阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征誘發(fā)心血管疾病機(jī)制的研究進(jìn)展

劉伶俐，蘇曉靈

(1青海大學(xué)，西寧810001；2青海省人民醫(yī)院)

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征誘發(fā)心血管疾病機(jī)制的研究進(jìn)展

劉伶俐1，蘇曉靈2

(1青海大學(xué)，西寧810001；2青海省人民醫(yī)院)

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(OSAHS)是一種臨床常見的累及全身各系統(tǒng)的睡眠障礙性疾病。OSAHS是高血壓、冠心病、心律失常等心血管疾病的危險(xiǎn)因素，該病引起的自主神經(jīng)改變、胸腔內(nèi)壓力變化、氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)激活、內(nèi)皮損傷、糖脂代謝異常及纖溶系統(tǒng)失衡均與心血管疾病的發(fā)生、發(fā)展有關(guān)，其作用機(jī)制為目前研究的熱點(diǎn)。

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征；間歇性缺氧；心血管疾病

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(OSAHS)是一種由于上呼吸道部分或完全阻塞，引起睡眠期間呼吸暫停和(或)氣流減少，造成以間歇性缺氧(IH)為特點(diǎn)的潛在致死性疾病。我國OSAHS發(fā)病率約為4%，隨著人口老年化及肥胖發(fā)病率的升高，OSAHS發(fā)病率呈上升趨勢[1，2]。本文對OSAHS誘發(fā)心血管疾病機(jī)制的研究進(jìn)展作一綜述。

1 自主神經(jīng)功能失衡

OSAHS可造成IH，直接作用于交感神經(jīng)調(diào)節(jié)中樞[3]，增加外周化學(xué)感受器的敏感性，引起交感神經(jīng)興奮，使外周動脈收縮；而呼吸暫停中止后，心臟射血量增多，作用于原來已處于收縮狀態(tài)的外周動脈，導(dǎo)致動脈壓驟升，心率加快，心臟耗氧量增加，心室負(fù)荷加大；且長期處于亢奮狀態(tài)的交感神經(jīng)可促進(jìn)血液中兒茶酚胺的釋放。上述因素的綜合作用可引起難治性高血壓、心肌重塑、心力衰竭等疾病的發(fā)生。OSAHS患者呼吸暫停期時(shí)迷走神經(jīng)興奮性升高，可出現(xiàn)緩慢性心律失常；而在呼吸恢復(fù)時(shí)迷走神經(jīng)被抑制，其阻抑惡性心律失常的作用變小，交感活性卻增加，容易出現(xiàn)快速性心律失常。OSAHS患者夜間可發(fā)生竇性心動過緩、房室傳導(dǎo)阻滯、室性心動過速等各類心律失常，甚至白天靜息狀態(tài)下，QT間期可出現(xiàn)顯著延長，可能也與自主神經(jīng)的失衡有關(guān)[4，5]。

2 胸腔內(nèi)壓力變化

OSAHS患者出現(xiàn)睡眠呼吸暫停時(shí)，機(jī)體為對抗上呼吸道的阻塞，使得胸內(nèi)負(fù)壓和左心室跨壁壓增大，進(jìn)而增加了心臟后負(fù)荷；胸內(nèi)負(fù)壓的增大可增加靜脈回心血量，引起右心室擴(kuò)張、室間隔左移，從而限制左心室的充盈并降低其順應(yīng)性，因此心臟前負(fù)荷減少。左心室后負(fù)荷增大、前負(fù)荷減小則會影響患者的心輸出量，使冠脈血流相應(yīng)減少，造成心肌缺血。另外，胸腔內(nèi)壓力反復(fù)變化、回心血量的波動可刺激頸動脈竇和主動脈體壓力感受器，引起交感神經(jīng)興奮；反復(fù)長期心肌缺血、交感神經(jīng)興奮可引發(fā)或加重心衰進(jìn)程。心衰患者常伴有阻塞性與中樞性的睡眠呼吸暫停，肺的化學(xué)感受器敏感性升高，可使呼吸暫停從阻塞性向中樞性轉(zhuǎn)換，而心衰并發(fā)中樞性呼吸暫停則預(yù)示著極高的心源性猝死風(fēng)險(xiǎn)[6]。Nakamura等[7]研究發(fā)現(xiàn)，伴有睡眠障礙的慢性心衰患者病死風(fēng)險(xiǎn)是普通心衰患者的1.66倍。在阻止心衰進(jìn)展中，匹配壓力支持伺服通氣比持續(xù)正壓通氣效果更佳。此外，由于胸腔內(nèi)壓力變化，反復(fù)牽拉已處于缺血狀態(tài)的心肌，加上交感神經(jīng)的刺激，心肌易出現(xiàn)纖維化、接合素失調(diào)、傳導(dǎo)異常、組織重構(gòu)，可引起房顫。研究顯示，OSAHS是發(fā)生房顫的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，可顯著延長房顫持續(xù)的時(shí)間，大大降低房顫射頻消融治療的成功率[8]。

3 氧化應(yīng)激反應(yīng)

