培門冬酶在Ⅰ～Ⅱ期鼻腔NK/T細胞淋巴瘤患者化療序貫放療中的應(yīng)用

羅賢生，王智明，黃海妹，陳曉霞

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培門冬酶在Ⅰ～Ⅱ期鼻腔NK/T細胞淋巴瘤患者化療序貫放療中的應(yīng)用

羅賢生，王智明，黃海妹，陳曉霞

(海口市人民醫(yī)院， 海口570208)

目的 觀察培門冬酶(PEG-ASP)聯(lián)合CHOP方案化療并序貫放療治療Ⅰ～Ⅱ期鼻腔NK/T細胞淋巴瘤的療效。方法 選擇鼻腔NK/T細胞淋巴瘤患者114例，隨機分為觀察組和對照組各57例。兩組均先行CHOP方案化療3個療程，21 d為1個療程；然后行受累野放療，每周5次，持續(xù)5～6周；繼續(xù)行CHOP方案化療3個療程。觀察組每個化療療程的第1、12天肌內(nèi)注射PEG-ASP，對照組每個化療療程的第1～10天靜脈滴注左旋門酰胺酶(L-ASP)。治療后評價近期療效，記錄化療不良反應(yīng)；隨訪3年，評價生存情況及生存時間。結(jié)果 觀察組總有效率為94.7%，高于對照組的78.9%(P<0.05)。化療期間，觀察組過敏反應(yīng)、胃腸道反應(yīng)及轉(zhuǎn)氨酶升高等發(fā)生率均低于對照組(P均<0.05)。觀察組1、3年生存率分別為100%、93.0%，生存時間(27.4±5.2)個月；對照組分別為86.0%、75.4%、(20.7±6.8)個月；兩組比較，P均<0.05。結(jié)論 PEG-ASP聯(lián)合CHOP方案化療并序貫放療治療Ⅰ～Ⅱ期鼻腔NK/T細胞淋巴瘤安全有效。

培門冬酶；化學(xué)療法；放射療法；左旋門酰胺酶；非霍奇金淋巴瘤，結(jié)外NK/T細胞；鼻腔

鼻腔NK/T細胞淋巴瘤屬于非霍奇金淋巴瘤中的一種少見類型，該病侵襲性強，病程進展較快，主要為結(jié)外病變，對化療不敏感，預(yù)后很差，至今仍無統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)治療方案[1，2]。近年研究表明，包含左旋門冬酰胺的化療藥物對NK/T細胞淋巴瘤療效較好，其原因為左旋門酰胺酶(L-ASP)的抗腫瘤效應(yīng)不受與腫瘤細胞耐藥有關(guān)的P-糖蛋白(P-gP)影響，但L-ASP會引起其他不良反應(yīng)，特別是過敏反應(yīng)，限制了其臨床應(yīng)用[3,4]。培門冬酶(PEG-ASP)是L-ASP與聚乙二醇共價連接所產(chǎn)生的復(fù)合物，無速發(fā)型過敏反應(yīng)，并能增強藥物療效。2010年6月～2016年1月，我們對114例Ⅰ～Ⅱ期鼻腔NK/T細胞淋巴瘤患者分別采用PEG-ASP或L-ASP聯(lián)合CHOP方案化療并序貫放療，觀察兩種方案的有效性及安全性?，F(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2010年6月～2013年1月我院收治的鼻腔NK/T細胞淋巴瘤114例，男72例、女42例，年齡(58.6±8.4)歲，均經(jīng)病理檢查確診。體力狀況ECOG評分<3分，Karnofsky評分>60分；Ann Arbor分期ⅠE期32例、ⅡE期108例；合并B癥狀16例，侵犯眼眶或硬腭穿孔6例；血清乳酸脫氫酶升高23例，血清β2微球蛋白升高18例，外周血EBV-DNA陽性15例；均初次進行放化療，臨床病例資料完整，并簽署知情協(xié)議書。排除合并肝、腎等嚴重臟器疾病，有化療禁忌證，淋巴瘤侵犯腦部，合并過敏性疾病。將患者隨機分為觀察組和對照各57例，其臨床資料具有可比性(P均>0.05)。

1.2 治療方法 兩組均先予CHOP方案(環(huán)磷酰胺750 mg/m2，第1天；長春新堿1.4 mg/m2，第2天；阿霉素50 mg/m2，第1天；潑尼松100 mg，第1～5天；依托泊苷100 mg/m2，第3～5天)化療3個療程，21 d為1個療程。然后行受累野50～55 Gy放療，每周5次，分割劑量為2 Gy/d，進行5～6周。繼續(xù)行CHOP方案化療3個療程。觀察組每個化療療程的第1、12天肌內(nèi)注射PEG-ASP 2 500 U/m2，對照組每個化療療程的第1～10天靜脈滴注L-ASP 5 000 U/m2，1次/d。給藥前30 min靜脈注射地塞松5 mg、肌內(nèi)注射苯海拉明20 mg預(yù)防超敏反應(yīng)?；煏r常規(guī)予昂丹司瓊或托烷司瓊預(yù)防惡心嘔吐，靜脈滴注異甘草酸鎂或多烯磷脂酰膽堿保肝。所有患者共進行7個療程的放化療。

