水飛薊賓微粒分散體對CCl4所致小鼠急性肝損傷的預(yù)防作用研究

尹雪雁 伊 辛 許涼涼 吳晨悅 蔡程科（北京中醫(yī)藥大學(xué)中藥學(xué)院，北京，100102）

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水飛薊賓微粒分散體對CCl4所致小鼠急性肝損傷的預(yù)防作用研究

尹雪雁 伊 辛 許涼涼 吳晨悅 蔡程科
（北京中醫(yī)藥大學(xué)中藥學(xué)院，北京，100102）

摘要目的：研究水飛薊賓微粒分散體對CCl4所致小鼠急性肝損傷的預(yù)防作用，為水飛薊賓微粒分散體的臨床藥效研究提供實驗依據(jù)。方法：采用CCl4誘發(fā)雄性ICR小鼠急性肝損傷為實驗動物模型，比較了正常組、模型組、低劑量組、中劑量組、高劑量組、超高劑量組、原藥粉組各組血及肝中AST、ALT、SOD、HYP、GSH-PX含量的差異。結(jié)果：中劑量組和原藥粉組2組小鼠的AST、ALT、SOD、HYP、GSH-PX含量相比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義；超高劑量組的ALT、AST、HYP含量與空白組含量差異無統(tǒng)計學(xué)意義。結(jié)論：1／10原藥粉口服給藥劑量的水飛薊賓微粒分散體靜脈給藥后預(yù)防肝纖維化的作用與水飛薊賓原藥粉口服給藥劑量的作用相當(dāng)，說明將水飛薊賓制成水飛薊賓微粒分散體后靜脈給藥可以減少單次或總的用藥劑量，降低機體的耐藥程度；尾靜脈給藥40 mg／kg，預(yù)防7 d后造模，小鼠肝組織抵抗能力增加，基本不受CCl4的影響。關(guān)鍵詞 水飛薊賓；微粒分散體；四氯化碳；急性肝損傷；預(yù)防作用

The Effect of Silybin Micro-particle Dispersion on CCI4Induced Acute Liver Injury Mice

Yin Xueyan，Yi Xin，Xu Liangliang，Wu Chenyue，Cai Chengke
（School of Chinese Materia Medica，Beijing University of Chinese Medicine，Beijing 100102，China）

Abstract Objective：To observe the effect of silybin particle dispersion on CCI4induced acute liver injury and to provide support for its clinical usage. Methods：To make acute liver injury models by CCI4and then compared the differences of ALT AST，SOD，

HYP，GSH-PX in blood and liver in the normal group，model group，low dose group，middle dose group，high dose group，super high dose group，and the crude powder group. Results：ALT AST，SOD，HYP，GSH-PX in the middle and crude powder group were of no significant difference. ALT，AST，HYP in the super-high and blank control group were of no significant difference.

Conclusion：The preventive effect of liver fibrosis were equivalent between the 1／10 original powder dosage of silybin particle dispersion by intravenous administration and in the crude powder dosage，which illustrated that silybin particle dispersion by intravenous administration can reduce the single and the total administration dosage and the degree of resistance to the body. Besides，it indicated that the intravenous administration，40 mg·kg-1，prevention of 7 days model mice were largely unaffected by CCl4 and their liver resistance capability were improved.

Key Words Silybin；Micro-particle dispersion；CCl4；Acute liver injury；Preventive effect

水飛薊賓（Silybin）是從菊科藥用植物水飛薊種子的種皮中提取所得的一種黃酮木脂素類化合物，呈黃色粉末，味苦［1］。水飛薊賓是經(jīng)典的肝損傷修復(fù)藥物，其脂溶性和水溶性都很差，幾乎不溶于油脂和水，導(dǎo)致其在體內(nèi)的生物利用度很低，機體對其的吸收量也不穩(wěn)定，從而降低了水飛薊賓的臨床療效［2］。為提高水飛薊賓的生物效能和利用度，水飛薊賓微粒分散體應(yīng)運而生，是在水飛薊賓的基礎(chǔ)上合成的復(fù)合新型的被動靶向制劑［3］。水飛薊賓微粒分散體是在過膜壓力、油水相體積比等多個工藝參數(shù)優(yōu)化條件下制備所得［4-7］。文獻多見由四氯化碳、D-氨基半乳糖等所致急性肝損傷模型［8］，且水飛薊賓在四氯化碳、D-氨基半乳糖等急性肝損傷模型中都顯示出了很好地療效。本研究通過建立四氯化碳所致小鼠急性肝損傷模型［9］并評價水飛薊賓微粒分散體對四氯化碳所致小鼠急性肝損傷的預(yù)防作用，為水飛薊賓微粒分散體在肝損傷性疾病的防治方面提供實驗依據(jù)，推動其在臨床上更為廣泛的應(yīng)用。

