他汀與癲癇研究進(jìn)展

王喬利 綜述，孫紅斌 審校

(1.四川醫(yī)科大學(xué)，四川 瀘州 646000；2.四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，四川 成都 610072)

△通訊作者

他汀與癲癇研究進(jìn)展

王喬利1綜述，孫紅斌2△審校

(1.四川醫(yī)科大學(xué)，四川 瀘州 646000；2.四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，四川 成都 610072)

他汀類藥物是羥甲基戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑，包括阿托伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀等，是一種有效降低膽固醇的藥物，在血脂異常、冠心病及腦血管病患者中廣泛使用。癲癇是神經(jīng)系統(tǒng)的常見疾病，老年時(shí)期是癲癇的第二個(gè)發(fā)病高峰，老年癲癇患者常常合并心腦血管疾病，使用他汀類藥物。除了降血脂的作用，他汀類藥物還可通過(guò)減輕神經(jīng)元的興奮性毒性、抗炎、抑制神經(jīng)細(xì)胞死亡、保護(hù)血腦屏障、影響神經(jīng)遞質(zhì)從而起到神經(jīng)保護(hù)作用，并且他汀類藥物還可增強(qiáng)抗癲癇藥物的療效從而減少癲癇發(fā)作，此外，還可以減輕癲癇共病，從而提高癲癇患者的生活質(zhì)量。本文就有關(guān)他汀類藥物在癲癇中的作用及其與抗癲癇藥物之間的相互作用進(jìn)行綜述。

癲癇；他汀

癲癇是一種常見的慢性神經(jīng)系統(tǒng)疾病，影響了全世界1%的人口。其發(fā)病率有兩個(gè)高峰:童年時(shí)期和老年時(shí)期。老年癲癇患者可能是由腦血管病、腦腫瘤和阿爾茨海默病等疾病導(dǎo)致的。雖然目前有多種抗癲癇藥物可供選擇治療，仍有30%左右的癲癇患者有難以控制的反復(fù)發(fā)作[1]。羥甲基戊二酰-輔酶A還原酶抑制劑(他汀類藥物)是一種心腦血管疾病的常用藥物。有研究發(fā)現(xiàn)，他汀類藥物具有神經(jīng)保護(hù)作用[2]，并且在癲癇患者中可能發(fā)揮抗驚厥作用[3]。在一項(xiàng)研究中發(fā)現(xiàn)阿托伐他汀減少大鼠癲癇發(fā)作和神經(jīng)細(xì)胞死亡[4]。腦卒中是老年人癲癇的常見病因，有研究表明，在腦卒中后(尤其是在急性期)使用他汀類藥物，能降低卒中后癲癇的發(fā)病率[5]。并且，他汀類藥物的使用可以降低癲癇患者的住院風(fēng)險(xiǎn)，該保護(hù)作用可能與降低腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)[6]。

1 他汀類藥物的腦保護(hù)作用

1.1 減輕神經(jīng)元的興奮性毒性損害能夠減少神經(jīng)元死亡 癲癇以中樞神經(jīng)系統(tǒng)的興奮性和抑制性神經(jīng)遞質(zhì)失衡為特點(diǎn)。谷氨酸是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中主要的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，在谷氨酸大量堆積時(shí)，過(guò)度激活突觸后膜的谷氨酸受體，引起神經(jīng)元持續(xù)去極化，從而影響神經(jīng)元的調(diào)節(jié)功能，進(jìn)一步導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)鈣超載，最終導(dǎo)致神經(jīng)元死亡，癲癇發(fā)作。半胱天冬酶-3(caspase-3)是導(dǎo)致神經(jīng)元死亡的一個(gè)關(guān)鍵基因，Bcl-2在抑制細(xì)胞凋亡中起到重要作用[7]。有報(bào)道，辛伐他汀可通過(guò)調(diào)節(jié)凋亡基因caspase-3 和Bcl-2的表達(dá)使神經(jīng)元免遭興奮性毒性損害，抑制神經(jīng)元死亡[8]。辛伐他汀可增加GABA能的活性，并且降低谷氨酸能的活性，抑制癲癇發(fā)作[9]。有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)，使用阿托伐他汀預(yù)處理能減少海馬區(qū)神經(jīng)元的死亡和喹啉酸、海人酸、匹魯卡品誘導(dǎo)的癲癇發(fā)作[4，10]，洛伐他汀可以減輕大鼠癲癇發(fā)作所致的神經(jīng)元損害[11]，辛伐他汀可以減少海馬CA1和CA3區(qū)的異常神經(jīng)元的數(shù)量，減少癲癇發(fā)作。這可能與增加GABA活性和降低谷氨酸的活性起作用有關(guān)[12]。也有研究提示該作用并不明顯[13，14]。

