動物源性細(xì)菌耐藥性的現(xiàn)狀、產(chǎn)生原因及防治措施

劉明團(tuán) 張 倩 （山東省青島市畜牧獸醫(yī)研究所 266100）王玉東（中國動物衛(wèi)生與流行病學(xué)中心 山東 青島）

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動物源性細(xì)菌耐藥性的現(xiàn)狀、產(chǎn)生原因及防治措施

劉明團(tuán) 張 倩 （山東省青島市畜牧獸醫(yī)研究所 266100）
王玉東*（中國動物衛(wèi)生與流行病學(xué)中心 山東 青島）

動物源性細(xì)菌耐藥性是困擾獸醫(yī)臨床用藥的一個常見難題，本文結(jié)合生產(chǎn)實際從動物源性細(xì)菌耐藥性現(xiàn)狀、產(chǎn)生原因、耐藥機制、耐藥防治措施等諸方面進(jìn)行論述，供參考。

細(xì)菌耐藥性又稱抗藥性，是指病原微生物與藥物多次接觸后，對藥物不敏感或敏感性下降，導(dǎo)致藥物對耐藥微生物的治療效果降低或無效。耐藥性分為天然耐藥性和獲得性耐藥性，前者由遺傳因素所決定，后者由病原體與藥物多次接觸，使其結(jié)構(gòu)和功能發(fā)生改變所致。一旦產(chǎn)生耐藥性，藥物的療效就會顯著下降或完全消失。當(dāng)某一微生物對某種藥物產(chǎn)生耐藥性后，有時對同類的其他藥物也會產(chǎn)生耐藥性，這種情況稱為交叉耐藥性。動物源性細(xì)菌耐藥性已經(jīng)受到廣泛的重視，研究成果用于指導(dǎo)養(yǎng)殖和疫病的防控收到了良好的效果。

1 細(xì)菌耐藥性的現(xiàn)狀

（1）細(xì)菌耐藥性已成為當(dāng)前和未來養(yǎng)殖業(yè)的一個頑癥。根據(jù)趙明秋等(1)的報道，為了滿足臨床的需要，廣譜青霉素類及喹諾酮類的抗生素開發(fā)與應(yīng)用發(fā)展迅速，但細(xì)菌的耐藥性也進(jìn)一步發(fā)展，人們發(fā)現(xiàn)，抗菌藥物以前細(xì)菌內(nèi)質(zhì)粒不帶耐藥基因，而當(dāng)前的質(zhì)粒攜帶耐藥基因，傳播耐藥性。目前，引起畜禽呼吸道感染的主要病原菌肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌都出現(xiàn)對青霉素類和喹諾酮類耐藥的現(xiàn)象。據(jù)余丹陽(2)等調(diào)查結(jié)果2003年肺炎鏈球菌對紅霉素的耐藥率達(dá)到77.6%。大腸桿菌對喹諾酮類藥物的高耐藥率是我國特有現(xiàn)象。從20世紀(jì)90年代初到90年代末，10年間，我國大腸桿菌對環(huán)丙沙星的耐藥率從3%左右升高到50%以上，個別地區(qū)甚至超過70%，而且各種喹諾酮類藥物的交叉耐藥現(xiàn)象十分嚴(yán)重。這種現(xiàn)象的出現(xiàn)很可能與喹諾酮類藥物在畜牧和水產(chǎn)養(yǎng)殖業(yè)中不加限制地廣泛使用有關(guān)。（2）目前，不少養(yǎng)殖戶普遍存在不注意飼養(yǎng)條件的改善和養(yǎng)殖水平的提高，卻把畜禽健康寄希望于用藥，有病就吃藥，僅個別畜禽有病也全舍用藥，致使獸用抗生素用量遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于治療的用量，不僅使耐藥菌增加，疾病難于控制，也增加了飼養(yǎng)成本。（3）正是由于在獸醫(yī)臨床和飼料添加劑中大劑量、大范圍、種類無限制的使用抗菌藥物導(dǎo)致動物源性病原菌耐藥譜無限擴(kuò)大，并且動物源性病原菌耐藥譜比人源性耐藥菌譜廣的多，耐藥強度也強的多，對人類健康構(gòu)成潛在的威脅。

