阿司匹林相關性胃腸黏膜病變研究現(xiàn)狀

雷洪軍，單 晶，孫曉濱，史 維

(1.西南醫(yī)科大學臨床醫(yī)學院，四川 瀘州 646000；2.成都市第三人民醫(yī)院消化內科，四川 成都 610000)

阿司匹林相關性胃腸黏膜病變研究現(xiàn)狀

雷洪軍1，單 晶2，孫曉濱2，史 維2

(1.西南醫(yī)科大學臨床醫(yī)學院，四川 瀘州 646000；2.成都市第三人民醫(yī)院消化內科，四川 成都 610000)

阿司匹林作為心腦血管疾病的一二級預防用藥在臨床上被廣泛應用，然而其相關的胃腸黏膜損傷的發(fā)生率也逐年升高。近年來阿司匹林相關性胃腸黏膜損害的研究取得重要進展，本文從其臨床流行病學、作用機制、阿司匹林相關胃腸疾病的危險因素及臨床防治四個方面對該領域的研究進展做一綜述。

阿司匹林；胃腸黏膜損害；進展

阿司匹林作為最早的非甾體類抗炎藥，具有抗炎、鎮(zhèn)痛、解熱及抑制血小板聚集等作用，大量研究表明長期服用低劑量阿司匹林(low dose aspirin，LDA)(75～325 mg/d)能夠有效降低心肌梗死、中風、死亡等風險。隨著近年來越來越多的患者長期服用低劑量阿司匹林預防心腦血管缺血性疾病，其相關性胃腸黏膜潰瘍發(fā)生率及穿孔、出血等嚴重并發(fā)癥的發(fā)生率也逐漸升高[1]。近年來阿司匹林相關性胃腸黏膜損害的研究取得重要進展，本文從其臨床流行病學、作用機制、阿司匹林相關胃腸疾病的危險因素及臨床防治四個方面對該領域的研究進展做一綜述。

1 LDA導致胃腸黏膜損害的臨床特點

1.1 LDA導致上消化道損傷的臨床特征 長期服用LDA可導致各種上消化道不良事件，從癥狀、黏膜損傷到出血、死亡。有15%～20%的服用者伴有上消化道癥狀，包括燒心、上腹不適、噯氣、早飽等[2]，可能因此導致患者自行停用LDA，一項系統(tǒng)評價顯示停用LDA可以使心血管事件風險增高7倍[3]。然而消化道癥狀并不能預測黏膜損傷，在一項納入長期服用LDA患者的研究中，對比發(fā)生胃潰瘍及未發(fā)生潰瘍兩組患者，上消化道癥狀在兩組中相仿[4]。

長期服用LDA的患者中，大約有60%伴有上消化道黏膜糜爛，而潰瘍檢出率為11%[5]。胃竇，特別是近幽門區(qū)是最常發(fā)生損傷的部位，且以不典型、多發(fā)性潰瘍多見[6，7]。在一項給予健康者服用3個月阿司匹林10、81、325 mg的研究顯示，三種劑量均能明顯降低胃黏膜前列腺素濃度，導致胃黏膜損害，而只有325 mg組降低十二指腸黏膜前列腺素濃度，提示了阿司匹林導致的潰瘍多發(fā)生在胃黏膜的可能機制[8]。

上消化道出血及穿孔是LDA相關性上消化道嚴重并發(fā)癥，在一項納入了22901例長期服用LDA的患者的系統(tǒng)評價中，共有207例發(fā)生上消化道出血，發(fā)生率為2.6%，LDA增加了50%的消化道出血風險[9]。消化道穿孔比上消化道出血發(fā)生的概率低，據(jù)統(tǒng)計65歲以上的住院患者中穿孔的年發(fā)生率大概為32.7/10萬，且1/3以上為長期服用LDA的患者，死亡是LDA相關性上消化道黏膜損傷最嚴重的并發(fā)癥，但其相關死亡率缺乏相關統(tǒng)計研究[10]。

1.2 LDA相關性下消化道損傷的臨床特征 隨著膠囊內鏡的廣泛使用，LDA對下消化道黏膜的損害逐漸被大家所認識。一項在健康志愿者中給予14天100 mg/d 阿司匹林的研究顯示約有50%的志愿者產生了無癥狀的胃腸黏膜損害，且在少數(shù)志愿者中發(fā)展成小腸潰瘍[11]。另一項系統(tǒng)評價提示長期服用LDA的患者存在大便中失血(0.5～1.5 ml/d)，在一些大劑量服用阿司匹林(大于325 mg/d)的患者中大便失血量高達10 ml/d[12]。這也許能夠解釋在長期服用LDA的患者中存在的的缺鐵性貧血和低蛋白血癥的原因。

