脂聯(lián)素在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎中的作用和進(jìn)展

陳棲棲 綜述，劉 鋼 審校

(1.四川大學(xué)研究生院，四川 成都 610041；2.四川大學(xué)華西醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，四川 成都 610041)

脂聯(lián)素在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎中的作用和進(jìn)展

陳棲棲1綜述，劉 鋼2審校

(1.四川大學(xué)研究生院，四川 成都 610041；2.四川大學(xué)華西醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，四川 成都 610041)

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎是一種慢性的炎癥性疾病，其特征是白細(xì)胞滲透入關(guān)節(jié)滑膜導(dǎo)致滑膜增生、軟骨破壞，最后引起軟骨下的骨質(zhì)遭到侵蝕破壞。脂聯(lián)素是一種主要由脂肪細(xì)胞分泌的多聚體蛋白，具有多種生物學(xué)功能。目前已有許多關(guān)于脂聯(lián)素與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的相關(guān)性的研究，本文回顧了脂聯(lián)素及其與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎相關(guān)研究的現(xiàn)狀及進(jìn)展，以探究脂聯(lián)素在RA的診斷、預(yù)后判斷及治療中可能的作用。

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎；脂聯(lián)素

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis，RA)是一種慢性的炎癥性疾病，其特征是白細(xì)胞滲透入關(guān)節(jié)滑膜導(dǎo)致滑膜增生、軟骨破壞，最后引起軟骨下的骨質(zhì)遭到侵蝕破壞[1]。迄今為止，RA確切的發(fā)病機(jī)制還未闡明，目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn):促炎癥因子使滑膜成纖維細(xì)胞(synovial fibroblasts，SFs)和軟骨細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞因子和脂肪因子，后二者具有促進(jìn)炎癥反應(yīng)和新生血管形成的作用，還可以通過基質(zhì)降解酶如基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinases，MMPs)降解軟骨。脂肪因子是由脂肪組織產(chǎn)生的大量生物活性肽[2]，包括脂聯(lián)素、瘦素、抵抗素、補(bǔ)體B因子、補(bǔ)體D因子等。這些脂肪因子參與大量的炎癥、代謝、免疫等的病理生理過程。很多證據(jù)顯示RA患者的滑液及血清中的脂聯(lián)素水平增高[3]，并且有研究發(fā)現(xiàn)脂聯(lián)素的激活是RA侵蝕性關(guān)節(jié)炎產(chǎn)生的重要環(huán)節(jié)[4]。此外，脂聯(lián)素被證明在RA的炎癥機(jī)制中既有正面的影響又有負(fù)面的影響。因此，對于脂聯(lián)素復(fù)雜的生物學(xué)特性以及不同信號肽在RA中的機(jī)制和作用的理解將有助于我們進(jìn)一步闡明RA的發(fā)病機(jī)制。本文回顧了脂聯(lián)素及其與RA相關(guān)研究的現(xiàn)狀及進(jìn)展，以探究脂聯(lián)素在RA的診斷、預(yù)后判斷及治療中可能的作用。

1 脂聯(lián)素的定義及生物學(xué)特點(diǎn)

脂聯(lián)素又名Acrp30、adipoQ、ApM1和GBP28，是一種主要由脂肪細(xì)胞分泌的多聚體蛋白，具有多種生物學(xué)功能。脂聯(lián)素是由Scherer等于1995年首次從鼠的脂肪細(xì)胞分離出來的，并被命名為Acrp30。Arita等在1999年將其命名為脂聯(lián)素。人體內(nèi)的APN分子全長包含244個(gè)氨基酸，其功能區(qū)包括氨基末端的分泌信號序列、一小段非螺旋區(qū)、一段22個(gè)氨基酸組成的膠原重復(fù)序列以及羧基末端球形功能區(qū)。APN被胰蛋白酶裂解后可得到的一個(gè)比全長型APN生物學(xué)活性更強(qiáng)的球形結(jié)構(gòu)域片段。APN主要存在于血液中，外周血APN水平的變化無明顯的晝夜節(jié)律。在人體血清中檢測到的脂聯(lián)素有三種形式:①三聚體低分子量(low-molecular-weight，LMW)；②六聚體中分子量(middle-molecular-weight，MMW)；③多聚體高分子量(high-molecular-weight，HWM)[5]。LMW脂聯(lián)素在循環(huán)中是主要的形式，HMW脂聯(lián)素在細(xì)胞內(nèi)環(huán)境中是主要的形式。HWM脂聯(lián)素在循環(huán)中作為一種最具有生理學(xué)活性的形式出現(xiàn)[6]。2003年Yamauchi等從Ba/F3細(xì)胞中提取出抗糖尿病代謝的脂聯(lián)素特異性受體的cDNA，把它們編碼的兩種蛋白質(zhì)分別命名為脂聯(lián)素受體1(adiponectin receptor1，AdipoR1)和脂聯(lián)素受體2(adiponectin receptor2，AdipoR2)。兩種受體在結(jié)構(gòu)上有66.7%的同源性，其中AdipoR1可以在全身各組織中表達(dá)，以骨骼肌中最豐富，而AdipoR2則主要在肝臟中表達(dá)。脂聯(lián)素能夠通過AdipoR1/AdipoR2增加過氧化物酶增殖物激活受體α活性，以及增加腺苷單磷酸活化蛋白激酶活性，進(jìn)而加速脂肪酸氧化劑葡萄糖攝取。

