重癥酒精性肝炎治療進展*

朱　冰，劉利敏綜述，劉鴻凌　審校

重癥酒精性肝炎治療進展*

朱冰，劉利敏綜述，劉鴻凌審校

酒精性肝病在我國逐年增多，重癥已成為肝衰竭的重要病因。本文就重癥酒精性肝炎SAH的治療進展進行介紹。戒酒和營養(yǎng)支持是SAH治療的基礎(chǔ)。激素、己酮可可堿、N-乙酰半胱氨酸、TNF-α抑制劑等干預(yù)性治療手段在不斷研究，但確切療效尚存在爭議，尚需要進一步高水準(zhǔn)的臨床觀察驗證。肝移植治療是晚期酒精性肝炎患者的有效治療方式，然而由于移植后復(fù)飲的問題，移植術(shù)前應(yīng)進行嚴(yán)格的評估。

重癥酒精性肝炎；治療；綜述

【Abstract】The cornerstone of therapy for alcoholic hepatitis are abstinence and nutritional support.Many therapeutic interventions have been studied in alcoholic hepatitis but have been unable to show convincing benefit.These interventions included，Corticosteroids，Pentoxifylline，N-acetylcysteine，inhibitors of TNF-α，etc.High quality clinical trials research is essential in China.Liver transplantation（LT）confers a survival benefit in patients with ALD.However，alcohol relapse after transplantation remains a critical issue and drinking habits of transplanted patients need to be routinely screened.

【Key words】Severe alcoholic hepatitis;therapy;review

酒精性肝?。ˋleoholie Liver Disease，ALD）是由于大量飲酒所致的肝臟疾病，初期通常表現(xiàn)為肝細(xì)胞內(nèi)的脂肪沉積，進而可發(fā)展成酒精性肝炎、酒精性肝纖維化和酒精性肝硬化，在嚴(yán)重酗酒時或其他因素的作用下可誘發(fā)廣泛肝細(xì)胞壞死，導(dǎo)致重癥酒精性肝炎（Severe alcoholic hepatitis，SAH），特指MDF≥32分（Maddrey discriminant function，MDF）的患者[1-3]。歐美國家ALD比較常見，是導(dǎo)致肝炎發(fā)病的最主要的病因。有資料[4]系統(tǒng)性地回顧了近年來ALD的流行病學(xué)史，隨著飲酒人群的不斷擴大，ALD的發(fā)病率在全球范圍內(nèi)持續(xù)上升，其所帶來的健康危害和衛(wèi)生經(jīng)濟負(fù)擔(dān)也日益顯現(xiàn)。酒精消費已成為世界范圍內(nèi)慢性疾病的主要因素之一，2004年全球死亡數(shù)的3.8%與酒精因素相關(guān)。

我國肝炎目前以病毒性肝炎，特別是乙型病毒性肝炎為主，但是隨著經(jīng)濟的迅速發(fā)展，人民生活水平的提高，生活方式的改變，飲食習(xí)慣及飲食結(jié)構(gòu)都發(fā)生了相應(yīng)的變化，在我國由于飲酒導(dǎo)致的肝病發(fā)生率也呈明顯上升的趨勢[5-8]。我院近10年來源于中國東北部地區(qū)患者人群肝衰竭的病因研究調(diào)查顯示酒精性肝衰竭的發(fā)病率也在逐步提高，占同期肝病的比例在2002年不到1%，在2011年占5.19%[9]。在肝衰竭的病因構(gòu)成中，酒精和藥物已成為我國僅次于乙型肝炎因素的重要病因[10]。本文就SAH的治療手段進展結(jié)合臨床應(yīng)用的情況進行重點介紹。

1　禁酒

禁酒及營養(yǎng)支持是治療的根本，它明顯降低死亡率。但是至少1年半以上才能觀察到具有統(tǒng)計學(xué)差異[11]。ALD患者戒酒可以改善組織學(xué)、防止病情的進展以及提高生存率，疾病早期戒酒則30%的患者可以完全恢復(fù)健康。ALD患者戒酒5年比繼續(xù)飲酒患者肝硬化發(fā)生率下降10%[5]。禁酒可以降低急性食管靜脈曲張破裂后再出血率[12]，禁酒還可降低肝纖維化[13]。作為病因治療，SAH患者戒酒是最主要和最基本的措施，戒酒治療包括行為干預(yù)和藥物干預(yù)。對于被動飲酒和酒精依賴較輕者，應(yīng)該在充分告知、認(rèn)識過量飲酒危害的基礎(chǔ)上，通過親友的幫助以及心理輔導(dǎo)、糾正不良的生活行為而徹底戒酒。