2 阿司匹林引起胃腸道黏膜損傷的機制

阿司匹林導致胃腸黏膜損傷的機制大致可以分為兩類[13]：①直接作用：在阿司匹林與胃腸黏膜直接接觸過程中由于酸性物質的擴散導致胃腸黏膜直接損害，且能夠影響其血小板的聚集功能。②系統(tǒng)作用：阿司匹林不但能夠抑制胃黏膜環(huán)氧酶(COX)-1合成，從而導致黏液及碳酸氫鹽分泌減少和受損血小板的聚集，還能抑制COX-2合成導致胃腸黏膜血管再生減少和增加白細胞的粘附作用，但阿司匹林抑制COX-1的作用強于抑制COX-2的作用。雖然阿司匹林腸溶制劑和緩解制劑其表面都有一層糖衣能夠避免阿司匹林與胃酸直接接觸，而避免其在胃內溶解，但是阿司匹林仍然能夠通過抑制COX-1的系統(tǒng)性作用而引起胃腸黏膜損害。阿司匹林通過直接和系統(tǒng)的共同作用降低黏膜前列腺素分泌水平及合成前列腺素E2的能力，最終導致了胃腸黏膜損害。

3 阿司匹林相關性胃黏膜病變的危險因素

3.1 劑量 已有研究發(fā)現(xiàn)極低劑量的阿司匹林就能夠減少胃黏膜前列腺素水平，引起顯著的胃黏膜損害[14]。早期研究已經表明每日服用阿司匹林劑量大于100 mg所引起的消化道出血風險遠遠大于每日服用阿司匹林劑量小于100 mg者所引起的消化道并發(fā)癥風險，而阿司匹林對于心腦血管的保護作用并不隨劑量的增加而增加，所以應選擇盡量小的阿司匹林劑量[15]。

3.2 既往消化道潰瘍或出血病史 現(xiàn)有的證據(jù)已明確提示有消化道潰瘍或出血病史是阿司匹林相關性消化道出血危險因素。與無消化道潰瘍或出血病史的患者相比再發(fā)生潰瘍或出血的風險是其約3倍[16]。

3.3 年齡 在一項納入了阿司匹林的6個一級預防研究(n=95000)及16個二級預防研究(n=17000)的系統(tǒng)評價顯示，年齡增加出血風險(RR=2.15，95%CI：1.93～2.39)[17]。研究表明大于70歲明顯增加阿司匹林相關胃十二指腸潰瘍的風險(OR=3.3，95%CI：1.3～8.7)[18]。

3.4 合并使用其它非甾體抗炎藥(NSAIDs) 在LDA服用者中經常會同時服用NSAIDs(臨床實驗中20%～25%的患者)，而且主要是老年患者。這一聯(lián)合用藥相對于單用阿司匹林進一步增加了2～3倍出血風險[16]。盡管服用選擇性COX-2抑制劑發(fā)生消化道潰瘍的風險比服用非選擇性的非甾體類抗炎藥的概率低，但是如果選擇性COX-2抑制劑聯(lián)合服用低劑量阿司匹林與單獨服用阿司匹林相比仍有較高的消化道并發(fā)癥風險[19]。

3.5 合并使用其他非阿司匹林類抗血小板藥物 LDA聯(lián)合氯吡格雷的雙聯(lián)抗血小板療法常被推薦用于冠脈支架植入術后和急性非ST段抬高型冠脈綜合征患者的抗血小板治療，但是許多研究表明該種雙聯(lián)抗血小板療法與單獨服用LDA相比能夠增加2～3倍的消化道出血風險[16]。最近一個包含了38077例患者使用該種雙聯(lián)抗血小板療法預防心血管疾病的隊列研究指出：雙聯(lián)抗血小板療法與單獨服用LDA的患者相比其上消化道出血概率明顯增加(OR=1.6，95%CI：0.85～3.05)[20]。一項近期包含有61項臨床試驗的系統(tǒng)評價指出上消化道出血風險隨著服用阿司匹林的劑量增加而升高，且當LDA與氯吡格雷或其它抗血小板藥物聯(lián)合使用時其所致的消化道出血風險(OR=1.93，95%CI：1.42～1.61)較單獨服用LDA(OR=1.86，95%CI：1.49～2.31)高[21]。