2 脂聯(lián)素與RA的關(guān)系

2.1 脂聯(lián)素可能作為RA的生物標(biāo)志物 越來越多的證據(jù)顯示低水平的脂聯(lián)素與2型糖尿病、動(dòng)脈粥樣硬化和代謝綜合征相關(guān)，因此盡管存在一些差異，血清脂聯(lián)素水平已被看作是作為2型糖尿病、動(dòng)脈粥樣硬化和肥胖風(fēng)險(xiǎn)的生物標(biāo)記物[7]。許多證據(jù)提示脂聯(lián)素加重RA患者的炎癥和關(guān)節(jié)侵蝕性破壞，因此認(rèn)為脂聯(lián)素可以作為RA的生物學(xué)標(biāo)志[8]。盡管RA患者主要產(chǎn)生脂聯(lián)素的內(nèi)臟脂肪水平較低，但RA患者血清中的脂聯(lián)素濃度卻顯著增高。同時(shí)RA滑液中也存在高濃度的脂聯(lián)素，且與滑液中的白細(xì)胞水平正相關(guān)[9]。而且，RA患者血清脂聯(lián)素水平與RA病程長短呈負(fù)相關(guān)[7]。

2.2 預(yù)測RA影像學(xué)進(jìn)展 脂聯(lián)素可以作為RA影像學(xué)進(jìn)展的預(yù)測因素。Klein-Wieringa等做了關(guān)于脂聯(lián)素的血清學(xué)基線水平是否能預(yù)測早期RA患者的影像學(xué)進(jìn)展的研究，研究持續(xù)了4年，結(jié)果表明脂聯(lián)素的基線水平可以預(yù)測影像學(xué)進(jìn)展。盡管脂聯(lián)素、IL-6，TNF-α和內(nèi)脂素都和影像學(xué)進(jìn)展正相關(guān)，但經(jīng)抗CCP抗體陽性校正后只有脂聯(lián)素仍和影像學(xué)進(jìn)展正相關(guān)[10]。因此，脂聯(lián)素在早期RA中可能可以作為一個(gè)預(yù)示影像學(xué)關(guān)節(jié)破壞和疾病進(jìn)展的有價(jià)值的生物學(xué)標(biāo)志[10]。隨后有人關(guān)注不同分子量的脂聯(lián)素于RA的影像學(xué)進(jìn)展的相關(guān)性。Klein-Wieringa等做了關(guān)于HWM脂聯(lián)素的研究，提示HWM脂聯(lián)素和RA的影像學(xué)進(jìn)展沒有明顯相關(guān)性。盡管發(fā)現(xiàn)HWM脂聯(lián)素和RA進(jìn)展有相關(guān)的傾向，但相關(guān)程度不如總的脂聯(lián)素，這一研究提示其他亞型脂聯(lián)素可能與RA進(jìn)展有關(guān)或者因?yàn)榫植凯h(huán)境因素的調(diào)節(jié)導(dǎo)致HWM脂聯(lián)素局部的影響超過全身的影響[11]。不同分子量的脂聯(lián)素對于RA的影像學(xué)進(jìn)展影響可能不同，尚需進(jìn)一步的研究證明。