OSAHS患者IH引起的氧化應(yīng)激過程中，循環(huán)中的單核細(xì)胞和中性粒細(xì)胞被還原型輔酶Ⅱ氧化酶(NOX)激活，在其接受持續(xù)正壓通氣治療后，血液中激活NOX的關(guān)鍵亞基p22phox mRNA表達(dá)和血清NOX標(biāo)記物(可溶性NOX2衍生肽)水平均明顯下降[9，10]。OSAHS患者NOX激活后可釋放出大量氧自由基，氧自由基過度產(chǎn)生可增加脂質(zhì)、蛋白質(zhì)、核酸的過氧化。脂質(zhì)過氧化形成的硫代巴比妥酸反應(yīng)物質(zhì)可促進(jìn)動脈粥樣硬化的形成，8-異前列腺素由體內(nèi)花生四烯酸過氧化后形成，可促進(jìn)血管收縮[11]。而OSAHS患者體內(nèi)抗氧化物質(zhì)超氧化物歧化酶、對氧磷酶、維生素A等水平明顯降低，從而加速了高血壓、AS的進(jìn)程。另外，在氧化應(yīng)激狀態(tài)下，超氧陰離子自由基與NO結(jié)合增加，內(nèi)皮型一氧化氮合酶(eNOS)的輔助因子四氫生物蝶呤降解速率升高，抑制eNOS形成的非對稱二甲基精氨酸增加，從而降低NO水平[12]。而NO水平的下降，可影響患者對血管流速、流量及阻力的調(diào)節(jié)作用，進(jìn)而促進(jìn)血小板聚集、黏附，也與AS形成有關(guān)。

4 炎癥反應(yīng)

OSAHS患者存在選擇性炎癥通路的激活[13]。IH條件下，細(xì)胞質(zhì)內(nèi)低氧誘導(dǎo)因子(HIF)α和β兩亞基轉(zhuǎn)移至細(xì)胞核內(nèi)結(jié)合成HIF；HIF在低氧應(yīng)答啟動子協(xié)助下，誘導(dǎo)NF-κB和Toll樣受體基因的轉(zhuǎn)錄。氧化應(yīng)激作用下，細(xì)胞質(zhì)內(nèi)的NF-κB調(diào)節(jié)因子被IκB激酶復(fù)合體激活，釋放出亞基P50和P60，并轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞核內(nèi)，二者結(jié)合成活化的 NF-κB[14]。而氧化應(yīng)激中產(chǎn)生的ROS可上調(diào)NF-κB途徑，介導(dǎo)大量炎癥介質(zhì)的表達(dá)[15]，進(jìn)而激活B、T淋巴細(xì)胞及單核細(xì)胞等，引起低水平的全身系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)。

OSAHS患者血漿中TNF-α、IL-6、CRP等炎癥介質(zhì)水平明顯升高，可直接或間接損傷心血管系統(tǒng)[16，17]。TNF-α在細(xì)胞壞死或凋亡的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)中起重要作用，并與白天過度嗜睡、夜間睡眠障礙相關(guān)。IL-6可促進(jìn)中性粒細(xì)胞與心肌細(xì)胞之間的黏附，釋放ROS，從而加重心肌細(xì)胞損害；也可通過NO的介導(dǎo)，使心肌細(xì)胞內(nèi)環(huán)鳥苷酸水平升高，Ca2+濃度下降，降低心肌收縮力。IL-8由巨噬細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞分泌，能夠促進(jìn)中性粒細(xì)胞溶酶體酶活性和吞噬作用，從而增強(qiáng)氧化應(yīng)激反應(yīng)[18]。過量的IL-8刺激動脈管壁細(xì)胞的過度增殖，使管壁增厚、管腔狹窄，促進(jìn)AS形成。CRP是肝細(xì)胞受到IL-6刺激時(shí)產(chǎn)生的一種炎癥標(biāo)記物，與心絞痛等心血管疾病的發(fā)生緊密相關(guān)，也是正常人心源性死亡的危險(xiǎn)因素。CRP可促使內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞間黏附分子-1、血管細(xì)胞黏附分子-1和單核細(xì)胞趨化因子-1，誘導(dǎo)各種炎癥細(xì)胞黏附至受損血管壁，擴(kuò)大炎癥反應(yīng)[17]。研究發(fā)現(xiàn)，OSAHS并發(fā)高血壓患者CRP 的CT型基因(rs3091244)和CC型基因(rs1205)表達(dá)增強(qiáng)，二者可能通過升高血清中CRP水平引發(fā)機(jī)體炎癥，繼而促進(jìn)高血壓形成[19]。然而，因CRP與肥胖的顯著關(guān)聯(lián)性，減弱了其作為OSAHS相關(guān)心血管風(fēng)險(xiǎn)的特異性炎性標(biāo)記物的可信度。