2 細(xì)菌耐藥性產(chǎn)生原因

細(xì)菌耐藥性是微生物對抗菌藥物的一種自然反應(yīng)，每一種抗菌藥物進(jìn)入臨床后伴隨而來的是細(xì)菌的耐藥性。在獸醫(yī)臨床診療中，長期應(yīng)用抗生素，占多數(shù)的敏感菌株不斷被殺滅，耐藥菌株就會大量繁殖，而使細(xì)菌對該種藥物的耐藥率不斷升高，這是產(chǎn)生耐藥菌的主因。對于那些應(yīng)用時間越長，使用范圍越廣泛的藥物，細(xì)菌的耐藥性往往越嚴(yán)重。目前，細(xì)菌耐藥性的出現(xiàn)大致有以下幾方面的原因。

2.1 細(xì)菌本身因素 細(xì)菌因其本身基因結(jié)構(gòu)的多樣性和可移動性使其進(jìn)化產(chǎn)生了多種耐藥機制以對抗抗生素的作用。耐藥性基因可由細(xì)菌染色體或質(zhì)粒攜帶，并編碼介導(dǎo)產(chǎn)生抗生素滅活酶、改變或保護(hù)抗生素作用靶位、降低抗生素進(jìn)入細(xì)菌胞內(nèi)和(或)增強抗生素主動外排泵系統(tǒng)活性將藥物排至胞外。

2.2 抗菌藥物廣泛應(yīng)用 在正常的細(xì)菌菌群中，天然耐藥菌占少數(shù)，難以與占大多數(shù)的優(yōu)勢敏感細(xì)菌競爭，只有敏感細(xì)菌因抗菌藥物的選擇作用而被大量殺滅后，耐藥菌才能大量繁殖而成為優(yōu)勢菌，從而使畜禽產(chǎn)生耐藥性。

2.3 聯(lián)合用藥不合理 基層養(yǎng)殖戶缺乏藥物使用的相關(guān)知識，隨意配伍、加大劑量。其實，雖然有些藥物配伍有增強療效的作用，但有些則不然。如磺胺類藥與青霉素合用就會降低青霉素的效果。隨意更改藥物的治療劑量不僅會促進(jìn)細(xì)菌耐藥性產(chǎn)生，還會導(dǎo)致畜禽中毒，甚至死亡。

2.4 低劑量用藥 在低劑量抗生素環(huán)境中，細(xì)菌耐藥性上升速度反而加快。實驗證明，動物如果反復(fù)接觸一種抗生素藥物后，其體內(nèi)的敏感菌株將受到選擇性抑制，耐藥性菌株卻大量繁殖。

3 細(xì)菌耐藥性產(chǎn)生機制

3.1 產(chǎn)生抗生素滅活酶 據(jù)王瑞蘭等報道(3)，細(xì)菌產(chǎn)生的滅活酶主要有水解酶和鈍化酶兩大類。水解酶可以破壞藥物使之失效，如β-內(nèi)酰胺酶可水解青霉素、頭孢霉素而使藥物失效。鈍化酶又稱為合成酶，它們多數(shù)是革蘭氏陰性菌所產(chǎn)生的氨基糖苷類抗生素的鈍化酶，該酶可修飾抗生素分子中一些保持抗菌活性所必須的基因，使其與作用靶位核糖體的親和力大為降低，從而失去抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成的作用。

3.2 改變抗生素作用靶位結(jié)構(gòu) 抗生素通過作用于特異性的必要的細(xì)胞組成部分抑制細(xì)菌生長繁殖。此組成部分的變化可阻止藥物與其結(jié)合而發(fā)生作用，因而使細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性。

