甘露聚糖結(jié)合凝集素基因多態(tài)性與疾病關(guān)系的研究進展

楊春娥，馮喜英（青海大學(xué)，西寧8000；青海大學(xué)附屬醫(yī)院）

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甘露聚糖結(jié)合凝集素基因多態(tài)性與疾病關(guān)系的研究進展

楊春娥1，馮喜英2
（1青海大學(xué)，西寧810001；2青海大學(xué)附屬醫(yī)院）

摘要：甘露聚糖結(jié)合凝集素（MBL）是天然免疫因子及補體系統(tǒng)的重要組成部分，MBL基因突變可導(dǎo)致血清MBL水平低下，影響介導(dǎo)機體免疫的補體激活系統(tǒng)。研究表明，MBL基因多態(tài)性在呼吸系統(tǒng)疾?。ㄈ绶谓Y(jié)核、菌血癥、肺損傷、哮喘）、自身免疫疾?。ㄈ珙愶L(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡）、心血管系統(tǒng)疾?。ㄈ鐒用}粥樣硬化、心肌梗死）、腫瘤相關(guān)疾病（如慢性腸道炎癥、肝炎）、糖尿病的發(fā)生發(fā)展中起重要作用。

關(guān)鍵詞：甘露聚糖結(jié)合凝集素基因；單核苷酸多態(tài)性位點；免疫因子

甘露聚糖結(jié)合凝集素（MBL）是天然免疫因子及補體系統(tǒng)的重要組成部分，具有識別糖配體、介導(dǎo)補體激活、促進吞噬和免疫調(diào)理等作用。人類MBL基因位于染色體10q11～q21上，由4個外顯子構(gòu)成，編碼N-端富含半胱氨酸區(qū)、頸區(qū)、糖原識別區(qū)和膠原樣區(qū)。其中N-端參與肽鏈亞單位間N-端二硫鍵形成，膠原樣區(qū)參與免疫調(diào)理作用及激活補體的作用；頸區(qū)與穩(wěn)定亞單位的結(jié)構(gòu)有關(guān)；糖原識別區(qū)是MBL蛋白質(zhì)發(fā)揮生理效應(yīng)的基礎(chǔ)。MBL基因編碼地區(qū)單核苷酸多態(tài)性（SNP）位點的存在可能會影響其編碼的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)和濃度。血清MBL水平主要由MBL基因決定，受基因結(jié)構(gòu)區(qū)變異的影響和啟動區(qū)的活性調(diào)節(jié)。MBL基因突變可導(dǎo)致血清MBL水平低下，影響介導(dǎo)機體免疫的補體激活系統(tǒng)；但局部組織MBL水平過高也可導(dǎo)致組織損傷［1］。MBL在很多疾病的發(fā)生發(fā)展中起重要作用，現(xiàn)將MBL基因多態(tài)性與疾病的關(guān)系綜述如下。

1　呼吸系統(tǒng)疾病

研究表明，MBL能與結(jié)核分枝桿菌、金黃色葡萄球菌、肺炎球菌等細(xì)菌結(jié)合，通過識別細(xì)菌表面的糖配體，激活絲氨酸蛋白酶和外源凝集素途徑的補體系統(tǒng)，產(chǎn)生非特異性免疫反應(yīng)，可生成膜攻擊復(fù)合體和調(diào)理素以及其他抗原因子促進殺死病原微生物。由于宿主的免疫力、微生物數(shù)量和毒力不同，宿主接觸微生物后的結(jié)局也不同。Hijikata等［2］對765例活動性肺結(jié)核患者和556例健康對照者的MBL基因X／Y（rs7096206）和A／B（rs1800450）位點進行分析，發(fā)現(xiàn)MBL-YY型對年輕結(jié)核病患者是一個保護因子，血清MBL增高可能具有預(yù)防肺結(jié)核感染的作用，而MBL基因型和MBL水平與潛伏期結(jié)核感染沒有關(guān)聯(lián)。Chen等［3］對205例肺結(jié)核患者和216例健康對照者對MBL基因rs7096206位點和絲氨酸蛋白酶-2基因rs2273346和rs6695096位點進行分析，發(fā)現(xiàn)MBL基因rs7096206位點多態(tài)性與結(jié)核病易感性有關(guān)。除結(jié)核分枝桿菌外，Chong等［4］檢測了41例持久金黃色葡萄球菌菌血癥（SAB）患者41例（≥7 d）和46例菌血癥恢復(fù)患者（＜3 d，指最初血培養(yǎng)陽性，1～3 d內(nèi)再無陽性血培養(yǎng)結(jié)果）為研究對象，檢測了MBL基因的6個SNP位點，包括啟動子區(qū)域的等位基因H／L、X／Y、P／Q和外顯子1的等位基因A／B、A／C和A／D，并測定血清MBL水平，結(jié)果顯示，與健康人比較，基因型為HYPA／HYPA、HYPA／LXPA、HYPA／LYPA、HYPA／LYQA、LYPA／LXPA、LYPA／LYQA、LYQA／LXPA的SAB患者血清MBL水平較高，基因型為HYPA／LYPB、HYPA／HYPB、LXPA／LXPA、LXPA／LYPB、LYPA／LYPB的SAB患者血清MBL水平較低；基因型為LXPA／LYPB、LYPB／LYPB的SAB患者血清MBL缺乏。持續(xù)菌血癥患者存在產(chǎn)生低或缺乏血清MBL的基因型。此外，有研究表明MBL基因的rs1800450位點與急性肺損傷的嚴(yán)重程度有關(guān)［5］；該位點還可增加患哮喘的風(fēng)險［6］。

