細菌耐藥背景下中藥抗菌作用研究進展

崔煦然 趙京霞 郭玉紅 丁軍穎 劉清泉,4

(1 中醫(yī)感染性疾病基礎研究北京市重點實驗室，北京，100010； 2 北京市中醫(yī)研究所，北京，100010；3 首都醫(yī)科大學附屬北京中醫(yī)醫(yī)院，北京，100010； 4 北京中醫(yī)醫(yī)院順義醫(yī)院，北京，101300)

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細菌耐藥背景下中藥抗菌作用研究進展

崔煦然1,2,3趙京霞1,2,3郭玉紅1,3，4丁軍穎1,2,3劉清泉1,2,3,4

(1 中醫(yī)感染性疾病基礎研究北京市重點實驗室，北京，100010； 2 北京市中醫(yī)研究所，北京，100010；3 首都醫(yī)科大學附屬北京中醫(yī)醫(yī)院，北京，100010； 4 北京中醫(yī)醫(yī)院順義醫(yī)院，北京，101300)

自青霉素被發(fā)現(xiàn)以來，抗菌藥物被廣泛應用于臨床中，為人類的健康生活做出了巨大的貢獻，但也由此產生了日漸嚴重的細菌耐藥問題。中藥材在中國有著數(shù)千年的臨床使用歷史，至今未發(fā)現(xiàn)明顯的耐藥菌產生，其作用可見一斑。中藥的開發(fā)利用對解決細菌耐藥性問題有非常大的潛力。作者就耐藥菌的現(xiàn)狀及抗耐藥菌中藥復方、單味中藥、中藥單體的實驗研究結果作一簡要綜述，以期為臨床用藥以及中藥新藥研發(fā)提供參考。

耐藥菌；抗菌；中藥

隨著抗菌藥物的大量及不合理使用，產生了大量的多重耐藥、泛耐藥細菌。目前，臨床中耐藥菌的檢出率有逐年增加的趨勢，更有超級耐藥細菌的報道[1]。醫(yī)學界雖然采取了相關措施積極進行應對，但細菌耐藥性問題仍未得到實質性的解決。為此，許多研究人員都在探索新的思路，尋找有效的解決途徑。中藥是我國寶貴的資源，在治療感染性疾病方面有著悠久的歷史，其成分復雜、作用靶點多、抗菌譜廣，細菌較少對其產生耐藥，對于抗菌有其獨特的優(yōu)勢，能延緩甚至逆轉細菌耐藥性產生。以此為契機，從中藥材中尋找有效、低毒的抗菌藥物，研究中藥對抗耐藥菌的作用，開發(fā)利用中藥對解決細菌耐藥性這一難題，不失為一種新的有效途徑。

1 耐藥菌現(xiàn)狀

1.1 耐藥菌株及危害 細菌感染是當全身防疫功能降低時，外界侵入的細菌迅速繁殖所引起的一類疾病，該類疾病嚴重威脅人類的健康?？股厥侵委熂毦腥拘约膊〉氖走x藥物，臨床中抗生素的廣泛、不合理使用導致了細菌耐藥的發(fā)生、發(fā)展，且形勢日漸嚴峻。自耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)被發(fā)現(xiàn)以后，細菌的耐藥性逐步升級。從G-菌發(fā)展到G+菌，包括耐頭孢類、耐碳青霉烯類、耐氟喹諾酮類等藥物的多重耐藥及泛耐藥菌株[2-3]。目前，醫(yī)院內常見耐藥菌種包括多重耐藥銅綠假單胞菌、鮑曼不動桿菌、大腸桿菌、肺炎克雷伯菌等。G+菌中還檢出了治療困難的耐萬古霉素腸球菌(VRE)以及耐萬古霉素金黃色葡萄球菌(VRSA)。耐藥菌株所致感染性疾病的致病率高、致病重、治療難度大。多重耐藥與泛耐藥菌株的泛濫促使患者的病死率大幅提高，嚴重威脅人類的健康，影響人們的生活。有數(shù)據(jù)顯示，耐藥菌感染病死率為一般感染病死率的2倍，并且治療費用較一般感染患者高，每年由耐藥菌感染所致?lián)p失高達數(shù)百億元。2010年8月11日，英國出版的期刊《柳葉刀-傳染病》中介紹的超級細菌NDM-1，幾乎對所有抗生素都耐藥，治療該菌所致疾病更加困難。