3.6 合并使用抗凝藥物 關于聯(lián)合應用LDA與其他抗凝藥物(如華法林)，是否會增加消化道出血風險具有爭議，一些早期研究表明聯(lián)合使用抗凝劑和LDA與單獨使用LDA相比不會引起胃腸出血風險增加，在一個血栓預防性實驗中，患者被隨機分為聯(lián)合服用華法林與LDA和單獨使用LDA兩組，結果顯示在雙聯(lián)療法組中有0.55%的患者發(fā)生了較為嚴重的上消化道出血事件，而在單獨服用LDA組患者中有0.39%的患者發(fā)生消化道出血事件，該項實驗結果表明兩種療法似乎沒有顯著的差異[22]。但在近年來研究發(fā)現(xiàn)在服用LDA的患者中同時服用其它抗凝藥物能夠顯著地增加消化道出血風險，Hreinsson等對LDA、NSAIDs和華法林關于對下消化道出血影響進行了一項前瞻性研究，結果顯示聯(lián)合服用華法林和LDA可顯著地增加下消化道出血發(fā)生率(OR=33.0，95%CI：6.74～595)，建議LDA和抗凝藥應避免同時使用[23]。

3.7 幽門螺桿菌(Hp)感染 關于Hp感染和LDA的相互作用的證據(jù)仍較少，而且存在爭議。一個近期的系統(tǒng)評價對Hp在LDA使用者中對上消化道出血的影響進行評估，其結論是目前的證據(jù)還不能進行系統(tǒng)評價，也無法給出確切的結論[24]。在最近發(fā)表的MAGIC研究中，Hp是LDA使用者上消化出血的獨立風險因子(OR=1.83，95%CI：1.18～2.88，P= 0.0082)[15]。但也有相矛盾的研究，在一個隊列研究顯示Hp感染可能是LDA導致胃黏膜糜爛的保護因素，這項研究顯示在入組時Hp感染的LDA使用者中胃黏膜糜爛發(fā)生率為48.5%，而Hp未感染組發(fā)生率為66.4%(P= 0.17)，3個月的隨訪后這一發(fā)生率在兩組中分別為40%vs64%(P= 0.029)[25]。但這項研究將胃黏膜糜爛作為研究終點，其意義不及潰瘍出血。Iijima等探討了基于胃酸分泌水平，Hp感染對于LDA相關性胃黏膜損傷的可能存在雙向作用。在胃酸分泌充足的情況下，Hp感染和LDA可以協(xié)同損傷胃黏膜，但當胃酸不足或缺乏時，Hp感染可能保護LDA相關性胃黏膜損傷。這一雙向作用可以解釋目前文獻中對于Hp感染作為LDA使用者上消化道黏膜損傷的風險因素的矛盾的結論[26，27]。

4 如何防治阿司匹林引起起的胃腸黏膜病變

最好預防阿司匹林相關胃腸道黏膜損害的方法是避免聯(lián)用非甾體抗炎藥物，如果療效相當?shù)脑捒梢允褂梦改c毒性較低的藥物，例如對乙酰氨基酚(撲熱息痛)。除此以外，以下三點策略可以盡量把阿司匹林相關胃腸道損害降到最低：①消除可以改變的危險因素(包括根除Hp)；②選擇合適的且有效低劑量阿司匹林；③使用胃黏膜保護劑。

4.1 避免聯(lián)用LDA和NSAIDs 指南強烈建議盡可能避免聯(lián)合使用LDA和NSAIDs類藥物，因為聯(lián)合用藥可能增加消化道出血風險[16]。盡管服用選擇性COX-2抑制劑發(fā)生消化道潰瘍的風險比服用非選擇性的非甾體類抗炎藥的概率低，但其依舊有較高的消化道并發(fā)癥風險，如果患者不能避免LDA與NSAIDs類藥的聯(lián)合應用，最好是同時服用PPI類藥物[10]。

4.2 根除Hp 在長期服用LDA且既往沒有消化性潰瘍病史的患者中根除Hp的療法存在爭議，相關研究仍較缺乏。在一項隨機對照實驗中，擬進行長期服用LDA的患者進行根除Hp治療，4個月的隨訪中發(fā)現(xiàn)根除Hp治療似乎有保護作用[16]。另一項隨機對照實驗，比較了長期服用質子泵抑制劑(PPI)和根除Hp治療對既往有消化性潰瘍出血的患者發(fā)生再次潰瘍出血風險，在6個月的隨訪中發(fā)現(xiàn)二者發(fā)生再次出血的風險相似[28]，總之根除Hp療法在長期服用LDA患者中可能會減少出血的風險，但是需要更多的證據(jù)，它沒有和長期伴隨服用PPI或米索前列醇來預防胃腸道疾病相比更有療效。

