慢性乙型肝炎診治進展和展望

嚴麗波，唐 紅

(四川大學 a.華西醫(yī)院感染性疾病中心，b.生物治療國家重點實驗室感染性疾病研究室，四川 成都 610041)

慢性乙型肝炎診治進展和展望

嚴麗波a，b，唐 紅a，b

(四川大學 a.華西醫(yī)院感染性疾病中心，b.生物治療國家重點實驗室感染性疾病研究室，四川 成都 610041)

慢性乙型肝炎是當今世界上最嚴重的疾病之一，大多數(shù)患者病情呈慢性進行性發(fā)展，隨著病情的進展，逐漸演化成肝硬化或肝功能衰竭，并與原發(fā)性肝癌密切相關(guān)，是一個嚴重的公共衛(wèi)生問題。但近年慢性乙型肝炎在流行病學、診斷及治療方面的進展頗豐，本文結(jié)合近期進展在慢性乙型肝炎診治方面做一綜述。

慢性乙型肝炎；乙型肝炎病毒；診斷；治療

慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B，CHB)是指乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)感染半年以上，引起的慢性肝臟炎癥性疾病。CHB是當今世界上最嚴重的疾病之一，是一個嚴重的公共衛(wèi)生問題，給全世界均帶來沉重的經(jīng)濟負擔。大多數(shù)患者病情呈慢性進行性發(fā)展，隨著病情的進展，逐漸演化成肝硬化或肝功能衰竭，并與原發(fā)性肝癌密切相關(guān)?？上驳氖墙陙鞢HB領(lǐng)域成果豐碩，包括新的流行病學數(shù)據(jù)、新的診斷及預測指標、各種新的治療策略及新靶點，追求慢乙肝臨床治愈已不再是一個遙不可及的夢想。 2015年世界衛(wèi)生組織[1]、美國肝病研究學會[2]、亞太肝病研究學會[3]、中華醫(yī)學會肝病學分會和感染病學分會[4]亦先后更新了乙肝診治指南。因此有必要對CHB的診斷及治療方面的進展進行綜述。

1 隨著國家規(guī)范免疫納入乙肝疫苗，我國已從高流行國家降為中度流行國家

HBV感染呈世界性的流行，但不同地區(qū)HBV感染的流行強度差異很大。據(jù)世界衛(wèi)生組織報道，全球約20億人曾感染HBV，其中2.4億人為慢性HBV感染者，每年約有65萬人死于HBV感染所致的肝功能衰竭、肝硬化和肝細胞癌。我國曾是HBV感染高流行國家，1992年的調(diào)查顯示，人群HBV表面抗原(HBsAg)攜帶率為9.75%，全國HBsAg攜帶者約1.2億，CHB患者約3000萬，每年近30萬人死于與乙肝相關(guān)的原發(fā)性肝癌(hepatocellular carcinoma，HCC)、肝硬化等。隨著乙肝疫苗納入國家免疫規(guī)劃，免費為新生兒提供乙肝疫苗接種，我國HBsAg攜帶率逐漸下降。2006年全國流行病學調(diào)查顯示我國1～59歲一般人群HBsAg攜帶率為7.18%，據(jù)此推算，我國慢性HBV感染者約9300萬，其中CHB患者約2000萬[5]，按照世界衛(wèi)生組織標準，我國已從乙肝高流行國家(病毒攜帶率8%以上)降為中度流行國家。2014年中國疾病預防控制中心公布新的流行數(shù)據(jù)，全國1～29歲人群HBsAg檢出率明顯下降，1～4歲、5～14歲和15～29歲人群HBsAg檢出率分別為0.32%、0.94% 和4.38%，我國將逐漸出現(xiàn)乙肝患者老年化的現(xiàn)象[4]。

2 在診斷方面強調(diào)HBV血清標志物的意義及無創(chuàng)診斷肝纖維化技術(shù)的價值

HBV血清學標志物既往主要用于判斷HBV感染狀態(tài)，主要包括HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBe、抗-HBc和抗-HBc-IgM。HBV血清學標志物在CHB診斷方面的進展主要體現(xiàn)在觀察血清標志物與乙肝自然史之間的關(guān)系、血清標志物能否作為HBV肝內(nèi)感染的替代指標以及血清標志物預測核苷類似物或聚乙二醇干擾素抗病毒療效等多個方面。