1.2 耐藥機制復雜 細菌因其自身結構特點，具有多種耐藥機制，主要有以下6種方式。

1)滅活酶或鈍化酶的產生。該機制導致抗菌藥物結構改變或失活，進而破壞各種抗菌藥物的作用。目前，細菌產生的滅活酶或鈍化酶主要是β-內酰胺酶、氨基糖苷類抗菌藥物鈍化酶、氯霉素乙酰轉移酶等，其中人們對β-內酰胺酶研究最為廣泛[4-5]。

2)抗菌藥物作用靶位改變。該機制主要由細菌DNA促旋酶和拓撲異構酶調控，分別由gyrA和gyrB基因，grlA和grlB基因編碼[6-7]。一旦靶位酶的基因發(fā)生突變，將會導致抗菌藥物的作用降低，如β-內酰胺類抗菌藥物作用靶位改變、萬古霉素作用靶位改變。此種耐藥機制對抗菌藥物特異性較差，造成臨床選擇有效藥物的難度加大。

3)主動外排作用[8-10]。外排系統(tǒng)廣泛存在于革蘭陽性菌，如金黃色葡萄球菌；革蘭陰性菌，如大腸埃希菌、銅綠假單胞菌、鮑曼不動桿菌中，其作用是將藥物排出菌體外。通常與細菌外膜通透性改變協(xié)同作用，導致細菌多重耐藥性的產生。

4)細菌生物被膜結構[11]。臨床致病菌中，可形成生物被膜的常見菌種有銅綠假單胞菌、表皮葡萄球菌、大腸埃希菌等。細菌形成生物被膜后，膜下細菌代謝低下，可降低抗菌藥物滲透性并促進其水解，導致對抗菌藥物產生耐藥[12]。

5)外膜通透性降低：細菌外膜脂多糖層與磷脂層之間，可形成一些特殊的蛋白通道。這些通道可阻礙抗生素通過。據(jù)研究發(fā)現(xiàn)，銅綠假單胞菌的膜孔蛋白Oprl、OprD2和OprEl可行成小通道，OprF則可形成大通道[13]。膜孔蛋白含量降低甚至缺失，降低了細菌外膜通透性，從而導致銅綠假單胞菌多重耐藥性的產生[14-15]。

6)整合子：20世紀80年代Strokes[16]等提出了整合子的概念。它是一種特定的遺傳結構，存在于細菌質?；蛉旧w上，并且可攜帶重組耐藥基因在同種甚至不同種的細菌間播散，導致細菌產生多重耐藥性[17]。

1.3 細菌耐藥臨床治療對策 細菌耐藥性成為全球性亟待解決的問題，世界衛(wèi)生組織制定了抑制細菌耐藥的對策。1)合理使用抗菌藥物，針對致病源，選擇合適的抗菌藥物，針對個體制定給藥方案。2)細菌耐藥性進行監(jiān)測，醫(yī)生根據(jù)患者感染情況，推測可能的致病菌，從而選擇抗菌藥物。3)加強醫(yī)院內感染防治措施的實施，防止耐藥基因播散，避免或減少醫(yī)源性交叉感染。4)開發(fā)新的抗菌藥物。

