14-3-3β蛋白與常見(jiàn)疾病關(guān)系的研究進(jìn)展

王倩倩，魏麗

(上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院，上海200233)

14-3-3β蛋白與常見(jiàn)疾病關(guān)系的研究進(jìn)展

王倩倩，魏麗

(上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院，上海200233)

14-3-3β蛋白(YWHAB)是14-3-3蛋白家族中含量最高的成員，參與生物體內(nèi)多種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、蛋白跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)等過(guò)程。YWHAB可調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖與生長(zhǎng)，與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展密不可分。YWHAB可與多種蛋白相互作用，與神經(jīng)系統(tǒng)疾病的病理形成過(guò)程以及引起非酒精性脂肪肝等肝臟疾病的糖脂代謝異常有關(guān)。

14-3-3β蛋白；細(xì)胞增殖；信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)；糖脂代謝

14-3-3β蛋白(YWHAB)在各種組織中廣泛存在，參與生物體內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、蛋白跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)等生命活動(dòng)的調(diào)節(jié)過(guò)程，與許多臨床疾病的發(fā)病機(jī)制密切相關(guān)。探究YWHAB在臨床相關(guān)疾病中的作用可為進(jìn)一步闡明疾病的發(fā)病機(jī)制提供依據(jù)，也可為尋找新的治療藥物提供線索。本文結(jié)合文獻(xiàn)就YWHAB的功能及其與常見(jiàn)疾病關(guān)系的最新研究進(jìn)展作一綜述。

1 YWHAB概述

1.1 YWHAB的來(lái)源與結(jié)構(gòu) 已發(fā)現(xiàn)的哺乳類(lèi)動(dòng)物中，14-3-3亞型蛋白有7種(β、γ、ε、η、σ、ζ、θ)。YWHAB又名酪氨酸3-加單氧酶/色氨酸5-加單氧酶激活β蛋白，是1967年Moor等從牛腦中分離出來(lái)的一種酸性可溶性蛋白，是14-3-3蛋白家族中含量最高的成員，其由246個(gè)氨基酸編碼構(gòu)成，相對(duì)分子質(zhì)量約為28 kD[1]。YWHAB在所有真核生物細(xì)胞中均有表達(dá)，且具有廣泛的組織特異性，在肝臟、腦、肺、心臟和淋巴等器官中廣泛分布。研究表明，14-3-3蛋白是一種二聚體，其亞基由9個(gè)相互平行的α螺旋組成，可與相應(yīng)蛋白結(jié)合構(gòu)成槽狀結(jié)構(gòu)[2]。YWHAB作為14-3-3蛋白家族的一種亞型，與14-3-3蛋白具有相同的來(lái)源及結(jié)構(gòu)。

1.2 YWHAB的生物學(xué)功能 YWHAB通過(guò)兩種方式，即依賴(lài)性和非依賴(lài)性絲氨酸磷酸化，與多種蛋白發(fā)生作用，調(diào)節(jié)體內(nèi)多種生命活動(dòng)過(guò)程[3]。例如：①參與細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。Raf-1是一種絲/蘇氨酸蛋白激酶，其不同的磷酸化位點(diǎn)與YWHAB結(jié)合，活性可發(fā)生改變，從而激活Ras及其下游絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)的級(jí)聯(lián)反應(yīng)，調(diào)節(jié)細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)[4]。YWHAB可與細(xì)胞表面糖蛋白家族中的β1整合素相互作用，實(shí)現(xiàn)從細(xì)胞質(zhì)到細(xì)胞膜的信息傳遞，調(diào)控細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)[5]。YWHAB還能與跨膜蛋白受體Grb10、RGS3等多種信號(hào)蛋白結(jié)合，發(fā)揮相應(yīng)的生物學(xué)效應(yīng)[6]。②改變細(xì)胞定位。14-3-3蛋白與G蛋白偶聯(lián)受體結(jié)合可改變受體定位，影響其蛋白功能[7]。研究發(fā)現(xiàn)，Cdc25B是雙重蛋白磷酸酶家族的成員之一，YWHAB與其結(jié)合后抑制其發(fā)揮作用，改變細(xì)胞核定位，影響細(xì)胞周期進(jìn)程[8]。③參與細(xì)胞增殖及凋亡。Takihara等[9]研究表明，裸鼠NIH 3T3細(xì)胞中存在YWHAB表達(dá)，YWHAB可通過(guò)激活MAPK級(jí)聯(lián)反應(yīng)，誘導(dǎo)細(xì)胞迅速增殖形成腫瘤。研究還發(fā)現(xiàn)，YWHAB通過(guò)與細(xì)胞分裂激酶-1(BMK1)相互作用抑制其活性，從而起到促進(jìn)細(xì)胞增殖和抑制細(xì)胞凋亡的作用[10]。Cavet等[11]研究表明，YWHAB與p90核糖體S6激酶1(RSK1)相互結(jié)合，降低該激酶的活性，參與細(xì)胞有絲分裂過(guò)程。Ramakrishnan等[12]研究顯示，YWHAB與蛋白激酶(Akt)共同調(diào)節(jié)Notch4的核定位，從而影響細(xì)胞增殖。Chen等[13]研究發(fā)現(xiàn)，YWHAB、14-3-3θ過(guò)度表達(dá)可減少大鼠血管平滑肌細(xì)胞凋亡。最近有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，YWHAB通過(guò)調(diào)節(jié)有腫瘤抑制作用的miR-152表達(dá)，提高腫瘤細(xì)胞對(duì)凋亡的敏感性[14]。