1.3 近期療效評價 于第1療程化療、放療前及第6療程化療后行頭部MRI、CT檢查，采用WHO惡性淋巴瘤療效標(biāo)準(zhǔn)[5]評價近期療效，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)、疾病進展(PD)，以CR+PR計算總有效率(ORR)。

1.4 不良反應(yīng)觀察 觀察并記錄每次化療中出現(xiàn)的不良反應(yīng)[5]，包括過敏反應(yīng)、胃腸道反應(yīng)及纖維蛋白原、粒細胞、轉(zhuǎn)氨酶異常等。

1.5 遠期療效評價 每3個月囑患者返醫(yī)院復(fù)查，隨訪時間截至2016年1月，隨訪率100%。總生存時間為確診時間到死亡或末次隨訪時間。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS16.0統(tǒng)計軟件。療效及不良反應(yīng)比對用χ2檢驗，生存時間比較用t檢驗；采用Kaplan-Meier法分析生存率，生存率比較采用Log-rank檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組近期療效比較 觀察組CR 40例、PR 14例、SD 3例、PD 0例、ORR為94.7%；對照組分別為29、16、8、4例及78.9%，觀察組ORR高于對照組(P<0.05)。

2.2 兩組化療不良反應(yīng)比較 觀察組發(fā)生過敏反應(yīng)3例、纖維蛋白原降低6例、粒細胞減少5例、胃腸道反應(yīng)10例、轉(zhuǎn)氨酶升高4例，對照組分別為13、16、20、36、9例，觀察組過敏反應(yīng)、胃腸道反應(yīng)及轉(zhuǎn)氨酶升高發(fā)生率均低于對照組(P均<0.05)。所有不良反應(yīng)經(jīng)對癥處理后緩解。

2.3 兩組遠期療效比較 截至2016年1月，對照組死于淋巴瘤進展14例，復(fù)發(fā)19例，1、3年生存率分別為86.0%(49/57)、75.4%(43/57)，生存時間(20.7±6.8)個月；觀察組死于淋巴瘤進展4例，復(fù)發(fā)7例，1、3年生存率分別為100%(57/57)、93.0%(49/57)，生存時間(27.4±5.2)個月。兩組比較，P均<0.05。

3 討論

研究表明，早期鼻腔NK/T細胞淋巴瘤患者由于全身侵犯和局部復(fù)發(fā)而導(dǎo)致的治療失敗率很高[6]。因此，本病治療常需行化療結(jié)合放療的綜合治療[7]。

臨床上，治療早期NK/T細胞淋巴瘤一般采用含蒽環(huán)類的化療藥物(如CHOP方案)，再配合受累野放療。研究表明，CHOP化療2～4個周期初始療效已達最佳，繼續(xù)治療效果不再提高[8]。其原因可能為，鼻腔NK/T細胞淋巴瘤患者大多會表達多藥耐藥基因的mRNA及其產(chǎn)物P-gP。P-gP能夠與藥物分子結(jié)合，導(dǎo)致細胞內(nèi)藥物濃度下降，進而削弱藥效，導(dǎo)致腫瘤細胞耐藥[9]。因此，對于鼻腔NK/T細胞淋巴瘤患者，應(yīng)選擇不受P-gP影響的化療方案，從而改善預(yù)后。L-ASP可將血清中的門冬酰胺水解為L-天門冬氨酸，而門冬酰胺是細胞合成蛋白質(zhì)所必須的，可抑制腫瘤細胞的DNA、RNA及蛋白質(zhì)合成等增殖過程，進而抑制腫瘤細胞生長。但L-ASP安全性差，易發(fā)生過敏反應(yīng)，因此臨床應(yīng)用有限[10]。PEG-ASP是一種新型門冬酰胺酶抑制劑，其是在門冬酰胺酶基礎(chǔ)上進行聚乙二醇化學(xué)偶聯(lián)修飾得到，半衰期是L-ASP的5倍左右，作用時間更長、應(yīng)用更安全；且其免疫原性低，不易發(fā)生過敏反應(yīng)。本研究發(fā)現(xiàn)，觀察組ORR高于對照組，且過敏反應(yīng)、胃腸道反應(yīng)及轉(zhuǎn)氨酶升高等發(fā)生率低于對照組，提示PEG-ASP治療的有效性和安全性優(yōu)于L-ASP；隨訪發(fā)現(xiàn)，觀察組1年、3年生存率及中位生存時間均顯著高于對照組，提示PEG-ASP對患者遠期預(yù)后的效果優(yōu)于L-ASP。因此，PEG-ASP聯(lián)合CHOP方案化療并序貫放療治療Ⅰ～Ⅱ期鼻腔NK/T細胞淋巴瘤的療效較好、不良反應(yīng)較少，值得臨床推廣應(yīng)用。

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10.3969/j.issn.1002-266X.2016.42.034

R733.4

B

1002-266X(2016)42-0095-02

2016-03-10)