2 中藥抗耐藥菌研究

2.1 單味中藥抗耐藥菌作用 許多單味藥具有抗菌作用，且多數(shù)為清熱解毒藥或清熱涼血藥。

劉瑜新等報道了頭花蓼對多重耐藥金黃色葡萄球菌的抗菌作用，研究結果顯示，頭花蓼提取物對受試的多重耐藥金黃色葡萄球菌均有不同程度的抑制作用[18]。李君華檢測了24種常用中藥飲片的水煎液對大腸桿菌的多重耐藥菌種和敏感菌種的抑菌效果，結果表明，耐藥菌相對于敏感菌來說對中藥更為敏感[19]。李藹文等研究了黃芩、連翹、薄荷、蒲公英、苦參5種中藥分別對耐甲氧西林金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞菌、大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌及鮑曼不動桿菌的抑菌效果。實驗結果顯示，5種中藥對5種耐藥菌的抑菌強度不同，黃芩抑菌效果最好[20]。李江等研究了大黃、黃連、黃芩、敗醬草、延胡索提取物對幽門螺桿菌耐藥菌株體外抗菌的活性。實驗結果顯示，大黃及黃連提取物對幽門螺桿菌臨床耐藥菌株具有較明顯的體外抑菌作用；黃芩提取物對臨床耐藥菌株具有較弱的體外抑菌作用；敗醬草、延胡索提取物對于幽門螺桿菌臨床耐藥菌株無明顯體外抑菌作用[21]。鞠洪濤等報道了大蒜油、魚腥草、紫草等對大腸埃希氏菌耐藥性的消除作用。結果發(fā)現(xiàn)，大蒜油等對大腸埃希氏菌氨芐青霉素耐藥性有消除作用；魚腥草、紫草等對大腸埃希氏菌慶大霉素耐藥性及耐藥質粒有消除作用[22]。賀立群等觀察焦梔子、黃芪和黃柏對銅綠假單胞菌(Pseudomonas Aeruginosa，PA)耐藥菌株的生長和毒力因子表達的影響，實驗結果顯示，焦梔子、黃芪和黃柏對銅綠假單胞菌耐藥菌株的增殖和毒力因子的表達具有不同程度的影響。黃芪、黃柏分別在選定的25 mg/mL時顯著抑制耐藥菌株的生長。焦梔子、黃柏分別在200 mg/mL、25 mg/mL顯著抑制彈性蛋白酶和蛋白水解酶的生成；黃芪對彈性蛋白酶和蛋白水解酶無抑制作用[23]。吉小瓊等檢測了虎杖對耐甲氧西林金黃色葡萄球菌、多重耐藥銅綠假單胞菌及產超廣譜β-內酰胺酶(ESBLs)大腸埃希菌的抗菌效果，實驗結果顯示，40 g及40 g以上含量的虎杖中藥湯可以抑制非meca基因介導的耐甲氧西林金黃色葡萄球菌和多重耐藥銅綠假單胞菌的生長，具有抗菌效果；50 g及50 g以上含量虎杖中藥湯可以抑制meca基因介導的耐甲氧西林金黃色葡萄球菌的生長，具有抗菌效果；所有含量的虎杖中藥湯均不能抑制產ESBLs大腸埃希菌的生長，對產ESBLs大腸埃希菌不具有抗菌效果[24]。

2.2 中藥復方抗耐藥菌作用 中藥一般以復方制劑為主，大量研究資料表明，中藥復方對耐藥菌有明顯的抑制作用。

黃富貴等觀察了滌痰湯對超級耐藥菌的臨床療效，結果表明，滌痰湯對肺炎鏈球菌、嗜血流感桿菌、金黃色葡萄球菌、大腸埃希菌以及銅綠假單胞菌、鮑氏不動桿菌等都有著較好的抑制作用，抗菌活性較高，能夠很好的抑制超級耐藥菌形成酶的活性[25]。楊鈞等報道了中藥復方清熱顆粒劑對急性耐藥菌感染的藥效作用，結果表明，復方清熱顆粒劑能夠改善急性耐藥菌感染動物的一般情況，降低血漿內毒素，調節(jié)抗炎、促炎細胞因子的含量，提高中性粒細胞吞噬指數(shù)，減輕模型動物臟器組織的病理損傷，降低病死率[26]。楊守貴觀察了清肺湯對肺炎克雷伯菌、大腸埃希氏菌耐藥性的影響。研究結果表明，清肺湯對肺炎克雷伯菌、大腸埃希氏菌耐藥菌株具有較好的殺滅作用，并且對其耐藥菌株的耐藥質粒具有較好的清除作用，能夠恢復和增強耐藥菌株對抗生素的敏感性[27]。曹琰探討了復方黃連注射劑對敏感型金黃色葡萄球菌突變選擇窗以及對耐藥金黃色葡萄球菌gyrA基因序列和NorA基因表達的影響。結果表明，復方黃連注射劑能夠降低人工誘導耐恩諾沙星、氧氟沙星和諾氟沙星耐藥菌株NorA基因的mRNA表達量[28]。