2.1 HBV血清學標志物用于判斷疾病進程及預測抗病毒療效 目前研究較多的血清學標志物主要包括血清HBsAg定量檢測、基線抗-HBc定量。隨著HBsAg的定量檢測技術(shù)日益成熟，近年來對血清HBsAg水平的臨床價值亦逐漸引起大家重視，主要體現(xiàn)在反應HBV感染自然史、與肝內(nèi)cccDNA的相關(guān)性、預測抗病毒療效三個方面。有研究顯示，慢性HBV感染自然史的不同階段HBsAg水平不同，HBsAg定量可作為免疫控制的界定指標，HBsAg定量水平在CHB免疫控制期最低，并且通過其含量的高低能夠判斷活動性或非活動性肝炎[6]；SEARCH-B研究顯示HBeAg陽性患者發(fā)生自發(fā)性HBeAg血清學轉(zhuǎn)換后HBsAg定量水平能夠預測患者后期的HBsAg清除，但尚需要更多的循證醫(yī)學證據(jù)去證實[7]。另有研究顯示CHB患者HBsAg <1000 IU/ml和HBV DNA <2000 IU/ml預示發(fā)生HCC發(fā)生危險性很低，而且患者發(fā)生HBsAg陰轉(zhuǎn)后HCC發(fā)生率明顯降低[8]。HBV血清HBsAg定量與肝內(nèi)cccDNA的含量和變化幅度有很好的相關(guān)性，能反映肝內(nèi)cccDNA和肝內(nèi)HBVDNA的水平，血清HBsAg定量可作為受感染細胞的替代指標[9]。CHB患者接受核苷類似物或聚乙二醇干擾素抗病毒治療過程中HBsAg定量水平或下降情況是獲得持久應答的強預測因素；接受PegIFN-α治療，如果24周HBsAg<1500 IU/ml，繼續(xù)單藥治療至48周可獲得較高的HBeAg血清學轉(zhuǎn)換率，若經(jīng)過24周治療HBsAg定量仍>20000 IU/ml，建議停止PegIFN-α治療[10]；核苷(酸)類似物治療末HBsAg定量水平可預測停藥后復發(fā)風險。因此，對于CHB患者，無論是暫未接受治療或者是治療過程中都應監(jiān)測HBsAg定量用于判斷疾病進程或判斷抗病毒療效。

抗-HBc定量檢測是利用由夏寧邵教授團隊研發(fā)的新型雙抗原夾心酶聯(lián)免疫法完成，其研究結(jié)果顯示HBeAg陽性CHB患者在接受Peg-IFN或NAs抗病毒治療過程中，抗-HBc定量持續(xù)下降，發(fā)生HBeAg血清學轉(zhuǎn)換受試者的基線抗-HBc定量水平顯著高于未發(fā)生HBeAg血清學轉(zhuǎn)換的受試者，得出結(jié)論基線抗-HBc定量可獨立預測聚乙二醇化干擾素(Peg-IFN)和NAs治療過程中的HBeAg血清學轉(zhuǎn)換[11]；而且有研究顯示抗-HBc定量水平在肝炎活躍時包括免疫清除期及HBeAg陰性CHB中明顯高于HBV既往感染患者、隱匿感染患者以及免疫耐受期及低復制期患者[12，13]。但關(guān)于HBV抗-HBc定量的研究數(shù)目有限，因此抗-HBc定量在CHB的臨床價值有待更多數(shù)的研究去證實。