2　營養(yǎng)支持

營養(yǎng)不良可加重酒精性肝炎患者的發(fā)病率和死亡率[14]。營養(yǎng)不良的因素包括不良的飲食攝入量，食欲不振，味覺和嗅覺改變，惡心嘔吐；吸收不良；高代謝狀態(tài)。營養(yǎng)不足可以包括脂溶性維生素（A，D，E和K，葉酸），硫胺素，煙酸，以及維生素和微量元素（鋅，鎂，硒）。歐洲臨床營養(yǎng)與代謝協(xié)會（ESPEN）推薦的腸內(nèi)或腸外營養(yǎng)支持以改善肝功能、心理狀態(tài)，提高總生存率[15]。營養(yǎng)支持也可減少肝移植后并發(fā)癥的發(fā)生。美國肝臟病研究協(xié)會（AASLD）和美國胃腸病學(xué)會（ACG）推薦應(yīng)該對患者進行定期評估，包括能量、維生素和礦物質(zhì)的缺乏，應(yīng)予適當(dāng)?shù)难a充；飲食應(yīng)包括1.2~1.5克蛋白質(zhì)/kg/天，35-40千卡/公斤/天以改善氮平衡。這些建議避免因減少蛋白質(zhì)攝入量預(yù)防肝性腦病帶來的負(fù)氮平衡。雖然營養(yǎng)支持至關(guān)重要，但最基本的治療仍是禁酒。藥物治療的措施主要針對疾病的嚴(yán)重程度，DF<32的患者，如果未進行治療28天病死率僅10%，但是DF≥32的患者未治療病死率高達30%-60%[16]。

3　激素治療

盡管激素治療重癥酒精性肝炎患者目前仍存在爭議，多數(shù)研究認(rèn)為激素治療可提高重癥酒精性肝炎短期生存率，但是部分研究結(jié)果認(rèn)為無明顯療效[17]，但目前我國及歐美國家均把激素治療作為重癥酒精性肝炎患者一線治療[3，18]，我國的酒精性肝炎診療指南也支持應(yīng)用激素治療，但國內(nèi)的大樣本隨機對照前瞻性研究未見明確報道。

近期一個meta分析結(jié)果提示激素治療降低了重癥酒精性肝炎患者的病死率。這篇文獻共收集了221例治療組患者和197例對照組患者，28天的生存率分別為65.7%和79.97%（P=0.0005）。并且支持應(yīng)用Lille評分評價激素治療的反應(yīng)[18]。

我國2010版指南建議推薦意見為Maddrey評分＞32分患者接受糖皮質(zhì)激素治療可改善生存率，但對于具體用藥方案及療程無明確意見。目前歐美推薦常規(guī)治療方案為，口服潑尼松龍每日40mg，連用28天，可直接停用或3周內(nèi)逐步減量停用。激素治療7天后應(yīng)用Lille評分確定治療反應(yīng)情況，如果Lille評分大于0.45，表明患者對糖皮質(zhì)激素的反應(yīng)較差，建議停用，并提出盡早發(fā)現(xiàn)激素?zé)o應(yīng)答者對于確定停藥和防止不必要的治療非常重要。

盡管研究顯示激素治療可以提高1、3、6月患者生存率，但是治療開始前應(yīng)排除活動性感染、未控制糖尿病、消化道出血等。國外報道接近50%的SAH患者存在激素治療禁忌[19]，我們前期部分臨床觀察發(fā)現(xiàn)SAH患者僅有約30%能激素治療。此外，在接受激素治療患者中近40%對治療無應(yīng)答[20]。這樣算下來，有近70%的SAH患者無法從激素治療中獲益。因此迫切需要探索其他治療方法以提高SAH患者生存率。