1　資料與方法

1. 1 一般資料 水飛薊賓（西安華萃生物技術(shù)有限責(zé)任公司，批號：20111101，純度＞99%）；水飛薊賓微粒分散體（北京中醫(yī)藥大學(xué)101室研制）；橄欖油（國藥集團化藥有限公司，批號：20130703，注射級）；10%的中性福爾馬林溶液；四氯化碳溶液（北京化工廠，分析純，CCl4），谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）試劑盒（貨號：C009-2賴氏法）；谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）試劑盒（貨號：C0010-2）；超氧化物岐化酶（SOD）試劑盒（貨號：A001-3）；還原型谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-PX）試劑盒（貨號：A005）；羥脯氨酸（Hpy）試劑盒（貨號：A030-2；樣本堿水法）及總蛋白試劑盒（雙縮脲法）均購自南京建成生物工程研究所；天門冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）試劑盒（中生北控生物科技股份有限公司，批號：141151，速率法）等。

1. 2 實驗儀器 酶標(biāo)儀，Dragon Lab MX-S旋渦混合器（大龍興創(chuàng)實驗儀器）；Anke TGL-16G高速離心機（上海安亭科學(xué)儀器廠）；OlympusCX21光學(xué)顯微鏡（日本）；KH-7200DB型數(shù)控超聲波清洗器（昆山超聲儀器有限公司）

1. 3 實驗動物 ICR雄性小鼠（18～20 g）購買自斯貝福實驗動物公司（北京，中國）。小鼠飼養(yǎng)于不銹鋼代謝籠內(nèi)，在標(biāo)準(zhǔn)環(huán)境下（濕度（40±10）%；溫度（25±2）℃；12 h晝夜循環(huán)）進食進水。

2　方法

2. 1 水飛薊賓微粒分散體的制備 水飛薊賓微粒分散體是指通過快速膜乳化耦合溶劑揮發(fā)法將水飛薊賓分散成微米級的微粒，作為新型微粒給藥系統(tǒng)可有效緩解微粒突釋現(xiàn)象。具體的制備方法是將水飛薊賓原藥溶解于乙酸乙酯中，制備成0. 8%溶液，選擇3%PVA溶液作為抗溶劑，通過超聲將有機溶劑擴散到抗溶劑中，形成初乳液，乳液受壓通過膜乳化裝置［10］，含藥的有機溶劑經(jīng)多孔不銹鋼膜管被擠壓成微小液滴，分散在抗溶劑中，隨著有機溶劑的揮發(fā)，藥物微粒析出并懸浮于抗溶劑中，離心，收集沉淀物，冷凍干燥，即得水飛薊賓微粒分散體（平均粒徑［11］r＝2. 044，徑距span＝0. 749）。

2. 2 給藥和樣品的采集 飼養(yǎng)5 d后，將ICR雄性小鼠隨機分成7組，每組6只，包括模型組、空白組、水飛薊賓微粒分散體低劑量組（簡稱低劑量組）、水飛薊賓微粒分散體中劑量組（簡稱中劑量組）、水飛薊賓微粒分散體高劑量組（簡稱高劑量組）、水飛薊賓微粒分散體超高劑量組（簡稱超高劑量組）及水飛薊賓原藥粉組（簡稱原藥粉組）。其中低、中、高及超高劑量組小鼠尾靜脈給藥，超高劑量組小鼠給藥40 mg／kg，原藥粉組小鼠按40 mg／kg口服灌胃給藥。連續(xù)給藥7 d，1次／d。第8天，空白組小鼠直接處死，對其他各組小鼠造模，造模后取樣，待測。

