中藥藥動學(xué)研究進(jìn)展

孫 健 雷莉輝（北京農(nóng)業(yè)職業(yè)學(xué)院牧醫(yī)系 北京 房山 102442） 劉 輝 （北京市大興區(qū)動物衛(wèi)生監(jiān)督所） 羅 勇 孫 鋒 孫永山 （山東省濟南市長清區(qū)馬山獸醫(yī)站）

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中藥藥動學(xué)研究進(jìn)展

孫 健 雷莉輝*（北京農(nóng)業(yè)職業(yè)學(xué)院牧醫(yī)系 北京 房山 102442） 劉 輝 （北京市大興區(qū)動物衛(wèi)生監(jiān)督所） 羅 勇 孫 鋒 孫永山 （山東省濟南市長清區(qū)馬山獸醫(yī)站）

中藥藥動學(xué)是借助于動力學(xué)原理，研究中藥的活性成分、組分以及中藥單方與方劑的體內(nèi)吸收、分布、代謝和排泄的動態(tài)變化規(guī)律、并用數(shù)學(xué)函數(shù)加以定量描述的一門邊緣學(xué)科。與化學(xué)藥物的藥動學(xué)相比，中藥藥動學(xué)雖起步較晚但是發(fā)展迅速，20世紀(jì)80年代以來，該領(lǐng)域研究十分活躍、不同學(xué)派、不同觀點的百家爭鳴以及新理論、新方法的涌現(xiàn)使中藥藥動學(xué)邁向一個新的高度，已取得令人矚目的成就。本文就中藥代謝動力學(xué)的研究方法做一綜述。

1 中藥藥物學(xué)的意義

1.1 概念 中藥藥動學(xué)是借助于動力學(xué)原理，研究中藥的活性成分、組分以及中藥單方與方劑的體內(nèi)吸收、分布、代謝和排泄的動態(tài)變化規(guī)律、并用數(shù)學(xué)函數(shù)加以定量描述的一門邊緣學(xué)科。與化學(xué)藥物的藥動學(xué)相比，中藥藥動學(xué)雖起步較晚但是發(fā)展迅速，20世紀(jì)80年代以來，該領(lǐng)域研究十分活躍、不同學(xué)派、不同觀點的百家爭鳴以及新理論、新方法的涌現(xiàn)使中藥藥動學(xué)邁向一個新的高度，已取得令人矚目的成就。其中突出的有“證治藥動學(xué) ”理論[1-2]，“復(fù)方霰彈”理論[3]，“中藥復(fù)方-天然組合化學(xué)庫與多靶作用機理”理論[4]，“中藥胃腸藥動學(xué)”新概念[5]”，“脾主藥動學(xué)”理論[6]等。

1.2 中藥藥動學(xué)研究的重要意義 主要表現(xiàn)在以下3個方

面：（1）闡明和揭示中藥的作用機制及其科學(xué)內(nèi)涵。如芳香開竅藥中的麝香，其有效成分麝香酮藥動學(xué)研究表明，可迅速通過血腦屏障進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，并長時間蓄積從而解釋了麝香“通關(guān)利竅”、“開竅醒神”，治療“中風(fēng)、甚至昏迷”等功效[7-9]。（2）設(shè)計與優(yōu)化給藥方案。長期以來，中藥多以經(jīng)驗給藥為主，主要是缺乏藥動學(xué)研究，因此研究中藥在體內(nèi)的動態(tài)變化規(guī)律，求出動力學(xué)參數(shù)，從而擬定給藥方式、給藥劑量、療程及時間間隔。李成韶等在降低青蒿素治療瘧疾的復(fù)燃率研究表明，參照半衰期的給藥方案較原有的臨床用法為優(yōu)，治愈率高，并表明在總劑量相同時，適當(dāng)縮短給藥時間，可提高療效[10]。（3）促進(jìn)新藥的開發(fā)和劑型改進(jìn)及質(zhì)控。由于歷史條件的限制中藥的研制從總體上講多數(shù)是處于“頭尾研究”狀態(tài)，既給病人用藥，最后經(jīng)臨床總結(jié)得出一個有效率。至于藥物中哪些成分發(fā)揮作用，藥物的體內(nèi)過程等問題常常不是很清楚，這就大大制約了中藥新藥的開發(fā)與走向國際市場。