5 腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)激活

OSAHS引起的交感神經(jīng)興奮，氧化應(yīng)激下脂肪酸的形成，以及血液中胰島素水平的上升均可激活RAAS。RAAS的持續(xù)激活可增加血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)及其下游醛固酮的生成，增加心臟的前后負(fù)荷。醛固酮可通過減少NO的釋放，引起內(nèi)皮功能障礙，促進(jìn)心肌及血管平滑肌的重塑，導(dǎo)致血管外周阻力增加，繼而引起持續(xù)性高血壓。此時(shí)，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑、醛固酮拮抗劑等藥物均可作為首選降壓藥。RAAS的激活也可使肺動脈阻力增加、痙攣，繼而引起肺動脈壓升高。研究表明，這種肺動脈壓力的升高幅度并不大，但當(dāng)并發(fā)慢性阻塞性肺疾病即重疊綜合征時(shí)，其嚴(yán)重的低氧和高碳酸血癥可引起慢性肺源性心臟病。唐一平等[20]研究發(fā)現(xiàn)，OSAHS并發(fā)高血壓患者的腎素、AngⅡ水平較單純高血壓患者低，可能與OSHAS胸內(nèi)壓變化引起的假性血容量增加、機(jī)體作出的適應(yīng)性反應(yīng)有關(guān)，當(dāng)然也不排除遺傳因素的影響。

6 內(nèi)皮損傷

OSAHS作用下產(chǎn)生的炎癥因子AngⅡ、內(nèi)皮素和TNF-α等均可損傷內(nèi)皮細(xì)胞。Sen等[21]發(fā)現(xiàn)，炎癥因子可通過誘導(dǎo)miR-138下調(diào)人類微血管內(nèi)皮細(xì)胞S100A1的表達(dá)，使S100A1活化eNOS的作用減弱，從而減少NO的生成。長期的炎癥刺激可減少循環(huán)中內(nèi)皮祖細(xì)胞的數(shù)量，影響損傷內(nèi)皮的修復(fù)。氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)、內(nèi)皮損傷及代謝異常等綜合作用，可加劇AS進(jìn)展，大大增加冠心病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。研究發(fā)現(xiàn)，冠心病的發(fā)生與OSAHS的嚴(yán)重性呈正相關(guān)，一般表現(xiàn)為單支血管病變，主要侵犯左前降支及右冠主干[22]。冠心病伴OSAHS患者冠脈搭橋術(shù)后近期預(yù)后與普通患者雖無明顯差異，但遠(yuǎn)期主要心血管事件的發(fā)生率高達(dá)35%[23]。此類患者夜間?？砂l(fā)生猝死，常規(guī)藥物治療效果不佳，而持續(xù)正壓通氣治療可以減少其猝死發(fā)生率。研究報(bào)道，大蒜素可使冠心病合并OSAHS患者血液NO水平升高、內(nèi)皮素-1水平降低，內(nèi)皮功能得到明顯改善，心血管風(fēng)險(xiǎn)也明顯降低[24]。

7 糖脂代謝異常

研究發(fā)現(xiàn)，OSAHS患者血漿IL-6、TNF-α等炎癥介質(zhì)水平明顯升高，可以引起胰島素抵抗和高胰島素血癥；睡眠呼吸紊亂可影響胰腺β細(xì)胞功能，減弱胰島素敏感性。高胰島素血癥可引起交感神經(jīng)系統(tǒng)亢奮，同時(shí)使機(jī)體抗氧化能力下降，損傷內(nèi)皮細(xì)胞，造成動脈管壁尤其是冠脈血管的破壞。OSAHS患者常伴有血脂異常，可通過誘發(fā)炎癥反應(yīng)及內(nèi)皮損傷，促進(jìn)高血壓、冠心病的發(fā)生，而這種脂質(zhì)代謝異常可能與血清脂蛋白脂肪酶水平降低有關(guān)。

8 纖溶系統(tǒng)失衡

IH誘導(dǎo)血細(xì)胞生成增多，生理纖溶平衡被擾亂，造成血流動力學(xué)改變，使受損內(nèi)膜表面血小板易于聚集形成小血栓。若此時(shí)交感神經(jīng)興奮，引起冠脈痙攣，血栓脫落，則可導(dǎo)致急性心肌梗死。

綜上所述，OSAHS可通過上述多種機(jī)制促進(jìn)心血管疾病的發(fā)生、發(fā)展。OSAHS患者體內(nèi)的炎癥介質(zhì)在一定意義上可以預(yù)測其心血管疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。持續(xù)正壓通氣是目前OSAHS的最佳治療方法，但是其恒定的持續(xù)正壓通氣會引起部分患者的不適，導(dǎo)致其依從性降低。未來通過細(xì)胞分子水平上的進(jìn)一步研究，如抑制氧化應(yīng)激、拮抗炎癥介質(zhì)、促進(jìn)血管內(nèi)皮修復(fù)等，可能會阻礙OSAHS進(jìn)程，減少患者心血管事件的發(fā)生。

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青海省科學(xué)技術(shù)廳(應(yīng)用)基礎(chǔ)研究計(jì)劃項(xiàng)目(2014-ZJ-741)。

蘇曉靈(E-mail： 1677329234@qq.com)

10.3969/j.issn.1002-266X.2016.16.039

R766

A

1002-266X(2016)16-0101-03

2015-08-02)