4.3 胃黏膜保護劑 ①PPIs：PPIs已經成為抑酸治療的主要藥物，能夠高效地預防因長期服用LDA而導致的消化性潰瘍等并發(fā)癥。在一項納入了9個RCT，1047例患者的系統(tǒng)評價對比了PPI與H2受體拮抗劑(H2RAs)，PPI預防LDA導致的胃腸糜爛潰瘍方面明顯優(yōu)于H2RAs(OR=0.28，95%CI：0.14～0.59)[29]。②H2RA：H2RA通過阻斷組胺H2受體發(fā)揮顯著的抑酸作用，但對于預防LDA導致消化道潰瘍效果不及PPIs。相對于安慰劑，法莫替丁對于因長期服用低劑量阿司匹林而導致的胃、十二指腸潰瘍和食管糜爛有著顯著的療效，但療效不及PPI[30]。③米索前列醇：阿司匹林主要抑制胃腸黏膜COX-1進而引起胃腸黏膜前列腺素合成減少，從而導致潰瘍等并發(fā)癥的發(fā)生。而米索前列醇能夠增加胃腸黏膜合成前列腺素E1，進而能夠降低LDA相關性胃腸黏膜損傷，特別是近年來在小腸黏膜損傷修復方面顯示其作用，但其副作用，如腹瀉、腹痛等限制了其臨床應用[31]。④其他(瑞巴匹特，替普瑞酮)：近年來研究發(fā)現(xiàn)提示瑞巴匹特在防治LDA相關性消化道潰瘍方面有著一定作用。在一項對261例長期服用LDA且既往患有消化性潰瘍患者隨機分為實驗組(服用瑞巴匹特組)和對照組(服用其他黏膜保護劑組)，12周后觀察結果顯示：實驗組和對照組的消化性潰瘍復發(fā)率分別為5.5%和26.7%(HR=0.179，95%CI：0.082～0.394，P< 0.001)，該項研究表明瑞巴匹特可減低LDA相關性潰瘍復發(fā)率[32]。一項對LDA造成的小腸損傷的愈合效果的隨機雙盲多中心研究也顯示：瑞巴匹特不僅能夠促進LDA引起的小腸黏膜損傷愈合，還能夠提高血清白蛋白水平，改善營養(yǎng)狀態(tài)，瑞巴匹特可以作為長期服用LDA患者的預防性用藥[33]。替普瑞酮也是一種新型胃黏膜保護劑，但最新研究表明替普瑞酮對于減少LDA相關性胃腸黏膜損害方面療效不及法莫替丁及瑞巴匹特[34，35]。

5 出現(xiàn)急性消化道出血后抗血小板藥物的使用

在急性消化道出血的患者中停止抗血小板的治療可能產生致命影響。一項最近的回顧性隊列研究(包含118例長期服用LDA且合并急性消化道出血的患者)顯示出：停止服用LDA可增加7倍的死亡率或者發(fā)生心腦血管意外風險(HR=6.9，95%CI：1.4～34.8)[3]。

根據(jù)目前的研究證據(jù)表明發(fā)生急性潰瘍出血的患者因首先接受內鏡下止血治療，然后再給予患者高劑量PPI治療。如果內鏡下證實再發(fā)潰瘍出血的風險低，則LDA不應該停止服用；若發(fā)生再次潰瘍出血的風險較高則可暫時停止服用LDA，但是應盡早再次服用，最好是在3日以內。如果服用LDA作為心腦血管疾病的預防則可在潰瘍愈合后或者早期再次服用。如果消化道出血發(fā)生在支架植入術后，則其病理血栓形成的可能性非常大，應早期進行內鏡下止血及大劑量服用PPI治療，并且應綜合評價利，弊維持一到兩種抗血小板藥物。在既往LDA相關性潰瘍出血患者中，服用LDA加上埃索美拉唑再次發(fā)生潰瘍出血的風險明顯低于單用氯吡格雷的患者[16]。

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Current researches of aspirin-induced gastrointestinal injury

LEI Hong-jun，SHAN Jin，SUN Xiao-bin，SHI Wei

R573；R574

B

1672-6170(2016)06-0156-04

2015-11-11；

2016-06-24)