2.3 中藥單體成分抗耐藥菌作用 中藥成分復雜，對其有效抗耐藥菌成分的研究十分重要。截至目前，國內外大量研究者己發(fā)現(xiàn)中藥中含有多種抗耐藥菌活性成分，包括生物堿類、黃酮類、有機酸類、揮發(fā)油、多酚等物質。

尉景娟等研究了8種中藥單體對產超廣譜β-內酰胺酶大腸埃希菌和耐甲氧西林金黃色葡萄球菌的體外抑菌活性。實驗結果表明，丹參素和丹參酮ⅡA對大腸埃希菌和金黃色葡萄球菌的敏感菌株及耐藥菌株均具有較強的抑菌作用，重樓皂苷、大黃蒽醌、黃芩黃酮和敗醬草皂苷具有一定的抑菌作用，白頭翁皂苷、大血藤鞣質的抑菌作用較弱[29]。彭乙華等研究了中藥單體柚皮素、柚皮苷、小檗堿半硫酸鹽及棓丙酯抗多重耐藥鮑曼不動桿菌的作用。結果表明，棓丙酯能影響鮑曼不動桿菌生長，對多重耐藥鮑曼不動桿菌具有抑制作用[30]。彭苑霞等研究了大黃、丁香、蒲公英、姜黃、金銀花5味中藥及大黃素、蘆薈大黃素、丁香酚、咖啡酸、綠原酸和姜黃素對臨床多重耐藥菌的抑制作用。實驗結果顯示，大黃和丁香以及大黃素和蘆薈大黃素、丁香酚對金黃色葡萄球菌等多種臨床多重耐藥菌具有顯著的抑制效果[31]。羅芬芳研究了黃藤素、沒食子酸增加β-內酰胺類抗生素對產ESBLs大腸埃希菌敏感性的作用。結果顯示，黃藤素和沒食子酸均可增加產ESBLs大腸埃希菌對不同β-內酰胺類抗生素的敏感性，但沒食子酸的作用效果不及黃藤素廣泛[32]。周琳琳檢測了珊瑚姜油的抗耐藥菌作用，結果顯示，珊瑚姜油對常見革蘭陰性耐藥菌：大腸埃希菌、陰溝桿菌、肺炎克雷伯菌、鮑曼不動桿菌；對革蘭陽性耐藥菌：溶血葡萄球菌、表皮葡萄球菌、金黃色葡萄球菌均有明顯的抑菌作用[33]。鄭樂怡研究了大葉桉揮發(fā)油對耐甲氧西林金黃色葡萄球菌體外抑制及質粒消除作用，結果顯示，大葉桉揮發(fā)油可明顯抑制耐甲氧西林金黃色葡萄球菌的生長，最低抑菌濃度為5 mL/L，24 h及48 h質粒消除率分別為38.6%和62.0%[34]。

3 中藥抗菌作用機制

中藥往往含有多種抗菌成分，作用靶點多，可以通過多個環(huán)節(jié)綜合作用來發(fā)揮抗菌作用，因此，細菌不易對其產生耐藥性。中藥在治療耐藥菌感染疾病方面有著非常重要的地位。大多數(shù)中藥可以調動機體內在的抗菌積極因素，調節(jié)免疫，恢復人體微生態(tài)平衡，并降低細菌對組織細胞的破壞作用[35]。