3.3 改變細(xì)菌細(xì)胞壁的通透性 革蘭陰性細(xì)菌為外膜通透屏障所包圍，后者由蛋白、脂多糖及磷脂等構(gòu)成。外膜通透屏障和藥物主動外排泵發(fā)揮協(xié)同作用，介導(dǎo)了細(xì)菌的天然耐藥性。因為它們可以減低到達(dá)藥物作用靶位的藥物量。

3.4 通過主動外排作用，將藥物排出細(xì)菌體外 據(jù)趙明秋(1)等引用國外的研究成果，大腸桿菌、綠膿桿菌及金黃色葡萄球菌都存在多種抗生素耐藥性有關(guān)的主動外排泵系統(tǒng)。細(xì)菌藥物外排泵是較晚為人們所認(rèn)識的重要耐藥機制。

3.5 細(xì)菌形成代謝拮抗劑與藥物爭奪靶酶 據(jù)孫瑞元(4)，細(xì)菌可通過代謝拮抗劑產(chǎn)量的增加，來抑制抗菌藥物的作用，產(chǎn)生耐藥性。如金黃色葡萄球菌與磺胺類藥物進(jìn)行多次接觸后，對氨苯甲酸產(chǎn)量大大增加，甚至是原敏感菌的20～100倍，后者與磺胺藥競爭二氫葉酸合成酶，使磺胺藥的作用下降甚至消失。

4 動物源性細(xì)菌耐藥性防治措施

4.1 準(zhǔn)確對癥下藥 搞清病因，及時確診，建議通過藥敏試驗選用高敏高效的藥物進(jìn)行治療，同時根據(jù)病情變化，辨因施治，對癥下藥，及時調(diào)整更換治療措施。

4.2 保證用藥療程 用藥療程應(yīng)根據(jù)畜禽疾病的具體情況而定，療程一定要充足。對某些急性傳染病、寄生蟲病或某些頑固性疾病，一般3～5d為一個療程，在癥狀消失后再鞏固用藥1～2d，以徹底治愈。要嚴(yán)格按照合理的療程用藥，不要初見療效就停藥，避免疾病復(fù)發(fā)后又后續(xù)用藥。

4.3 合理聯(lián)合用藥 對于單一使用一種藥物已經(jīng)不能控制的混合感染性疾病，可合理采取多種藥物聯(lián)合使用，也可輪換用藥。例如，β-內(nèi)酰胺類抗生素易被致病菌所產(chǎn)生的β-內(nèi)酰胺酶水解，從而降低療效或失活。解決此類抗生素耐藥性的途徑之一是通過與β-內(nèi)酰胺酶抑制劑組方，阻斷β-內(nèi)酰胺酶與抗生素之間的作用，從而提高其臨床療效，間接控制耐藥性。但在聯(lián)合用藥時要特別注意藥物的拮抗作用、理化性質(zhì)、藥物動力學(xué)和藥效學(xué)之間的相互作用與配伍禁忌。

4.4 科學(xué)使用抗菌素 正確而科學(xué)地選用抗菌藥物是避免產(chǎn)生耐藥性的重要保證。多數(shù)抗菌藥物僅對有限范圍的致病微生物有效，而對真菌和病毒無效。臨床應(yīng)用時應(yīng)嚴(yán)格掌握適應(yīng)癥，制定合理的給藥方案，選擇最合適最有效的抗菌藥物，分期分批地交替使用。同時規(guī)范養(yǎng)殖戶對抗生素等藥物的使用，嚴(yán)格遵守使用期限及停藥期。有些抗生素較容易使病原菌獲得耐藥性而失去應(yīng)有效能，對這類抗生素連續(xù)使用的時間不宜過長。