2. 3 樣品的制備及檢測 采取小鼠摘除眼球采血方法，取血量0. 5～1. 0 mL置于1. 5 mL含肝素離心管中，靜置30 min，離心（3 500 r／min）15 min，分離血清。檢測血清中谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）。另取一塊肝組織于冰生理鹽水溶液中漂洗除去血液，濾紙吸干，稱取約0. 1 g，按一定比例加冰生理鹽水溶液，用勻漿機研磨制成組織勻漿液，離心（4 000 r／min）15 min，棄沉淀留取上清液，待測。

根據(jù)試劑盒說明，按照操作步驟通過全自動生化儀讀取血清肝功能谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）及肝組織中超氧化物歧化酶（SOD）、羥脯氨酸（Hpy）和谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-PX）吸光度值（OD值）。通過查找標(biāo)準(zhǔn)曲線，根據(jù)吸光度值計算相應(yīng)含量。

3　結(jié)果

3. 1 造模劑量的確定 選擇3種濃度的CCl4橄欖油溶液（0. 1%、0. 5%、1%）進行造模，1次／d，48 h后檢測小鼠血清中AST和ALT含量變化情況。由下表可知，小鼠CCl4肝損傷模型制備：含0. 5% CCl4的橄欖油溶液，腹腔注射，8 mL／kg，1次／d，造模48 h檢測含量。

表1　預(yù)防實驗造膜劑量結(jié)果

3. 2 給藥劑量的確定 1次／d，時間為7 d。將小鼠分為四組，分別是4 mg／kg組、8 mg／kg組、16 mg／kg組和40 mg／kg組，其中40 mg／kg組為口服給藥，（此處特別注明40 mg／kg按口服給藥，用口服劑量水平評價確定靜脈給藥中劑量水平；且文章中，超高劑量組與口服灌胃給藥組均采用40 mg／kg給藥）。4 mg／kg組、8 mg／kg組、16 mg／kg組為尾靜脈注射給藥，給藥7 d后，造模，檢測血清中ALT、AST含量。由表2可知，40 mg／kg組血清中AST和ALT含量與4 mg／kg組中的含量最接近，因此，可選擇4 mg／kg為中劑量組，低劑量組給藥劑量為2 mg／kg，高劑量組給藥劑量為8 mg／kg。

3. 3 生化指標(biāo)檢測結(jié)果

3. 3. 1 測定血清中谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）的含量 在37℃及pH7. 4條件下，谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）作用于丙氨酸及-酮戊二酸組成的底物，會生成丙酮酸及谷氨酸。反應(yīng)30 min（固定時間）后加入2，4-二硝基苯肼（DNPH）鹽酸溶液，中止反應(yīng)，同時DNPH與酮酸中羰基加成，生成丙酮酸苯腙。苯腙在堿性條件下呈紅棕色，于505 nm處比讀吸光度并計算酶活力。

表2　預(yù)防實驗給藥劑量結(jié)果

表3　水飛薊賓微粒分散體對肝纖維化小鼠血清ALT的影響（±s）

表3　水飛薊賓微粒分散體對肝纖維化小鼠血清ALT的影響（±s）

注：＃與正常組相比，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0. 01）；*與模型組相比，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0. 01）。

組別　　鼠數(shù)（只）劑量（mg／kg）　ALT（u／L）正常組　6　　—　32. 66±6. 82**模型組　6　　—　138. 10±9. 30＃低劑量組　6　2　113. 36±11. 77＃**中劑量組　6　4　94. 84±9. 18＃**高劑量組　6　8　69. 86±8. 72＃**超高劑量組　6　40　32. 52±3. 26**原藥粉組　6　40　99. 29±12. 90＃**