1.2 降低膽固醇水平和腦卒中風(fēng)險(xiǎn) 他汀的主要作用是降低血漿中的膽固醇水平。一些研究指出，腦膽固醇水平與癲癇存在一定的聯(lián)系，腦膽固醇平衡的改變與癲癇發(fā)生和長(zhǎng)期反復(fù)發(fā)作有關(guān)[14]。膽固醇與多種神經(jīng)活動(dòng)有關(guān)，比如突觸發(fā)生、神經(jīng)遞質(zhì)的釋放等。Hering等在培養(yǎng)的神經(jīng)細(xì)胞中觀察到他汀的使用可導(dǎo)致AMPA受體失穩(wěn)[15]。他們猜測(cè)這種現(xiàn)象的發(fā)生可能是由含膽固醇和豐富鞘脂的膜性結(jié)構(gòu)域稱為質(zhì)膜脂微區(qū)或“脂筏”的修飾導(dǎo)致的。這些“脂筏”上膽固醇水平的降低表明他汀類藥物治療可能會(huì)影響膽固醇在細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞外的分布，這與興奮性毒性時(shí)谷氨酸受體功能改變有關(guān)[16]。Zacco等報(bào)道，一些他汀類藥物通過(guò)膽固醇依賴途徑，防止皮層神經(jīng)元興奮性中毒[17]。另外，有研究報(bào)道，在腦損傷后，在沒有血漿膽固醇水平改變的情況下，他汀治療促進(jìn)內(nèi)源性神經(jīng)重建如神經(jīng)發(fā)生和突觸發(fā)生[18]。也有研究發(fā)現(xiàn)，阿托伐他汀延長(zhǎng)了癲癇發(fā)作的潛伏期，但是腦電圖并沒有改變，而辛伐他汀不能改變PTZ誘導(dǎo)的癲癇發(fā)作。但是這種作用與腦膽固醇水平的改變無(wú)關(guān)[19]。并且，大腦中膽固醇的半衰期很長(zhǎng)，他汀很難輕易改變膽固醇水平，因此，其是否具有抗驚厥作用仍不清楚。另一方面，腦卒中是癲癇的常見病因，膽固醇水平的下降使腦卒中的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降低，從而使癲癇發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)降低[6]。