2.2 應用無創(chuàng)手段檢測肝纖維化和肝硬化 準確量化評估肝纖維化程度對明確疾病診斷、治療決策、監(jiān)測療效及判斷預后均有重要參考價值，肝活組織檢查是肝纖維化定量診斷的“金標準”，但因其創(chuàng)傷性、費用、以及樣本代表性等問題，肝穿刺活檢在中國的普及度仍然有限。而無創(chuàng)肝纖維化診斷方法則彌補了肝活組織檢查的有創(chuàng)性、取樣誤差等不足，且對疾病遠期結(jié)局有較好預測價值。無創(chuàng)肝纖維化診斷方法包括血清標志物與影像學檢查。前者包括直接反映肝細胞外基質(zhì)變化的血清標志物和與間接反映纖維化程度相關(guān)的肝臟功能血清指標如AST/ALT 值、血小板計數(shù)等構(gòu)建的血清預測模型； 影像學檢查則包括用于檢測肝硬化的傳統(tǒng)超聲檢查、CT、MRI以及近年應用于肝纖維化診斷的瞬時彈性成像技術(shù)(TE)、磁共振彈性成像(MRE)等[14]。其中TE作為一種較為成熟的無創(chuàng)檢查，其優(yōu)勢為操作簡便、可重復性好，能夠比較準確地識別出輕度肝纖維化和進展性肝纖維化或早期肝硬化，WHO首部全球CHB指南以及2015年APASL指南及2015年中國CHB防治指南均推薦應用瞬時彈性成像技術(shù)(Fibroscan)用于評估肝臟纖維化及肝硬化。而且在CHB抗病毒治療過程中的需監(jiān)測的檢查項目中也加入了TE所監(jiān)測的肝臟硬度值，用于評估抗病毒治療過程中肝臟纖維化程度的變化情況。對TE檢測值所反映的肝纖維化程度進行分析時需充分考慮ALT及TBil的影響；異常ALT和(或)TBil會使肝纖維化患者的LSM值升高。在瞬時彈性成像技術(shù)未普及的地區(qū)，亦可利用血清指標構(gòu)建的肝纖維化評估模型肝臟的纖維化程度，例如AST和血小板(PLT)比率指數(shù)(aspartate aminotransferase-to-platelet ratio index，APRI)，基于ALT、AST、PLT和患者年齡的FIB-4 指數(shù)對于診斷CHB患者肝臟纖維化程度均有較高的靈敏度、特異度[15]。

3 制定更高的治療目標、探索新的治療策略以及研發(fā)新的治療靶點讓乙肝治愈有了曙光

3.1 更準確的治療適應癥及更高的治療目標 2015年中國CHB防治指南提出的抗病毒的適應證提出同時滿足以下條件：①HBV DNA水平：HBeAg陽性患者，HBV DNA ≥20000 IU/ml(相當于105拷貝/ml)；HBeAg陰性患者，HBV DNA ≥ 2000 IU/ml(相當于104拷貝/ml)；②ALT水平：一般要求ALT持續(xù)升高≥ 2×ULN；如用干擾素治療，一般情況下ALT應≤ 10× ULN，血清總膽紅素應< 2×ULN或者存在明顯的肝臟炎癥G2或纖維化，特別是肝纖維化2級以上。新指南尤其強調(diào)對HBeAg陽性患者，發(fā)現(xiàn)ALT水平升高后，建議觀察3～6個月，而且在抗病毒治療前需排除藥物、酒精和免疫等其他因素所致的ALT升高，確認患者為乙肝導致的肝炎活躍再開始抗病毒治療；而且對于持續(xù)HBV DNA陽性，達不到推薦治療標準的，觀察年齡縮小到大于30歲，建議行肝組織活檢或無創(chuàng)性檢查，明確肝臟纖維化情況后給予抗病毒治療；對于持續(xù)持續(xù)HBV陽性的肝硬化患者，應積極抗病毒治療。

新指南首次提出臨床治愈的概念，即停止治療后持續(xù)病毒學應答、HBsAg消失，并伴丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)和肝臟組織學復常?！芭R床治愈”概念的提出意味著對于CHB的治療目標的進一步提高。同時現(xiàn)行各個CHB防治指南均設立了三級治療終點：①理想的終點：HBeAg 陽性與HBeAg陰性患者，停藥后獲得持久的HBsAg 消失，可伴或不伴HBsAg血清學轉(zhuǎn)換；②滿意的終點：HBeAg陽性患者，停藥后獲得持續(xù)的病毒學應答，ALT復常，并伴有HBeAg血清學轉(zhuǎn)換；HBeAg陰性患者，停藥后獲得持續(xù)的病毒學應答和ALT復常；③基本的終點：如無法獲得停藥后持續(xù)應答，抗病毒治療期間長期維持病毒學應答(HBV DNA檢測不到)。這三個終點分別通過對HBsAg、HBeAg和ALT、HBV DNA的評估，實現(xiàn)了療效評價，而且在治療過程中，對于部分適合的患者應盡可能追求CHB的臨床治愈?；镜慕K點、滿意的終點、理想的終點、臨床治愈組成了實現(xiàn)治療總體目標的四級評價指標，這四個指標是層級遞進的關(guān)系，越靠近臨床治愈，實現(xiàn)總體目標的可能性就越大[4]。