4　己酮可可堿治療

己酮可可堿（PTX）為非選擇性磷酸二酯酶抑制劑，能阻斷cAMP轉(zhuǎn)變?yōu)锳MP，增加細(xì)胞內(nèi)cAMP，改善血流動力學(xué)，并有免疫抑制、抗炎和抗纖維化等作用。部分研究證實其提高患者生存率與降低肝腎綜合征發(fā)生率有關(guān)，機制不明確[21]，但是目前證實激素聯(lián)合PTX治療與激素單純治療相比，聯(lián)合治療沒有提高6個月的生存率，同時在7天治療時，Lille評分無明顯改善[22]。一項基于5項RCT的meta分析推斷PTX并未使SAH患者獲益[23]。Akriviadis E[24]等在研究中入組101例重癥酒精性肝炎患者（MDF>或=32），進行為期4周的雙盲隨機試驗（PTX，400毫克，每日口服3次）與安慰劑對照觀察。其中治療組49人，對照組52人，研究主要觀察短期生存率及是否進展為肝腎綜合征，結(jié)果12例（24.5%）接受紫杉醇和24例（46.1%）對照組患者死亡，住院期間（P=0.037；相對風(fēng)險，0.59）。死亡原因為肝腎綜合征的在治療組是6人（50%），對照組22（91.7%）（P=0.009；相對風(fēng)險0.29）。三個變量（年齡，肌酐水平，是否接受PTX治療）是生存率的獨立影響因素。腫瘤壞死因子水平與預(yù)測生存無明顯相關(guān)，但是，死亡組患者明顯較生存組患者升高。作者認(rèn)為PTX能改善重癥酒精性肝炎患者短期生存。AASLD，ACG，EASL均把己酮可可堿作為重癥酒精性肝炎患者的二線治療，特別是那些對激素治療有禁忌的患者。

5　聯(lián)合治療

對于聯(lián)合治療，目前也進行了一些研究，例如激素與己酮可可堿聯(lián)合治療。Mathurin等[21]報告一項隨機，多中心雙盲研究，安慰劑作為對照研究，研究跨越2個國家24家醫(yī)院，患者年齡在18歲至70歲Maddrey≥32的270名重度飲酒患者被隨機分配到單純CS和聯(lián)合PTX兩組，治療28天，主要評價6個月的生存率、肝腎綜合征發(fā)生率及7天時的里爾模型的評價，結(jié)果發(fā)現(xiàn)聯(lián)合治療沒有提高6個月的生存率，同時在7天治療時，對里爾模型也沒有影響。激素聯(lián)合美他多辛的療效也有相應(yīng)研究報道[25]，70例重癥酒精性肝炎患者的治療結(jié)果，單純治療組接受強的松（40mg/d），聯(lián)合治療組接受強的松治療（40mg/d）加美他多辛片（500mg，每日三次），均治療30天。在30和90天，分別進行生存率、并發(fā)癥、不良事件和里爾模式評估。結(jié)果聯(lián)合治療組30天存活率（74.3%比45.7%，P=0.02）；在90天存活率（68.6%比20%，P=0.0001）。有較少的發(fā)展或進展性腦病（28.6%比60%，P=0.008）和肝腎綜合征（31.4%比54.3%，P=0.05），和對治療的反應(yīng)（里爾模式）明顯高于試驗組（0.38比0.63，P=0.001；95%CI：0.11到0.40）。不良事件的發(fā)生率，主要是胃腸道，在兩組基本相似。他們認(rèn)為美他多辛聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療可提高重癥酒精性肝炎患者的短期生存率和減少發(fā)展或進展性腦病、肝腎綜合征。

6　N-乙酰半胱氨酸

N-乙酰半胱氨酸（NAC）已被研究作為一個潛在的治療多種疾病的藥物，NAC是細(xì)胞內(nèi)谷胱甘肽的前體，能促進細(xì)胞內(nèi)GSH的生物合成而減少氧化損傷，在國外已被廣泛應(yīng)用于治療對乙酰氨基酚所致肝衰竭。對于非對乙酰氨基酚所致肝衰竭亦能增加非移植生存率[26]。關(guān)于NAC治療SAH的臨床研究報道國外較少見[26-29]，國內(nèi)未見前瞻性隨機對照臨床研究報道，且國外臨床研究中主要是聯(lián)合激素的治療研究，沒有研究不適宜激素治療SAH人群的數(shù)據(jù)，沒有早期應(yīng)答預(yù)測方法，研究結(jié)果也不一致，在各種SAH治療指南中均指出需要進一步前瞻性臨床研究論證。Nguyen-Khac等[30]應(yīng)用NAC聯(lián)合激素對SAH患者進行治療，隨機入組174例患者，85例為聯(lián)合治療，89例為激素單純治療，所有患者接受激素治療4周，聯(lián)合治療組聯(lián)合NAC靜脈注射治療，單純治療組則接受生理鹽水靜脈輸入。死亡率在1個月（8%比24%，P=0.006）時有顯著差異，但是在3個月（22%比34%，P=0.06）及6個月（27%比38%，P=0.07）無統(tǒng)計學(xué)差異。肝腎綜合征死因在6個月時有統(tǒng)計學(xué)差異（9%比22%，P=0.02）。因此目前關(guān)于NAC在重癥酒精性肝炎中的應(yīng)用尚待進一步考證。