1.3 抗炎、抗氧化作用 目前有證據(jù)表明，抗炎在癲癇發(fā)作時(shí)有腦保護(hù)作用。他汀類藥物可參與炎癥反應(yīng)，減少氧化應(yīng)激反應(yīng)及腦部炎癥。在正常的大腦中，IL-1β，TNF-α和IL-6的表達(dá)維持在一個(gè)很低的水平。而在癲癇發(fā)作后(≤30分鐘)他們的水平急劇上升[20]。有研究表明，阿托伐他汀使IL-1β，TNF-α和IL-6明顯降低[21]，洛伐他汀降低促炎細(xì)胞因子IL-1β，TNF-α和IL-6的表達(dá)，增加了抗炎因子IL-10的表達(dá)。并且減少匹魯卡品誘導(dǎo)的癲癇發(fā)作時(shí)興奮性中毒和減少海馬區(qū)促炎細(xì)胞因子的釋放[22]。在另一項(xiàng)研究中也觀察到，他汀抑制大鼠血漿中促炎細(xì)胞因子的釋放，提示可能與減少癲癇發(fā)作的作用有關(guān)[23]。Dolga等觀察到洛伐他汀在皮層神經(jīng)元興奮性毒性時(shí)引起選擇性TNFR2表達(dá)增加[24]。可能與TNFR2水平在缺血腦組織中增加，該受體參與神經(jīng)保護(hù)信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)(neuroprotective signaling cascade)有關(guān)，包括PKB/Akt和NF-κB[25]。此外，IL-10也通過(guò)抗炎作用參與神經(jīng)保護(hù)作用，通過(guò)抑制NMDA 誘導(dǎo)的興奮性中毒，從而減少神經(jīng)元的死亡[22]。并且IL-10可以抑制促炎細(xì)胞因子的表達(dá)[26]。

1.4 保護(hù)血腦屏障(BBB) BBB的破壞是癲癇發(fā)作的重要病理生理改變，阿托伐他汀可以防止BBB的破壞。他汀類藥物，尤其是瑞舒伐他汀的抗驚厥效果最明顯，這與改善BBB的完整性，內(nèi)皮細(xì)胞一氧化氮合酶(eNOS)mRNA的表達(dá)增加和凋亡基因p53，Bax和caspase-3 mRNA表達(dá)減少有關(guān)。而在誘導(dǎo)大鼠癲癇發(fā)作前使用L-NG-硝基精氨酸甲基酯(L-NAME)處理，抑制eNOS活性可明顯的逆轉(zhuǎn)瑞舒伐他汀抗癲癇作用，但沒有改變?nèi)鹗娣ニ?duì)p53，Bax和caspase-3 mRNA表達(dá)，這表明瑞舒伐他汀鈣的抗癲癇作用與eNOS 的表達(dá)增加有關(guān)[27]。也有研究表明，阿托伐他汀不能改善BBB破壞和癲癇發(fā)作[19，28]。這可能是由于使用的大鼠模型不同及觀察時(shí)間的不同，導(dǎo)致BBB破壞程度不同。

1.5 減少苔蘚纖維出芽(MFS) 糖原合成酶激酶-3β(GSK-3β)是一種絲/蘇氨酸蛋白激酶，是決定神經(jīng)元極性的關(guān)鍵分子。GSK-3β可使Tau蛋白異常磷酸化，磷酸化的Tau蛋白可促進(jìn)海馬苔蘚纖維發(fā)芽，從而促進(jìn)癲癇發(fā)作。他汀可以通過(guò)調(diào)節(jié)GSK-3β的活性起到抗癲癇作用。GSK-3β調(diào)節(jié)神經(jīng)元的存活和軸突的生長(zhǎng)，塌陷反應(yīng)介導(dǎo)蛋白-2(CRMP-2)的磷酸化導(dǎo)致GSK-3β失活或者表達(dá)下調(diào)，會(huì)減少神經(jīng)元軸突生長(zhǎng)。有研究發(fā)現(xiàn)顳葉癲癇動(dòng)物GSK-3β和CRMP-2的表達(dá)增加，而使用洛伐他汀可以改變這一結(jié)果。在SE后3天，與對(duì)照組和SE+洛伐他汀組相比，SE組動(dòng)物GSK-3β的表達(dá)增加了10倍。7天之后，SE組動(dòng)物GSK-3β的表達(dá)增加，而SE+洛伐他汀組的表達(dá)降低，并且在齒狀回(DG)和CA3區(qū)有效的減小MFS的范圍，從而減少癲癇發(fā)作[29]。