2 YWHAB與常見(jiàn)疾病的關(guān)系

2.1 YWHAB與神經(jīng)系統(tǒng)疾病 阿爾茨海默病(AD)和克雅氏病是常見(jiàn)的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，二者皆為不可逆性神經(jīng)退行性病變。有報(bào)道顯示，在AD患者大腦中，YWHAB與σ連環(huán)蛋白相互作用，參與AD的病理過(guò)程[15，16]。YWHAB存在于克雅氏病患者的腦脊液中，可能參與克雅氏病的發(fā)病過(guò)程。目前，WHO已將YWHAB作為診斷克雅氏病的指標(biāo)之一。最新研究發(fā)現(xiàn)，廣州管圓線蟲(chóng)導(dǎo)致的嗜酸性腦膜炎患者血清中存在YWHAB，提示YWHAB可作為嗜酸性腦膜炎血腦屏障損害的標(biāo)志物[17]。

2.2 YWHAB與肺組織疾病 研究發(fā)現(xiàn)，肺鱗癌組織中YWHAB表達(dá)顯著高于肺腺癌，其具體原因尚未明確[18]。可能與以下因素有關(guān)：①過(guò)度表達(dá)的YWHAB與Raf21相互作用，使MAPK活性增強(qiáng)，從而促進(jìn)細(xì)胞過(guò)度增殖，最終轉(zhuǎn)變成為惡性腫瘤細(xì)胞；②YWHAB與細(xì)胞內(nèi)靶蛋白PKC和CDC25相互作用，二者通過(guò)參與調(diào)控細(xì)胞周期以及細(xì)胞增殖等過(guò)程引起腫瘤發(fā)生。此外，YWHAB與其他肺部疾病的發(fā)生、發(fā)展也存在密切關(guān)系。Asdaghi等[19]研究發(fā)現(xiàn)，YWHAB通過(guò)影響MMP-1的表達(dá)誘導(dǎo)肺部成纖維細(xì)胞形成，這將為哮喘的治療提供潛在的治療策略。

2.3 YWHAB與肝臟疾病 與非腫瘤性肝組織相比，肝癌組織中YWHAB表達(dá)明顯升高。Sugiyama等[20]研究表明，在肝癌細(xì)胞中反義14-3-3 cDNA能抑制腫瘤的形成，故14-3-3過(guò)表達(dá)提示惡性腫瘤的轉(zhuǎn)化過(guò)程；干擾大鼠肝癌細(xì)胞中YWHAB的表達(dá)，其細(xì)胞增殖和腫瘤生長(zhǎng)也會(huì)受到抑制。最新研究顯示，YWHAB、14-3-3ζ通過(guò)調(diào)節(jié)MAPK、c-Jun的N末端激酶(JNK)和p38信號(hào)通路，從而調(diào)節(jié)肝癌細(xì)胞的增殖、分化和化療敏感性[21]。近年研究還發(fā)現(xiàn)，YWHAB與肝臟糖脂代謝亦密切相關(guān)。Sakiyama等[22]研究發(fā)現(xiàn)，YWHAB與碳水化合物反應(yīng)元件結(jié)合蛋白的N-末端區(qū)域相互作用，通過(guò)調(diào)節(jié)其磷酸化狀態(tài)來(lái)調(diào)節(jié)其亞細(xì)胞定位，調(diào)節(jié)糖異生關(guān)鍵酶葡萄糖-6-磷酸酶及磷酸烯醇式丙酮酸羧化酶表達(dá)，從而影響糖代謝。Park等[23]研究表明，YWHAB、14-3-3γ與過(guò)氧化物酶增殖活化受體γ2磷酸化的Ser273位點(diǎn)競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合，不僅影響糖脂代謝，而且YWHAB還參與肝臟脂肪合成，這也是非酒精性脂肪肝的形成因素之一。Han等[24]研究表明，YWHAB可與肝臟胰高血糖素受體結(jié)合，抑制胰高血糖素的糖異生作用，使葡萄糖生成降低。此為研究YWHAB在肝臟糖脂代謝中的作用開(kāi)辟了新思路。

目前，14-3-3蛋白家族的功能已引起國(guó)內(nèi)外學(xué)者關(guān)注，其中關(guān)于YWHAB在細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與細(xì)胞增殖、凋亡中作用的研究取得了較大進(jìn)展。但其在常見(jiàn)疾病發(fā)生、發(fā)展中的作用機(jī)制尚未完全明確，還需進(jìn)一步深入研究。

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國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(81570778)。

魏麗(E-mail： weili63@hotmail.com)

10.3969/j.issn.1002-266X.2016.16.040

R730.2

A

1002-266X(2016)16-0104-03

2015-10-11)