2　自身免疫疾病

2．1類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA） RA是常見的系統(tǒng)性炎癥免疫疾病，被認(rèn)為與遺傳因素有關(guān)。MBL及MBL基因變異與自身免疫性疾病有關(guān)。對巴西人群的研究發(fā)現(xiàn)，MBL的A／B（rs1800450）位點表達為B時增加RA的發(fā)病風(fēng)險，單體型LYPB與RA的易感性有關(guān)［7］。Martiny等［8］對322例巴西的RA患者的MBL基因進行測序分析，發(fā)現(xiàn)MBL的B、C、D等位基因及基因型、等位基因頻率在歐洲血統(tǒng)和非洲血統(tǒng)患者中有差異，特別是C等位基因頻率。但Xie等［9］通過Mate分析認(rèn)為，MBL的rs1800450位點的多態(tài)性與RA易感性無關(guān)。

2．2系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE） 補體的缺失與SLE的遺傳易感性相關(guān)。Lee等［10］對MBL基因的rs1800450位點進行種族分層后，發(fā)現(xiàn)在歐洲、亞洲、非洲SLE患者中等位基因B明顯表達，證實該位點的多態(tài)性與SLE的相關(guān)性在不同民族間存在差異。Pradhan等［11］認(rèn)為，雜合子B／D等位基因型在SLE患者表達頻率比健康人高；啟動子區(qū)域－550位點等位基因H／L與SLE腎臟易感性相關(guān)，認(rèn)為B／D、H／L等位基因可能是SLE發(fā)展的一個重要危險因素；LX單體型血清MBL水平較低，可能導(dǎo)致印度西部SLE的易感。也有研究認(rèn)為，MBL基因多態(tài)性與SLE腎炎患者的疾病進展有關(guān)［12］。

3　心血管系統(tǒng)疾病

動脈粥樣硬化屬炎癥性疾病，先天免疫系統(tǒng)起重要作用。從早期形成的脂質(zhì)條紋到后期的纖維粥樣斑塊，補體系統(tǒng)參與了動脈粥樣硬化的不同階段。MBL通過激活補體級聯(lián)作用，可移除細(xì)胞碎片和免疫復(fù)合物，有效清除炎癥物質(zhì)和導(dǎo)致動脈粥樣硬化的物質(zhì)。補體系統(tǒng)激活包括經(jīng)典途徑、旁路途徑和凝集素途徑。MBL是凝集素途徑的重要組成部分。Vengen等［13］研究表明，在中青年及健康的白人中，MBL基因多態(tài)性致血清MBL水平降低或缺失，使心肌梗死的發(fā)生風(fēng)險增加了一倍。MBL不足可能會加快動脈粥樣硬化或易損斑塊的形成。另有研究認(rèn)為，MBL基因的rs1800450位點的多態(tài)性與絕經(jīng)后婦女高血壓的發(fā)生相關(guān)［14］。

4　腫瘤相關(guān)疾病

慢性腸道炎癥是結(jié)直腸癌的危險因素。Zanetti等［15］認(rèn)為，MBL基因變異增加了非洲裔美國人結(jié)腸癌的發(fā)病率。Wang等［16］認(rèn)為，MBL基因的rs1800450位點的多態(tài)性與65歲以下日本人的晚期胃癌表型和胃癌發(fā)病風(fēng)險相關(guān)。Xi等［17］認(rèn)為，rs1800450→MBL→單糖綁定路徑可能與食管鱗狀細(xì)胞癌的易感性相關(guān)。另有研究發(fā)現(xiàn)，MBL基因的rs7096206位點表達為CG和GG基因型時，患肝癌的風(fēng)險升高［18］。這可能是因為MBL基因突變導(dǎo)致血清MBL水平降低，機體對病毒的清除作用降低，增加了肝臟的病毒負(fù)荷，從而增加了肝炎及肝炎后肝硬化肝癌的發(fā)病率。

5　糖尿病

最近研究發(fā)現(xiàn)，MBL基因在胰島素抵抗、糖尿病及妊娠糖尿病的發(fā)展中發(fā)揮作用。Muller等［19］對3 501例印第安人、3 727例美國本土人、486例阿米什人進行MBL基因分型，最后得出MBL基因的多態(tài)性和美國本土及阿米什人2型糖尿病的易感性相關(guān)。有人對中國北方漢族人群進行研究，得出MBL基因rs1800450和rs11003125多態(tài)性位點具有較強的連鎖不平衡，且和中國北方漢族人2型糖尿病相關(guān)聯(lián)的結(jié)論。此外rs1800450的GG基因型和rs11003125的CC基因型患者血清MBL水平更高，且血清MBL水平與糖尿病腎病有關(guān)［20］。

綜上所述，MBL基因多態(tài)性能夠影響血清MBL水平，進而影響人體免疫功能。MBL基因多態(tài)性與疾病的關(guān)系研究較多，但目前尚無明確的定論。這可能與實驗方法的不同、研究樣本量的差異、種族之間的差異等相關(guān)，此外MBL主要是先天免疫作用于疾病，參與先天免疫的物質(zhì)很多，這些物質(zhì)之間存在的交互作用也有使研究得到不同結(jié)果的可能。未來需要更大樣本量的研究為MBL基因與疾病的關(guān)系做一個明確的定論。

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收稿日期：（2015-08-29）

基金項目：青海省科技計劃項目（2014-ZJ-744）。

中圖分類號：R392

文獻標(biāo)志碼：A

文章編號：1002-266X（2016）02-0099-03

doi：10．3969／j．issn．1002-266X．2016．02．044