3 脂聯(lián)素促進(jìn)RA進(jìn)展的可能發(fā)病機(jī)制

3.1 脂聯(lián)素刺激炎癥細(xì)胞因子的產(chǎn)生 RA患者滑膜成纖維細(xì)胞和軟骨細(xì)胞產(chǎn)生大量的炎癥細(xì)胞因子，包括白介素-6(IL-6)，白介素-8(IL8)，白介素-11(IL-11)，前列腺素E2(PGE2)，一氧化氮(NO)，調(diào)節(jié)活化蛋白(regulated on activation，normal T-cell expressed and secreted，RANTES)，單核細(xì)胞趨化蛋白(monocyte chemotactic protein，MCP-1)及血管細(xì)胞黏附分子1(vascular cell adhesion molecule-1，VCAM-1)等，這些因子也是促進(jìn)RA疾病持續(xù)進(jìn)展及關(guān)節(jié)破壞的關(guān)鍵介質(zhì)[12]。在人工培育的軟骨細(xì)胞中，脂連素可以增加一氧化氮合成酶II(NOS2/iNOS)、IL-6、RANTES、VCAM-1 和MCP-1的表達(dá)、分泌和/或生物學(xué)活性[13]。此外，從骨關(guān)節(jié)炎中分離出的原始軟骨細(xì)胞中，脂連素也可激活p38、細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶1/2(Erk1/2)和氨基末端激酶(Jun N-terminal kinase，JNK)；同時(shí)，脂聯(lián)素可以誘導(dǎo)產(chǎn)生NO、IL-6、MMP-1和MMP-3，這一過程受絲裂原活化蛋白激酶(mitogen activated protein kinase，MAPKs)、腺苷酸活化蛋白激酶(AMP-activated protein kinase，AMPK)、磷脂酰肌醇3激酶(phosphatidyl inositol 3-kinase，PI3K)和核轉(zhuǎn)錄因子κB(nuclear factor kappa B，NF-κB)的調(diào)節(jié)[14]。NF-κB是轉(zhuǎn)錄的催化劑，在慢性炎癥性疾病包括RA的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮著重要作用[15]。PI3K抑制劑可導(dǎo)致脂聯(lián)素誘導(dǎo)的iNOS的表達(dá)和NO的生產(chǎn)的減少，PI3K抑制劑亦可導(dǎo)致參與了PI3K通路的IL-6的生成的減少。MAPK抑制劑可抑制IL-8的分泌?；こ衫w維細(xì)胞被認(rèn)為是RA中推動(dòng)疾病持久性和破壞性的“領(lǐng)導(dǎo)細(xì)胞”，體外培養(yǎng)從RA患者中分離出的滑膜成纖維細(xì)胞，可以觀察到脂聯(lián)素促進(jìn)IL-6，IL-8，IL-11，MCP-1及PGE-2的產(chǎn)生。研究發(fā)現(xiàn)，脂聯(lián)素誘導(dǎo)環(huán)氧化合酶-2(COX-2)和膜結(jié)合型前列素E合成酶-1(mPGES-1)的表達(dá)導(dǎo)致滑膜成纖維細(xì)胞中PGE2的產(chǎn)生增加，同時(shí)脂聯(lián)素通過NF-κB途徑刺激IL-6和IL-8的產(chǎn)生[12]。此外，脂聯(lián)素還能促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞和成骨細(xì)胞產(chǎn)生IL-6和IL-8[16]。

3.2 脂聯(lián)素誘導(dǎo)MMP釋放 MMP家族包括超過20個(gè)成員，這些成員有差別地調(diào)整和降解各自細(xì)胞外基質(zhì)的成分，包括MMP-1，MMP-3和MMP-13，這些基質(zhì)金屬酶是家族中的主要酶類。研究發(fā)現(xiàn)這些酶類在RA患者中的滑液中的表達(dá)水平很高，且能加重關(guān)節(jié)的退化[17，18]。MMPs優(yōu)先由RA患者的滑膜成纖維細(xì)胞和軟骨細(xì)胞產(chǎn)生[19，20]。已有研究發(fā)現(xiàn)脂聯(lián)素能刺激MMP-1和MMP-13的表達(dá)[20]，在滑膜成纖維細(xì)胞中氨基乙磺酸氯胺通過NF-κB途徑抑制這一過程[21]。把從RA患者提取的軟骨細(xì)胞進(jìn)行體外培養(yǎng)，脂聯(lián)素能增加MMP-3的分泌，并且可以受AMPK、p38 和NF-κB抑制劑的抑制，提示脂聯(lián)素通過p38和AMPK起作用，導(dǎo)致NF-κB作用于MMP-3啟動(dòng)子，從而啟動(dòng)表達(dá)MMP-3[12]。脂聯(lián)素還能增加骨關(guān)節(jié)炎患者軟骨細(xì)胞表達(dá)MMP-1，MMP-3和MMP-13，而AMPK和JNK可以抵消這些影響[14]。此外，脂聯(lián)素能通過PI3-K通路增加MMP-1，MMP-3和MMP-9的產(chǎn)生[22]。PI3-K抑制劑可導(dǎo)致脂聯(lián)素誘導(dǎo)的高表達(dá)的MMP-3和MMP-9水平的顯著下降。有趣的是，PI3-K抑制劑只能部分削弱脂聯(lián)素誘導(dǎo)的MMP-3的產(chǎn)生，這意味著有其它的信號通路，在活性上超過PI3-K通路[12]。還有研究發(fā)現(xiàn)脂聯(lián)素可顯著刺激成骨細(xì)胞中MMP-1和MMP-13的產(chǎn)生，這些研究擴(kuò)大了我們在RA患者關(guān)于脂聯(lián)素的觀察的范圍[12]。