3.2 基于目前的治療藥物探索新的治療策略，提高HBsAg清除率 目前CHB的抗病毒手段主要核苷(酸)類似物和干擾素。新指南明確提出對初治患者優(yōu)先推薦選用恩替卡韋 (ETV)、替諾福韋酯 (TDF)或聚乙二醇干擾素 (PegIFN)，一線治療藥物的提出能夠進一步促進CHB的規(guī)范治療。 隨著治療目標的提高，CHB NAs抗病毒治療停藥標準均有相應的更新，對于HBeAg陽性CHB患者NAs的總療程建議至少4年，在達到HBV DNA低于檢測下限、ALT復常、HBeAg血清學轉(zhuǎn)換后，再鞏固治療至少3年(每隔6個月復查1次)仍保持不變者，可考慮停藥，但延長療程可減少復發(fā)；對于HBeAg陰性CHB患者NAs治療建議達到HBsAg消失且HBV DNA檢測不到，再鞏固治療1年半(經(jīng)過至少3次復查，每次間隔6個月)仍保持不變時，可考慮停藥[4]。對于PegIFN，推薦療程為1年，HBeAg陽性患者若經(jīng)過24周治療HBsAg定量仍> 20 000 IU/ml，建議停止治療，HBeAg陰性患者若經(jīng)過12周治療若未發(fā)生HBsAg定量的下降，且HBV DNA較基線下降<2 log10，建議停用。目前NAs或PEG-IFN單獨抗病毒治療方案可使大多數(shù)CHB患者獲得持續(xù)病毒控制，但長期療效并不令人十分滿意，主要表現(xiàn)在HBsAg清除率較低、難以清除cccDNA。因此，最近有學者基于目前的治療藥物，探索新的治療策略，最近報道有3種不同治療策略可使約10%患者達到理想終點(HBsAg轉(zhuǎn)陰)，可闡述為乙肝治療的“三板斧”。①八年抗戰(zhàn)：替諾福韋酯單藥治療8年HBsAg清除率約13%，但主要是HBV基因A型患者中。 新指南將強效低耐藥的替諾福韋酯及恩替卡韋作為一線用藥推薦，能夠讓更多的患者達到理想終點及臨床治愈。② 聯(lián)合強攻：是指NAs與PEG-IFN聯(lián)合治療[16，17]，一項全球多中心隨機對照研究顯示HBeAg陽性CHB患者在ETV治療24周后加用Peg-IFN (-2a治療24周較ETV單藥治療組有獲得更高停藥后持久應答的趨勢，HBsAg定量下降更多，但此項研究未設置缺少PEG-IFN單藥治療對照組，只有ETV單藥治療組作為對照[18]。一項全球多中心隨機對照研究顯示，740例HBeAg陽性或HBeAg陰性CHB患者隨機接受Peg-IFN (-2a聯(lián)合替諾福韋(TDF)治療48周、Peg-IFN (-2a聯(lián)合TDF 治療16周后繼續(xù)TDF治療至48周、Peg-IFN (-2a單藥治療48周或TDF單藥持續(xù)治療，在試驗72周時HBsAg清除率分別為7.5%，3.0%，2.4%，0%[19]。③前赴后繼：是指NAs序貫PEG-IFN治療，我國研究者完成的NAs序貫PEG-IFN的研究在國際上較大的影響力。 OSST研究顯示恩替卡韋單藥治療9-36月達到HBV DNA <1000 copies/ml 以及 HBeAg <100 PEIU/ml后序貫Peg-IFN (-2a治療48周的患者相較繼續(xù)使用ETV單藥治療患者有更高的HBeAg血清學轉(zhuǎn)換率(14.9% vs 6.1%)和HBsAg清除率(8.5% vs 0%)[20]。New Switch 研究顯示核苷(酸)類似物治療1～3年達到HBV DNA < 200 IU/ml以及HBeAg清除的患者序貫Peg-IFN (-2a治療48周可實現(xiàn)較高的HBsAg轉(zhuǎn)陰率和血清轉(zhuǎn)換率(16.2%，12.5%)，使用Peg-IFN (-2a前HBsAg低水平者有更高的HBsAg清除率[21]。但這兩項研究均有一個共同的缺陷就是患者存在高度選擇性，以及對照組設立的缺失問題。