1.6 免疫應(yīng)答 有研究認(rèn)為，他汀對(duì)癲癇的保護(hù)作用，更多的是依賴免疫反應(yīng)，淋巴細(xì)胞的滲透起主要作用，而不是通過(guò)防止炎癥發(fā)生、BBB的破壞[28]。目前，這方面的研究很少，其具體機(jī)制尚不清楚。

2 增強(qiáng)抗癲癇藥物療效

Stepien等研究表明，氟伐他汀在急性期給藥，可以增強(qiáng)卡馬西平、丙戊酸鈉的抗驚厥作用[30]。他汀類藥物不改變奧卡西平、托吡酯和加巴噴丁、左乙拉西坦的藥物濃度，這些藥物不與血漿蛋白結(jié)合或者作用很弱，另一方面，可使卡馬西平、地西泮的大腦藥物濃度增加，苯妥英鈉和丙戊酸鈉增加程度較小[31]。這些藥物主要與血漿蛋白結(jié)合，可能與血漿蛋白-藥物復(fù)合物導(dǎo)致抗癲癇藥物的置換有關(guān)，但不能排除藥物代謝之間相互作用。奧卡西平和卡馬西平有相同的抗驚厥作用，卻以不同的方式受他汀類藥物的影響，這表明這些藥物不受血漿蛋白-藥物復(fù)合物的影響。據(jù)報(bào)道，洛伐他汀，辛伐他汀和阿托伐他汀類抑制P-糖蛋白，并且可能以這種底物為轉(zhuǎn)運(yùn)基板[30]。而普伐他汀、氟伐他汀對(duì)P-糖蛋白的抑制作用不明顯。因此，在合用辛伐他汀和洛伐他汀時(shí)，P-糖蛋白可能參與抗癲癇藥物的藥物增強(qiáng)效應(yīng)。但目前他汀影響抗癲癇藥物的血藥濃度和對(duì)癲癇發(fā)作的影響機(jī)制仍不完全清楚。

3 癲癇共病

癲癇共病包括焦慮、抑郁、偏頭痛、精神分裂癥、認(rèn)知損害、心理障礙等，它可直接影響癲癇患者的病情和治療效果[32]。他汀類藥物焦慮、抑郁、認(rèn)知損害有一定的改善作用，但他汀對(duì)這些疾病的影響仍有是有爭(zhēng)議的[33，34]。有研究表明，他汀可以降低焦慮和抑郁的發(fā)病率[35]。另一項(xiàng)研究中報(bào)道，他汀明顯減少帶癲癇大鼠的焦慮、抑郁樣行為[24]。

綜上所述，抗癲癇治療需要長(zhǎng)期用藥，并且癲癇常常反復(fù)發(fā)作，越來(lái)越多的證據(jù)表明他汀類藥物對(duì)癲癇有神經(jīng)保護(hù)作用，他汀對(duì)癲癇的保護(hù)作用機(jī)制十分復(fù)雜，并且各個(gè)藥物對(duì)癲癇發(fā)作的影響效果不一。他汀類藥物可通過(guò)抗炎作用、減少神經(jīng)元死亡等起到腦保護(hù)作用，減少癲癇發(fā)作。并且可通過(guò)增加AEDs的血藥濃度等增強(qiáng)藥物的抗驚厥作用，但其具體機(jī)制尚不清楚。他汀還對(duì)癲癇共病焦慮、抑郁等有一定的作用。目前，他汀對(duì)癲癇的保護(hù)作用仍有一些爭(zhēng)議，這可能是由使用的大鼠模型、他汀種類、給藥方式及給藥時(shí)間長(zhǎng)短的不同導(dǎo)致。未來(lái)需要更多的證據(jù)支持他汀類藥物抗癲癇作用，從而改進(jìn)癲癇的治療策略以減少癲癇發(fā)作。

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Research progress of statins and epilepsy

WANG Qiao-li，SUN Hong-bin

R742.1

B

1672-6170(2016)02-0144-04

2015-09-08；

2015-09-10)