果有決定性作用。多項研究表明，雌激素受體(ER)陽性的乳腺癌患者對側(cè)乳腺發(fā)生癌的幾率和ER陰性的患者不同。第一原發(fā)癌為ER陰性者對側(cè)乳腺發(fā)生原發(fā)癌的風(fēng)險高于ER陽性患者，且雙側(cè)乳腺ER狀態(tài)保持一致[4]。但多數(shù)專家認(rèn)為這可能與多數(shù)ER陽性的乳腺癌患者均接受了他莫昔芬等內(nèi)分泌治療有關(guān)，因此不能將ER狀態(tài)視作其獨立危險因素。一項前瞻性研究顯示，第一原發(fā)乳腺癌ER陰性者，其第二原發(fā)癌ER陰性的可能性高于預(yù)期10倍(SIR 9.8，95%CI9.0～10.7)，而第二原發(fā)癌發(fā)生ER陽性的可能性僅為預(yù)期的2倍(SIR 1.8，95%CI1.8～2.1)[12]。但由于他莫昔芬等內(nèi)分泌治療的混雜效應(yīng)，難以將此結(jié)論推廣到部分ER陽性的乳腺癌患者中。另外，這種一致性亦可受時間推移的影響，在1個月內(nèi)診斷的同時性雙側(cè)原發(fā)性乳腺癌ER表達一致的可能性明顯高于(比值比為26)診斷間隔≥10年的異時性乳腺癌患者(比值比為3.7)[13]。

原癌基因人類表皮生長因子受體2(HER2)基因,即c-erbB-2基因，是重要的乳腺癌預(yù)后判斷因子,在乳腺癌的發(fā)生、發(fā)展及侵襲性轉(zhuǎn)移性上發(fā)揮重要作用。Kheirelseid等[14]研究發(fā)現(xiàn)，單側(cè)乳腺癌HER-2陽性率低于雙側(cè)乳腺癌。然而HER2狀態(tài)并不能預(yù)測健側(cè)原發(fā)性乳腺癌發(fā)生風(fēng)險。在一項納入了113例第一原發(fā)癌HER2為陽性的雙側(cè)原發(fā)性乳腺癌患者，其中43例(38.0%) 第二原發(fā)癌HER2仍為陽性，然而在納入的358例第一原發(fā)癌HER2為陰性的雙側(cè)原發(fā)性乳腺癌患者中51例(14.2%) 第二原發(fā)癌HER2為陽性。在這項研究中雙側(cè)HER2表達一致的比值比為3.7(P<0.000 1)[15]。

3基因突變因素

3.1BRCA1/2突變BRCA1/2是抑癌基因，其突變攜帶者有較高乳腺癌發(fā)生率，且其中發(fā)生雙側(cè)原發(fā)性乳腺癌的患者每年約占2.5%[16]，此因素與年齡、家族史、體內(nèi)激素水平等共同作用，是雙側(cè)原發(fā)性乳腺癌重要的預(yù)測指標(biāo)。Malone等[17]研究報道，BRCA1/2突變攜帶者較其野生型患者患雙側(cè)原發(fā)性乳腺癌的風(fēng)險分別約增加4.5倍和3.4倍。

3.2CHEK2突變細(xì)胞周期檢測點激酶2(CHEK2)屬于細(xì)胞周期調(diào)控基因，其編碼的激酶在DNA損傷時被激活，并暫停細(xì)胞分裂以修復(fù)DNA損傷,CHEK2基因突變后，因編碼的激酶無法修復(fù)DNA的損傷，可致細(xì)胞癌變。在歐洲的乳腺癌人群中約有1%攜帶有CHEK2基因突變，其中最常見的是1100delC始祖突變[18]。攜帶有CHEK2 1100delC基因突變的乳腺癌患者，健側(cè)罹患第二原發(fā)性乳腺癌的發(fā)病風(fēng)險約增加6.5倍(95%CI1.5～29)[19]。然而，目前還無前瞻性研究進一步證實其為雙側(cè)原發(fā)性乳腺癌的高危因素，臨床亦未將其應(yīng)用至乳腺癌患病風(fēng)險的預(yù)測評估當(dāng)中[20]。