4.5 藥量由大漸小 當(dāng)用藥量不足或療程過短時細(xì)菌對磺胺類藥物易產(chǎn)生耐藥性，以葡萄球菌較為多見，其次是鏈球菌、肺炎球菌、痢疾桿菌、大腸桿菌、巴氏桿菌等。因此，在使用磺胺類藥物時，首次用藥劑量要加倍使用，并在療程內(nèi)堅持由大漸小持續(xù)使用常規(guī)藥。

4.6 正確選擇藥物添加劑品種 我國對作為飼料藥物添加劑的獸藥品種及使用的規(guī)定中，將這些藥物分為三大類：抗球蟲類、驅(qū)蟲類和抑菌類，這三類抗微生物的活性有較大差別，對動物機體的生理作用也不盡相同，在使用時應(yīng)根據(jù)實際情況區(qū)別使用。注意應(yīng)用對象及其生長階段，嚴(yán)格遵守獸藥使用指南和飼料添加用抗生素的藥品說明或其使用規(guī)定，嚴(yán)格執(zhí)行規(guī)定的使用量與范圍，慎用人畜共用或與醫(yī)用同源的藥物飼料添加劑，減少抗生素濫用現(xiàn)象。

4.7 減少應(yīng)激因素、加強輔助療法 患病畜禽機體的抵抗力在一定程度上受到神經(jīng)、體液和內(nèi)分泌的調(diào)節(jié)，在氣候劇變(過冷或過熱)、濕度過大、光照過強、通風(fēng)不良、轉(zhuǎn)群、注射防疫、等各種應(yīng)激因素的影響下，會導(dǎo)致機體正常的生理機能嚴(yán)重紊亂，使機體體質(zhì)下降，抵抗力降低，耐藥性就會隨之產(chǎn)生。因此，采取優(yōu)化措施，減少應(yīng)激因素，同時加強飼養(yǎng)管理，凈化、消毒圈舍，為患病畜禽創(chuàng)造一個良好的治療和保健環(huán)境，配合使用祛痰、利尿、健胃、護(hù)肝等藥物，以增強機體抵抗力、免疫力，提高藥物療效，就能達(dá)到良好的治療效果。

4.8 大膽使用新獸藥 患病畜禽一旦產(chǎn)生耐藥性或久治不愈或反復(fù)發(fā)生的疾病，應(yīng)考慮放棄原先的治療方法，大膽選用從未使用過的藥物或臨床使用較少的藥物進(jìn)行治療，從而達(dá)到藥到病除的目的。

5 小結(jié)

細(xì)菌耐藥性是一個多因素問題，控制細(xì)菌耐藥性需要社會各階層的共同參與。從各種報道中可以看到，遏制細(xì)菌耐藥性需要考慮到立法和監(jiān)督、合理使用抗生素、預(yù)防和控制、細(xì)菌耐藥性監(jiān)測、宣傳和教育、新疫苗和抗生素的研發(fā)等多個方面，涉及的層面包括政府、監(jiān)管機構(gòu)、獸藥、飼料企業(yè)、養(yǎng)殖戶、獸醫(yī)等等。筆者認(rèn)為只要通過科研、管理和從業(yè)人員團(tuán)結(jié)合作起來，以控制細(xì)菌耐藥性的產(chǎn)生、傳播和蔓延為共同目的，就一定能找到控制細(xì)菌耐藥性最有效的途徑。

參考文獻(xiàn)

[1] 趙明秋, 沈海燕, 潘文等. 細(xì)菌耐藥性產(chǎn)生的原因、機制及防治措施[J]. 中國畜牧獸醫(yī), 2011, 38(5): 177-181.

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[3] 王瑞蘭. 細(xì)菌耐藥性產(chǎn)生的原因及對細(xì)菌耐藥性應(yīng)采取的對策[J].現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志, 2006, (15): 2077-2078.

[4] 孫瑞元. 藥理學(xué)[M]. 北京: 人民軍醫(yī)出版社, 2001: 268.

收稿日期：（2016–01–05）

*通訊作者

中圖分類號：S852.61

文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A

文章編號：1007-1733(2016)03-0052-02