3.3 脂聯(lián)素促進(jìn)血管再生 新血管形成是RA主要病理特點(diǎn)之一。已經(jīng)證明了脂聯(lián)素與腫瘤血管新生和肢體缺血后血管再生有關(guān)[12]。在RA患者中分離出的培養(yǎng)的滑膜成纖維細(xì)胞中，脂聯(lián)素可以刺激血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)的產(chǎn)生[20，23]。而且，目前的研究表明脂聯(lián)素顯著刺激成骨細(xì)胞中VEGF的產(chǎn)生[16]。研究發(fā)現(xiàn)脂聯(lián)素刺激滑膜成纖維細(xì)胞表達(dá)內(nèi)皮細(xì)胞特異分子-1，目前已知內(nèi)皮細(xì)胞特異分子-1和血管瘤有關(guān)。當(dāng)體外培養(yǎng)的滑膜成纖維細(xì)胞中的內(nèi)皮細(xì)胞特異性分子-1被小干擾RNA轉(zhuǎn)染壓制時(shí)，滑膜成纖維細(xì)胞的遷徙和入侵減少，這現(xiàn)象提示脂聯(lián)素誘導(dǎo)滑膜成纖維細(xì)胞中內(nèi)皮細(xì)胞特異分子-1的表達(dá)可能刺激細(xì)胞遷移和入侵以及關(guān)節(jié)炎的血管翳中的血管新生[24]。

3.4 脂聯(lián)素導(dǎo)致免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)異常 RA是一種慢性的自身免疫性疾病，免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)異常是導(dǎo)致這個(gè)疾病的主要發(fā)病機(jī)制。活化的B和T細(xì)胞通過強(qiáng)烈的新生血管形成過程被吸收進(jìn)入RA的滑膜中[25]。正如之前提到的，脂聯(lián)素有促進(jìn)血管再生的能力，脂聯(lián)素也能通過和VCAM-1相互作用引發(fā)RA患者的自身免疫活動(dòng)。VCAM-1是一種屬于免疫球蛋白基因總科的誘導(dǎo)表面糖蛋白[12]。它可能有助于將T淋巴細(xì)胞粘附于軟骨細(xì)胞，而且將白細(xì)胞的粘合物和補(bǔ)充物引入炎癥關(guān)節(jié)，因此在炎癥關(guān)節(jié)(如RA或骨關(guān)節(jié)炎)中以及透明軟骨移植后，參與宿主防御機(jī)制[26]。重要的是，在RA患者提取培育的軟骨細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)脂聯(lián)素可以增加VCAM-1的表達(dá)提示脂聯(lián)素通過白細(xì)胞和單核細(xì)胞浸潤炎性關(guān)節(jié)產(chǎn)生炎癥性因子使軟骨退化過程持續(xù)進(jìn)行[13]。脂聯(lián)素另一個(gè)影響免疫系統(tǒng)的途徑是白介素-17(IL-17)/T輔助細(xì)胞17(Th17)途徑[27]。Th17是自身免疫性疾病和炎癥性疾病(如RA、克羅恩氏病、多發(fā)性硬化和自身免疫性腦脊髓炎)的主要病理性T細(xì)胞[12]。Th17是從幼稚的CD4+T細(xì)胞分化而來，它可以被一些結(jié)合介質(zhì)調(diào)節(jié)，包括IL-6，TGF，IL-1和 IL-23。由Th17產(chǎn)生的IL-17是主要的促炎癥因子，但不僅僅是促炎癥因子[12]。在腫瘤壞死因子(TNF)缺陷和IL-1受體a敲除的RA的小鼠模型中觀察到，IL-17可以推動(dòng)T細(xì)胞依賴的侵蝕性關(guān)節(jié)炎，使用中和IL-17的抗體治療這些小鼠可以有效地抑制軟骨的破壞[28]。脂聯(lián)素刺激的樹狀細(xì)胞可以誘導(dǎo)Th17在體內(nèi)兩極分化，而通過抗IL-1β抗體聯(lián)合抗IL-23p19抗體或抗IL-6抗體可以抑制這一結(jié)果[29]。