2 研究中藥藥動學(xué)的方法

2.1 血藥濃度法 本方法假定藥物的血清藥物濃度(即血藥濃度)與藥理作用強弱之間呈平行關(guān)系[12]，通過測定給藥后生物樣本(血液、尿液等)在不同時刻的藥物濃度，得到一組藥濃一時間數(shù)據(jù)，確定藥動學(xué)模型歸屬后，計算其藥動學(xué)參數(shù)(達(dá)峰時間伽ax、峰濃度Cmax、生物半衰期T1/2、藥時曲線下面積AUC、表觀分布容積清除率等)，繪制藥濃一時間曲線，以反映該藥的體內(nèi)過程。對于有效成分明確、并能用定量分析方法測定的藥物可選用此法。中藥單體成分血藥濃度法與化學(xué)藥物的藥動學(xué)研究方法完全相同，所獲得的資料只能夠說明活性成分本身的藥動學(xué)特點，不能反映含有這種成分的中藥及其方劑的藥動學(xué)。檢測方法主要有光譜法包括比色法、紫外一可見光分光光度法(UV-Vis)、熒光分光光度法、原子吸收光度法(AAS)；色譜法包括薄層色譜法(TLC)、氣相色譜法(GC)、氣一質(zhì)聯(lián)用法(GC-MS)、高效液相色譜法(HPLC)、液-質(zhì)聯(lián)用法(LC-MS)、毛細(xì)管電泳法(CE)；免疫法包括放射免疫測定(RIA)、酶免疫測定法(EIA)、熒光偏振免疫測定法(TDx)；此外還有微生物檢定法、脈沖極譜法等[13]。

2.2 生物效應(yīng)法 生物效應(yīng)法是以藥效或毒效為指標(biāo)，監(jiān)測給藥后該指標(biāo)變化的經(jīng)時過程，間接反映藥物的體內(nèi)過程。本法可用于有效成分不明確或無法用化學(xué)方法監(jiān)測的中藥。常用的主要有藥理效應(yīng)法、藥物累積法、微生物指標(biāo)法等。（1）藥理效應(yīng)法：1975年，Smoeln等提出以藥理效應(yīng)為指標(biāo)測定代謝動力學(xué)參數(shù)的方法。其基本原理是建立在假定藥物在體內(nèi)呈線性配置，藥物在作用部位的濃度Q(t)與藥物效應(yīng)強度E存在函數(shù)關(guān)系Q(t)=f 〔E(t)]，而Q(t)又與給藥劑量D成正比，因此，給藥后某一時刻作用部位的藥物濃度Q(t)與該時刻的效應(yīng)強度E的函數(shù)關(guān)系可以用給藥劑量D與效應(yīng)強度E的函數(shù)關(guān)系D=f[E(t)]來表示，建立“時間一效應(yīng)”曲線和“血藥濃度-時間”曲線，由此進(jìn)行模型分析和藥動學(xué)參數(shù)的估算[13]。如宋洪濤等人以大鼠心肌營養(yǎng)性血流量為效應(yīng)指標(biāo)，探討麝香保心pH依賴型梯度釋藥微丸和麝香保心丸的藥效動力學(xué)參數(shù)[14]。本法體現(xiàn)中醫(yī)藥的整體性，符合中醫(yī)藥基本理論，但中藥的藥效作用是多方面的，某種作用的藥動學(xué)過程并不能代表該藥的綜合作用規(guī)律，選擇不同的藥效指標(biāo)，所得的相應(yīng)藥動學(xué)參數(shù)可能有較大差異。因此，如何選擇合適的藥效指標(biāo)是關(guān)鍵。在選擇觀察指標(biāo)時，應(yīng)選擇藥物的主要作用，而且盡可能與臨床用藥目的相一致。該法主要用于有效成分不完全清楚及成分復(fù)雜難以檢測的中藥藥動學(xué)研究[15]。（2）藥物累積法：本法又稱毒理效應(yīng)法，利用動物急性累積死亡率來求算藥動學(xué)參數(shù)。該方法將藥物動力學(xué)中血藥濃度多點動態(tài)測定的原理與用動物急性死亡率測定藥物蓄積性的方法相結(jié)合，以估算藥物體存率和表觀半衰期來研究中藥藥動學(xué)。如黃衍民等人以小鼠的急性死亡率為指標(biāo)，測定了烏頭注射液的表觀藥動學(xué)參數(shù)，結(jié)果表明藥物的消除呈一級動力學(xué)過程并符合一室模型，為臨床合理用藥提供了科學(xué)依據(jù)[16]。藥物累積法主要適用于具有一定毒性的中藥及其復(fù)方的藥動學(xué)研究。該法以動物急性死亡率為指標(biāo)，簡便易測，能夠體現(xiàn)中藥復(fù)方配伍的整體性，符合中醫(yī)基礎(chǔ)理論。但以動物死亡率為指標(biāo)不一定能與藥效平行，加之多次給藥后可能會導(dǎo)致動物的耐受力降低，因此所得的藥動學(xué)參數(shù)不一定能夠完全代表真實的藥動學(xué)過程[13]。（3）微生物指標(biāo)法：又稱瓊脂擴散法。其原理主要是含有試驗菌株的瓊脂平板中抗菌藥擴散產(chǎn)生的抑菌圈直徑大小與抗菌藥濃度的對數(shù)呈線性關(guān)系。選擇適宜的敏感菌株測定體液中抗菌中草藥的濃度，然后按照藥動學(xué)原理確定房室模型，并計算其藥動學(xué)參數(shù)[17]。此法指標(biāo)明確，操作簡單，但由于中藥復(fù)方干擾因素多，體內(nèi)有效成分抑菌效果不明顯，故此法在中藥藥動學(xué)的研究中不常用。