3.3 在研抗HBV藥物作用靶點及進展 近年來，由于丙型肝炎的治療獲得重大進展，重新激起了科研人員及藥物研發(fā)人員對于開發(fā)新乙型肝炎治療藥物的興趣。目前CHB的新型藥物的研究方向主要包括免疫調(diào)節(jié)劑、治療性疫苗、HBsAg釋放抑制劑、HBV入胞抑制劑、cccDNA靶向藥物、核衣殼裝配抑制劑、多聚酶抑制劑、RNA干擾藥物(siRNA)等。免疫調(diào)節(jié)劑包括Toll樣受體激動劑，如GS-9620，以及抗PD-1 mAb，如BMS-936559，此外還有CYT107、GI13000和疫苗療法[22]；治療性疫苗包括GS-4774等，但其治療前景并不樂觀[23]；HBsAg釋放抑制劑包括REP，有研究顯示，REP2139+Peg-IFN可大幅降低乙肝患者的HBsAg和HBVRNA，試驗結(jié)束后6個月，80%患者的HBsAg維持陰性，且一定比例患者出現(xiàn)乙肝表面抗體(HBsAb)[24]；HBV入胞抑制劑包括脂肽，如Myrcludex-B，其靶向阻斷HBV入胞受體鈉離子-?；悄懰峁厕D(zhuǎn)運蛋白，目前已Myrcludex-B已進入II期臨床試驗[25]；cccDNA靶向藥物包括HAPs和染色體修飾酶，目前部分藥物已進入I期臨床試驗[26]；HBV核衣殼組裝抑制劑，該類藥物主要是通過影響核殼蛋白包裝信號從而抑制核殼蛋白，而現(xiàn)有的NAs沒有此治療效果；多聚酶抑制劑包括新型核苷類似物，如TAF，amdoxovir和MIV-210，其中有研究顯示25 mg TAF與300 mgTDF療效相當，且患者耐受性好，目前該藥在中國已進入Ⅲ期臨床研究[27]；干擾RNA，主要代表藥物為ARC-520。一項Ⅱ期多中心隨機對照研究表明，對于接受恩替卡韋(ETV)治療后病毒載量控制的HBsAg陽性(>1000 IU/ml)、HBV e抗原(HBeAg)陰性患者，ARC-520 1 mg/kg治療可使HBsAg下降39%，第85天平均下降31%，增加劑量或可增加療效[28]。

4 展望

未來實現(xiàn)HBV治愈的治療方案可能是多種抗病毒藥物組成的聯(lián)合方案，可能會包括強效NAs(用以抑制病毒播散和cccDNA再擴增)，cccDNA抑制劑(可以選擇性減少或沉默cccDNA)，免疫激活劑(用以激活特異性抗病毒免疫應答或減輕免疫體系的抑制)，HBV抗原抑制劑(用以阻斷/抑制HBV生命周期，如進入、細胞播散、核衣殼裝配及抗原的表達)。探索CHB臨床治愈的方法仍然任重而道遠，但是我們相信終有一天能夠?qū)崿F(xiàn)HBV的臨床治愈。

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Progression and prospect in the diagnosis and treatment of chronic hepatitis B

YAN Li-boa，b，TANG Honga，b

(a.Center of Infectious Diseases，West China Hospital，b.Division of Infectious Diseases，State Key Laboratory of Biotherapy，Sichuan University，Chengdu 610041，China)

Hepatitis B virus (HBV)infection is one of serious global health concerns.Long-term infection of HBV causes complications including cirrhosis，liver failure and hepatocellular carcinoma (HCC).However，the progression in epidemiology，diagnosis and treatment of chronic hepatitis B is fast during recent years.This article is reviewing the progression and prospect in the diagnosis and treatment of chronic hepatitis B.

Chronic hepatitis B； Hepatitis B virus； Diagnosis； Treatment

唐 紅，女，博士，主任醫(yī)師，教授，博士研究生導師。中華醫(yī)學會感染病學分會常務委員，中華醫(yī)學會肝病學分會常務委員，中國醫(yī)師協(xié)會感染科醫(yī)師分會常務委員，四川省醫(yī)學會感染病專委會主任委員，四川省醫(yī)學會肝病專委會候任主任委員，日本金沢大學客座教授，四川省學術(shù)帶頭人，享受政府特殊津貼。主要研究方向：各型病毒性肝炎及肝硬化的診斷和治療以及病原微生物的檢測。

R512.6+2

A

1672-6170(2016)02-0005-05

2016-01-14)