3.3單核苷酸多態(tài)性(SNP)SNP指由單個堿基變異所引起的DNA序列多態(tài)性,其單獨或聯(lián)合作用會影響乳腺癌的患病風(fēng)險。Teraoka等[21]研究發(fā)現(xiàn)，部分SNP與雙側(cè)乳腺癌表現(xiàn)出一定的關(guān)聯(lián)，但依據(jù)變量分組后觀察到的此類影響作用較小(OR=1.26)。目前為止，還未將SNP作為預(yù)測乳腺癌發(fā)病風(fēng)險和指導(dǎo)臨床治療的指標(biāo)之一。

4治療性因素

4.1內(nèi)分泌治療針對乳腺癌的多種治療手段亦有改變患病對側(cè)發(fā)生第二原發(fā)癌風(fēng)險的潛力。其中，內(nèi)分泌治療被認(rèn)為可預(yù)防第二原發(fā)乳腺癌。Singletary等[22]調(diào)查發(fā)現(xiàn)，未接受內(nèi)分泌治療的乳腺癌患者，對側(cè)乳腺癌的發(fā)生風(fēng)險是接受內(nèi)分泌治療患者的2倍。按標(biāo)準(zhǔn)療程使用內(nèi)分泌治療藥物包括他莫西芬及芳香化酶抑制劑均可大幅度降低患病對側(cè)發(fā)生第二原發(fā)乳腺癌的風(fēng)險[10]。接受5年他莫西芬治療能使乳腺癌患者對側(cè)發(fā)生第二原發(fā)癌的風(fēng)險持續(xù)15年內(nèi)降低約50%[23]。多數(shù)針對患病風(fēng)險的研究均基于至少5年的內(nèi)分泌標(biāo)準(zhǔn)治療療程，而在部分較短療程的研究中，內(nèi)分泌治療亦發(fā)揮了其降低第二原發(fā)癌患病風(fēng)險的作用。在Sweden的一項隨機研究中，使用2年與5年他莫西芬治療組在降低第二原發(fā)癌發(fā)病風(fēng)險上并無統(tǒng)計學(xué)意義，2年他莫西芬治療亦能使患病對側(cè)發(fā)生第二原發(fā)癌的風(fēng)險降低50%，經(jīng)過亞組分析發(fā)現(xiàn)此類受益人群多為<40歲的患者(HR=0.09,P=0.02)[24]。

4.2放化療放療在乳腺癌的治療中占有重要地位，但放射線是雙側(cè)原發(fā)性乳腺癌高危因素之一，此可進一步推測出放療可能增加這類癌癥發(fā)生風(fēng)險。Marilyn等[25]研究發(fā)現(xiàn)，年齡小于40歲的乳腺癌患者患側(cè)乳房某一特定象限接受大于1.0 Gy的放射劑量時，其對側(cè)乳腺癌的發(fā)生幾率是未接受放療患者的2.5倍，但同時其也指出，對于整個患者群體來講，一側(cè)乳腺癌接受放療與對側(cè)乳腺癌變的相關(guān)性不明顯。相反，化療則被認(rèn)為預(yù)防雙側(cè)原發(fā)性乳腺癌的保護性因素(HR=0.79,P=0.003)[10]。

臨床常通過切除患病對側(cè)的乳腺來預(yù)防對側(cè)乳腺發(fā)生第二原發(fā)癌，降低患者的病死率。為避免過度治療，提高患者的生存質(zhì)量，需明確施行乳腺癌患者對側(cè)乳腺切除術(shù)的指征。因此在早期乳腺癌患者中，需通過評估雙側(cè)原發(fā)性乳腺癌的高危因素，篩選出高危人群，從而進一步指導(dǎo)此部分患者隨訪監(jiān)測與治療。

綜上所述，雙側(cè)原發(fā)性乳腺癌的高危因素主要包括一般致病因素、組織病理因素、基因突變因素和治療性因素，而如何通過這些高危因素制定出臨床實用的雙乳癌風(fēng)險評估量表，進一步指導(dǎo)臨床治療，還需進一步研究。

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(收稿日期：2015-11-18)

中圖分類號：R737.9

文獻標(biāo)志碼：A

文章編號：1002-266X(2016)13-0099-03

doi：10.3969/j.issn.1002-266X.2016.13.039

通信作者：山長平(E-mail：scp9933@163.com)