2.3 藥動學(xué)-藥效學(xué)(PK-PD)模型 （1）體內(nèi)血藥濃法精確、嚴(yán)謹(jǐn)，但僅適用于有效成分及檢測方法已經(jīng)確定的藥物；生物效應(yīng)法能較好地反映臨床用藥的實際情況，但往往難以找到靈敏、易測、可定量的藥效指標(biāo)來反映藥物體內(nèi)過程?；谏鲜鲈颍袑W(xué)者將兩者結(jié)合起來組成PK-PD模型，同步進(jìn)行藥動學(xué)研究，有利于了解復(fù)方中各味藥的主要有效成分及成分的化學(xué)群與藥理效應(yīng)的關(guān)系，并闡明作用原理。李銳等為探討四逆湯藥代動力學(xué)與藥效動力學(xué)的相關(guān)性，應(yīng)用同一來源的含藥血清，分別以烏頭類生物堿和一氧化氮為指標(biāo)，同步進(jìn)行血藥濃度和藥理效應(yīng)測定。結(jié)果兩者在犬體內(nèi)均呈一級速度消除，具有一室開放模型的特征，藥動學(xué)參數(shù)K血與K效，t1/2血與t1/2效接近，均具有藥效產(chǎn)生快、作用時間維持較長的特點，反映了四逆湯“走而不守，守而不走”的特性[18]。（2）隨著PK-PD模型在臨床、新藥研發(fā)領(lǐng)域中應(yīng)用的日益廣泛和深入，為藥物研究提供了新的技術(shù)平臺。但藥物可與不同的受體發(fā)生作用，同時各種因子對藥物受體的作用會產(chǎn)生不同程度的影響，引發(fā)不同的PD反應(yīng)，使原發(fā)作用的E-C關(guān)系變得復(fù)雜。因此充分考慮受體環(huán)境與藥物的相互作用，提高PK-PD模型的精確度，是未來模型發(fā)展的趨勢之一[19]。

3 結(jié)語

中藥藥動學(xué)作為一門新的邊緣學(xué)科，是在探索、實踐的基礎(chǔ)上，經(jīng)過不斷的積累和發(fā)展逐漸形成的，在這過程中，必然有其理論創(chuàng)新。如血清藥理學(xué)、證治藥動學(xué)、中藥臨床藥動學(xué)、中藥胃腸藥動學(xué)、中藥時辰藥動學(xué)、中藥特征圖譜藥動學(xué)等新理論的提出與實踐，有力地推動了中藥藥動學(xué)的發(fā)展。但較之西藥，中藥及其復(fù)方制劑多以經(jīng)驗用藥，缺乏對機體體內(nèi)吸收、代謝等的定量觀察，加之中藥成分復(fù)雜，其藥動學(xué)探討仍顯滯后，今后有必要加強研究，中藥藥動學(xué)不僅是創(chuàng)新藥物研究的一條重要途徑，也對闡明中醫(yī)藥理論，將中藥推向國際社會也具有重要意義。

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收稿日期：（2015–12–17）

*通訊作者

基金項目：北京市教委科技計劃面上項目 ，項目編號KM201512448003

中圖分類號：S853.7

文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A

文章編號：1007-1733(2016)03-0058-03