圖1　水飛薊賓微粒分散體對肝纖維化小鼠血清中ALT含量的影響

用SPSS 17. 0做方差檢驗，各組P值均＞0. 01，符合正態(tài)分布，方差齊性檢驗sig值0. 118＞0. 01，方差齊，F(xiàn)＝110. 586，sig＜0. 01。模型組與空白組，sig＜0. 05，含量平均值差異有顯著統(tǒng)計學(xué)意義，造模成功；空白組與超高劑量組差異無統(tǒng)計學(xué)意義（sig ＞0. 01），與其他各組的sig均小于0. 01，含量差異有統(tǒng)計學(xué)意義；模型組與各組的sig值＜0. 01，含量差異均有統(tǒng)計學(xué)意義；中劑量組與原藥粉組的sig值＞0. 01，含量差異無統(tǒng)計學(xué)意義，說明中劑量組與原藥粉組ALT的預(yù)防治療效果相同；低、中、高及超高劑量組之間的sig＜0. 01，說明不同劑量組對降低血清中ALT含量作用不同，同是尾靜脈給藥，說明預(yù)防治療作用與給藥劑量相關(guān)。

3. 3. 2 谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）含量測定 AST／GOT能使-酮戊二酸和天門冬氨酸移換氨基和酮基，生成谷氨酸和草酰乙酸。草酰乙酸在反應(yīng)過程中可自行脫羧成丙酮酸。丙酮酸與2，4二硝基苯肼反應(yīng)生成2，4二硝基苯腙，在堿性溶液中顯紅棕色。比色后，可求得酶的活力單位。

表4　水飛薊賓微粒分散體對肝纖維化小鼠血清AST的影響（±s）

表4　水飛薊賓微粒分散體對肝纖維化小鼠血清AST的影響（±s）

＃與正常組相比，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0. 01）；**與模型組相比，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0. 01）。

組別　　鼠數(shù)（只）劑量（mg／kg）　AST（u／L）正常組　6　　—　33. 72±8. 31**模型組　6　　—　120. 22±10. 46＃低劑量組　6　2　97. 50±6. 33＃**中劑量組　6　4　84. 04±8. 01＃**高劑量組　6　8　65. 41±11. 60＃**超高劑量組　6　40　34. 11±4. 32**原藥粉組　6　40　80. 67±6. 53＃**

圖2　水飛薊賓微粒分散體對肝纖維化小鼠血清中AST含量的影響

用SPSS 17. 0做方差檢驗，各組P值均＞0. 01，符合正態(tài)分布，方差齊性檢驗sig值＞0. 01，方差齊，F(xiàn)＝89. 536，sig＜0. 01。比較模型組與空白組含量（P＜0. 01）差異有顯著統(tǒng)計學(xué)意義，造模成功；空白組與超高劑量組比較的sig值＞0. 01，含量差異無統(tǒng)計學(xué)意義，與其他各組比較的sig值＜0. 01，含量差異有統(tǒng)計學(xué)意義；模型組與各組比較的sig值＜0. 01，含量差異均有統(tǒng)計學(xué)意義；中劑量組與原藥粉組的sig值＞0. 01，2組含量差異無統(tǒng)計學(xué)意義；低、中、高劑量組相比較，sig值＜0. 01，各組含量差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。

3. 3. 3 測定肝組織中SOD的含量 確保肝組織中SOD含量測定的準(zhǔn)確性，將肝組織稀釋成不同的倍數(shù)進行測定，根據(jù)試劑盒說明書要求，選取抑制率在40%～60%的樣品的濃度，進行正式批量試驗。準(zhǔn)確稱取組織重量，分別將空白組、模型組、低劑量組、中劑量組、高劑量組、超高劑量組及口服給藥組小鼠肝臟，按照重量（g）：體積（mL）＝1∶9的比例加入9倍體積生理鹽水，剪碎組織，冰水浴制備勻漿，離心（3 000 r／min）10 min，取上清即10%勻漿上清液，不同組SOD含量測定時依次取10 μL、20 μL、30 μL體積進行測定。

SOD抑制率（%）＝

表5　預(yù)防治療實驗SOD取樣抑制率

表6　水飛薊賓微粒分散體對肝纖維化小鼠肝組織中SOD的影響（±s）

表6　水飛薊賓微粒分散體對肝纖維化小鼠肝組織中SOD的影響（±s）

注：＃與正常組相比，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0. 01）；**與模型組相比，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0. 01）。