4 脂聯(lián)素在RA中作用的爭議

目前的研究已經(jīng)證明脂聯(lián)素是人體內(nèi)一種全能的脂肪因子。研究發(fā)現(xiàn)脂連素不僅有促進(jìn)RA進(jìn)展的作用，同時(shí)也有有利的影響。有研究發(fā)現(xiàn)脂聯(lián)素可以通過抑制促炎癥細(xì)胞因子和粘附分子的表達(dá)以及誘導(dǎo)抗炎癥因子的表達(dá)以表現(xiàn)抗炎癥活動(dòng)的功能[12]。在一些RA的研究中，血清脂聯(lián)素水平與疾病活動(dòng)度不相關(guān)，甚至和疾病活動(dòng)度負(fù)相關(guān)[30，31]，其原因并不清楚。還有些研究描述了血清脂聯(lián)素和RA患者中的白細(xì)胞計(jì)數(shù)和CRP負(fù)相關(guān)[3，32]，與促炎癥細(xì)胞因子IL-6正相關(guān)[33]。此外，關(guān)于滑膜成纖維細(xì)胞的體外實(shí)驗(yàn)顯示:當(dāng)在受IL-1β刺激的滑膜成纖維細(xì)胞中IL-6的表達(dá)增加時(shí)，脂聯(lián)素顯著地抑制IL-1誘導(dǎo)的滑膜成纖維細(xì)胞的增殖[34]。在DBA/1 小鼠的膠原誘導(dǎo)性關(guān)節(jié)炎模型中，脂聯(lián)素治療可顯著緩解關(guān)節(jié)炎的嚴(yán)重程度，同時(shí)可減少關(guān)節(jié)中TNF-α、IL-1和MMP-3的表達(dá)[35]。這些發(fā)現(xiàn)也提示在RA中脂聯(lián)素的抗炎作用超過促炎癥作用，這和之前提到的其作用是相矛盾的。此外，還有一些文獻(xiàn)報(bào)道使用TNF-α拮抗劑治療后的RA患者血清脂聯(lián)素水平增高[36]，這也間接提示脂聯(lián)素在RA中可能有有利的作用。

5 結(jié)論

脂聯(lián)素是循環(huán)中的重要的脂肪因子，它在RA中的作用是多面的，也存在爭議的。脂聯(lián)素復(fù)雜的和多樣的作用包括:可能作為RA的生物標(biāo)志物、可以預(yù)測RA影像學(xué)進(jìn)展；刺激炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生、誘導(dǎo)基質(zhì)金屬蛋白酶釋放、促進(jìn)血管再生、導(dǎo)致免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)異常。目前需進(jìn)一步明確脂聯(lián)素在RA發(fā)病中的細(xì)胞和分子基礎(chǔ)。還有待探索的是:循環(huán)中總的脂聯(lián)素和不同分子量的脂聯(lián)素的水平變化，滑液中的脂聯(lián)素水平變化，以及脂聯(lián)素在體內(nèi)滑膜成纖維細(xì)胞和軟骨細(xì)胞上與受體結(jié)合的過程和相關(guān)的信號通路。尚需明確脂聯(lián)素和受體在RA中是抑制還是促進(jìn)炎癥。未來無疑還需要更多關(guān)于脂聯(lián)素在炎癥和自身免疫中的作用的研究以解答這些問題。此外，盡管目前已有很多抗風(fēng)濕藥物可以緩解疼痛和延緩疾病的進(jìn)展，但是治愈RA仍然遙不可及。因此，我們還需要更多更好的針對RA的治療方法。目前很多研究都提示脂聯(lián)素在RA中是個(gè)重要的異常因素，因此，將脂聯(lián)素作為RA新的治療靶點(diǎn)進(jìn)行研究還是有價(jià)值的。

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Functions and advances of adiponectin in rheumatoid arthritis

CHEN Xi-xi，LIU Gang

四川省衛(wèi)計(jì)委科研基金資助項(xiàng)目(編號:120071)

R593.22

B

1672-6170(2016)02-0174-04

2016-01-20；

2016-02-05)