目前，中藥抗耐藥菌的作用機制主要有：1)抑制菌體內酶的活性；2)改變細菌細胞膜通透性；3)抑制細菌外排泵系統(tǒng)；4)抑制細菌生物被膜的形成；5)對細菌質粒的消除作用。吳崢嶸研究了雙黃連粉針劑對多重耐藥大腸埃希菌耐藥性影響的機制，結果表明，雙黃連粉針劑對多重耐藥大腸埃希菌R質粒具有一定的消除作用，在高濃度時作用比較明顯；雙黃連粉針劑在高、中濃度時在體外可以抑制多重耐藥大腸埃希菌β-內酰胺酶活性，且在高濃度時其效果與舒巴坦相當；雙黃連粉針劑能夠破壞大腸埃希菌細胞膜結構的完整性[36]。云保儀研究了黃芩素對耐甲氧西林金黃色葡萄球菌的抑菌作用及機制，結果表明，黃芩素能夠抑制DNA拓撲異構酶的活性，當其濃度為0.05 mg/mL時能夠抑制拓撲異構酶I和II的活性，濃度為0.2 mg/mL時可完全抑制拓撲異構酶I和II的活性[37]。劉明研究了大黃素對耐甲氧西林金黃色葡萄球菌的體內、外抗菌作用及機制，結果表明，大黃素具有顯著的體內、外抗耐甲氧西林金黃色葡萄球菌的作用，且不易誘導其產生耐藥性；作用機制研究結果表明，大黃素抗耐甲氧西林金黃色葡萄球菌作用與其降低細胞膜流動性、破壞細胞膜完整性有關，而與其影響細胞壁合成與水解相關基因表達、PBP2a、β-內酰胺酶和藥物積聚無關[38]。劉坤友等探討了苦丁茶和小飛揚草對多重耐藥大腸桿菌外排泵acrA基因表達的影響，結果顯示苦丁茶和小飛揚草對多重耐藥大腸桿菌有明顯抑制作用，其機制可能是與降低多重耐藥大腸桿菌外排泵acrA基因mRNA的表達量有關[39]。

4 中藥治療優(yōu)勢及前景

中藥的使用在我國有著悠久的歷史，廣泛應用于治療感染性疾病。隨著現(xiàn)代檢測技術的發(fā)展，大量中藥有效成分被分離、提取，中藥藥動學研究逐步被提上日程，中藥作用機制研究更加受到重視。許多資料表明，多數(shù)中藥飲片、復方及單體具有廣譜抗菌作用，能夠拮抗、延緩甚至消除細菌耐藥性。這些特點表明中藥在對抗細菌耐藥性問題上具有獨特的優(yōu)勢。

綜上所述，中藥抗菌具有較好的前景，它作用于抗菌的各個環(huán)節(jié)，調節(jié)機體免疫，能延緩甚至逆轉細菌耐藥，為數(shù)不少的中藥和中藥復方，有較好的抗感染作用。但是中藥的抗菌作用相對發(fā)揮較慢，使用劑量也比較大[40]，可考慮與抗生素聯(lián)用或提取其有效成分進行化學結構改造以增強抗菌效果；在應用方面，我們應建立起更準確的臨床使用指南，以確保藥物安全有效。雖然，目前中草藥的研究尚不全面，機制亦未探明。但是，中藥復方、單味藥以及單體有效成分抗菌的研究表明，中藥在臨床應用中極具潛力，研究中藥抗耐藥菌作用及其機制具有重要的意義。

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(2016-09-12收稿 責任編輯：洪志強)

Advances of Researches On Antibiosis Function of Traditional Chinese Medicine with Background of Bacterial Resistance

Cui Xuran1,2,3, Zhao Jingxia1,2,3, Guo Yuhong1,3,Ding Junying1,2,3, Liu Qingquan1,2,3

(1BeijingKeyLaboratoryofBasicResearchwithTraditionalChineseMedicineonInfectiousDiseases,Beijing100010,China;2BeijingInstituteofTraditionalChineseMedicine,Beijing100010,China; 3BeijingHospitalofTraditionalChineseMedicine,AffiliatedwithCapitalMedicalUniversity,Beijing100010,China; 4BeijingHospitalofTraditionalChineseMedicineShunyibranch,Beijing101300,China)

Since penicillin was discovered, antibiotics have been widely used in clinical and make great contribution to human health and their life, but also have a growing problem: bacterial resistance. The application Chinese material medica enjoys a long history of thousand years in China, and there has not yet been found any obvious drug-resistance bacteria. Thus its effect is proved. It still remains great capacity in development and utilization of traditional Chinese medicine for solving the problem of bacterial resistance. This paper is a summary of the status quo of drug resistance of bacteria and the results of researches and studies on anti-drug-resistant strains of Chinese herbal compound, single herb and monomer in order to provide reference for the clinical treatment and the development of new traditional Chinese Medicine.

Drug-resistance bacteria; Antibiosis; Traditional Chinese Medicine

北京市醫(yī)院管理局重點醫(yī)學專業(yè)發(fā)展計劃專項(編號：ZYLX201611)；國家科技重大專項課題(編號：2013ZX09102026)

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10.3969/j.issn.1673-7202.2016.10.002