組別　　鼠數(shù)（只）　劑量（mg／kg）　SOD（／mg prot）正常組　6　　—　215. 28±12. 72**模型組　6　　—　89. 14±6. 06＃低劑量組　6　2　106. 98±10. 6＃**中劑量組　6　4　125. 38±7. 04＃**高劑量組　6　8　146. 02±13. 98＃**超高劑量組　6　40　197. 22±11. 64＃**原藥粉組　6　40　122. 37±11. 47＃**

圖3　水飛薊賓微粒分散體對肝纖維化小鼠肝組織中SOD含量的影響

用SPSS 17. 0做方差檢驗，各組P值均＞0. 01，符合正態(tài)分布，方差齊性檢驗sig＞0. 01，方差齊，F(xiàn) ＝111. 285，sig＜0. 01。模型組與空白組sig＜0. 01，2組肝組織中SOD含量差異有統(tǒng)計學(xué)意義，造模成功；空白組與其他各組的sig值均＜0. 01，說明各組的SOD含量均與空白組的含量差異有統(tǒng)計學(xué)意義；模型組與其他各組的sig值均＜0. 01，模型組與其他各組含量差異均有統(tǒng)計學(xué)意義；中劑量組與原藥粉的sig值＞0. 01，2組含量差異無統(tǒng)計學(xué)意義；低、中、高劑量組的sig值均＜0. 01，各組肝組織SOD含量差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。

3. 3. 4 肝臟中羥脯氨酸（Hyp）含量檢測 樣本堿水解法是根據(jù)羥脯氨酸在氧化劑的作用下所產(chǎn)生的氧化產(chǎn)物與二甲氨基苯甲醛作用后呈紫紅色，通過測定紫紅色深淺推算羥脯氨酸含量。

表7　水飛薊賓微粒分散體對肝纖維化小鼠肝組織Hyp的影響（±s）

表7　水飛薊賓微粒分散體對肝纖維化小鼠肝組織Hyp的影響（±s）

注：＃與正常組相比，有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0. 01）；**與模型組相比，有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0. 01）。

組別　　鼠數(shù)（只）　劑量（mg／kg）　Hyp（μg／g）正常組　6　　—　100. 16±6. 76**模型組　6　　—　233. 46±11. 63＃低劑量組　6　2　213. 48±11. 83＃**中劑量組　6　4　181. 47±9. 71＃**高劑量組　6　8　159. 21±10. 54＃**超高劑量組　6　40　113. 97±8. 06＃**原藥粉組　6　40　182. 04±20. 07＃**

圖4　水飛薊賓微粒分散體對肝纖維化小鼠肝組織中Hyp含量的影響

用SPSS 17. 0做方差檢驗，各組P值均＞0. 01，符合正態(tài)分布，方差齊性檢驗sig＞0. 01，方差齊，F(xiàn) ＝90. 663，P＜0. 01?？瞻捉M與模型組2組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0. 01），造模成功；空白組與其他各組sig值＜0. 01，差異有統(tǒng)計學(xué)意義；模型組與其他各組含量比較的sig值＜0. 01，差異有統(tǒng)計學(xué)意義；中劑量組與原藥粉組sig值＞0. 01，含量差異無統(tǒng)計學(xué)意義，說明尾靜脈注射4 mg／kg與口服40 mg／kg治療效果差異無統(tǒng)計學(xué)意義；低、中、高劑量組sig＜0. 01，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

3. 3. 5 還原型谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-PX）的測定 方法同上，實驗結(jié)果如表8。

用SPSS 17. 0做方差檢驗，各組P值均＞0. 01，符合正態(tài)分布，方差齊性檢驗sig＞0. 01，方差齊，F(xiàn) ＝202. 602，P＜0. 01?？瞻捉M與模型組2組sig＜0. 01，2組含量差異有統(tǒng)計學(xué)意義，造模成功；空白組與其他各組sig值＜0. 01，差異有統(tǒng)計學(xué)意義；模型組與其他各組含量sig值＜0. 01，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，藥物對小鼠肝組織有一定的保護作用；中劑量組與原藥粉組的sig值＞0. 01，2組的含量差異無統(tǒng)計學(xué)意義；低、中、高劑量組sig值＜0. 01，每2組含量差異均有統(tǒng)計學(xué)意義，說明用藥劑量與藥物保護肝組織療效相關(guān)聯(lián)。

表8　水飛薊賓微粒分散體對肝纖維化小鼠肝組織GSH-PX的影響（±s）

表8　水飛薊賓微粒分散體對肝纖維化小鼠肝組織GSH-PX的影響（±s）

注：＃與正常組相比，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0. 01）；**與模型組相比，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0. 01）。

組別　　鼠數(shù)（只）　劑量（mg／kg）　GSH-PX（U）正常組　6　　—　405. 05±25. 22**模型組　6　　—　102. 58±16. 35＃低劑量組　6　2　142. 82±20. 03＃**中劑量組　6　4　181. 32±14. 38＃**高劑量組　6　8　225. 79±14. 98＃**超高劑量組　6　40　367. 68±13. 15＃**原藥粉組　6　40　212. 75±40. 03＃**

圖5　水飛薊賓微粒分散體對肝纖維化小鼠肝組織中GSH-PX含量的影響

4　討論

近年來，國內(nèi)外在中藥及其制劑治療肝損傷方面的研究取得了一些新的進展。在肝臟保護方面，水飛薊賓一直備受國內(nèi)外學(xué)者的研究重視。

本實驗條件下，中劑量組（4 mg／kg）小鼠各成分含量分別為：ALT，94. 84±9. 18；AST，84. 04±8. 01；SOD，125. 38±7. 04；HYP，181. 47±9. 71；GSH-Px，181. 32±14. 38。原藥粉組（40 mg／kg）小鼠各成分含量為：ALT，99. 29±12. 90；AST，80. 67±6. 53；SOD，122. 37±11. 47；HYP，182. 04±20. 07；GSHPx，212. 75±40. 03。其中，中劑量組和原藥粉組2組小鼠的AST、ALT、SOD、HYP、GSH-Px含量相比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，1／10原藥粉口服給藥劑量的水飛薊賓微粒分散體靜脈給藥后預(yù)防肝纖維化的作用與水飛薊賓原藥粉口服給藥劑量的作用相當(dāng)，說明將水飛薊賓制成水飛薊賓微粒分散體后靜脈給藥可以減少單次或總的用藥劑量，減少機體的耐藥作用。

超高劑量組（40 mg／kg）小鼠各成分含量分別為ALT，32. 52±3. 26；AST，34. 11±4. 32；SOD，197. 22 ±11. 64；HYP，113. 97±8. 06；GSH-Px，367. 68± 40. 03，其中ALT、AST、Hyp含量與空白組含量差異無統(tǒng)計學(xué)意義，說明尾靜脈給藥，40 mg／kg，預(yù)防7 d后造模，小鼠肝組織抵抗能力增加，基本不受CCl4的影響。

該實驗以小鼠為研究對象，采用腹腔注射染毒，尾靜脈給藥，較口服染毒及給藥，具有劑量精確，吸收快等優(yōu)點。該實驗顯示了CCl4引起的急性肝損傷模型的建立過程，其結(jié)果證實0. 5%的四氯化碳小鼠急性肝損傷模型是成功的，可操作性強。

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（2015 -05 -31收稿 責(zé)任編輯：張文婷）

中圖分類號：R285. 5

文獻標(biāo)識碼：A

doi：10. 3969／j. issn. 1673 -7202. 2016. 03. 032

通信作者：蔡程科（1971. 04—），男，博士，副教授，碩士生導(dǎo)師，研究方向：從事中藥新劑型與新制劑研究，E-mail：cck98＠126. com

作者簡介：尹雪雁（1989. 03—），女，碩士研究生，研究方向：從事中藥新劑型與新制劑研究，E-mail：20130931578＠bucm. edu. cn

基金項目：國家自然科學(xué)基金項目（編號：81173562）