7　腫瘤壞死因子抑制劑

腫瘤壞死因子-α（Tumor necrosis factor alpha，TNF-α）是一種重要細(xì)胞因子，在肝病過程中，參與肝細(xì)胞壞死及再生。在動物研究中，TNF-α抑制劑被發(fā)現(xiàn)在酒精性肝炎中具有一定療效。但是在人體試驗中的應(yīng)用尚未明確。Tilg H[31]等人應(yīng)用TNF-α抑制劑治療12例重癥酒精性肝炎患者取得良好療效。Sharma[32]應(yīng)用TNF-α抑制劑治療19例重癥酒精性肝炎患者，1個月的生存率是89%，2月時68%，治療后2月Maddrey有明顯下降，但是其中5例患者并發(fā)感染，因此提出應(yīng)用TNF-α抑制劑治療警惕感染并發(fā)癥。Naveau[33]等人開展的RCT研究中，觀察了單純激素治療及激素聯(lián)合infliximab（英夫利昔單抗）治療SAH患者（DF≥32）36例，分激素單純治療組及激素聯(lián)合TNF-α抑制劑治療組，所有患者接受潑尼松龍（40 mg/d）口服28天治療，TNF-α抑制劑采用靜脈注射治療，主要評價患者2個月生存率，結(jié)果聯(lián)合治療組中7例（39%）患者及對照組中3例患者（18%）在2月內(nèi)死亡（無統(tǒng)計學(xué)差異）。這個研究被叫停，2個月內(nèi)聯(lián)合治療組嚴(yán)重感染率大于單純治療組（P<0.002）。另外一項大型研究（etanercept，依那西普）研究表明，與安慰劑相似的死亡率在一個月內(nèi)，但6個月的死亡率顯著增加[34]。由于嚴(yán)重的感染并發(fā)率和死亡率較高，TNF-α抑制劑目前尚不推薦用于治療酒精性肝炎。

8　IL-22

白細(xì)胞介素22（IL-22）是白介素-10家族的成員，在酒精肝損傷動物模型中被證實具有抗氧化，抗凋亡、抗脂質(zhì)化，促進增殖和抗菌活性作用，并且副作用小，由于IL-22可能克服激素導(dǎo)致感染的風(fēng)險，單藥或聯(lián)合激素治療可能成為具有前景的治療酒精性肝炎藥物[35]。但是目前臨床應(yīng)用的研究結(jié)果尚未見報道。

9　肝移植

肝移植治療是晚期酒精性肝炎患者的有效治療方式，其預(yù)后較其他病因晚期肝病患者肝移植好。Burra等人[36]報告1，3，5，和10年移植存活率在ALD患者為84%，78%，73%，和58%，生存率明顯高于病毒性肝炎肝硬化（P=0.04）或隱源性肝硬化（P=0.05）。移植后死亡的主要原因包括感染、心血管疾病和惡性腫瘤的發(fā)生，惡性腫瘤死因在移植后發(fā)生率是23%，在病毒性肝炎肝硬化是11%，故酒精性肝炎患者在移植前應(yīng)該全面排查腫瘤。另外，關(guān)于AH患者接受肝移植的選擇問題上存在一定的爭議，許多移植中心要求接受肝移植前必需有至少6個月的嚴(yán)格戒酒[37]。然而移植前6個月的戒酒數(shù)據(jù)和移植術(shù)后的復(fù)飲情況尚存在矛盾的地方。隨著接受移植病例不斷增加，更進一步的研究發(fā)現(xiàn)，盡管移植后發(fā)生復(fù)飲的病例數(shù)大約為60%-70%，但僅有15-20%被認(rèn)為是有害的飲酒行為[38]。因此，專家呼吁在移植前不能簡單要求6個月戒酒，還應(yīng)該制定更為全面的心理學(xué)、社會工作者、外科醫(yī)生等參與的評估細(xì)則，進一步臨床論證是否適合接受供體[39]。

盡管酒精性肝炎的研究近年來取得了不少的進展，如細(xì)胞內(nèi)信號傳導(dǎo)途徑，轉(zhuǎn)錄因子，天然免疫的觀點提出，表觀遺傳學(xué)特征，microRNAs，干細(xì)胞等等，目前尚無可用的靶向治療途徑。酒精性肝炎的主要治療仍停留在40年前的狀態(tài)：戒酒、營養(yǎng)支持、激素。其他新的治療方式如CXC趨化因子[40，41]、IL-22[35]、補體[42]、腸道微生態(tài)及脂多糖通路[43，44]、凋亡抑制因子[45，46]、骨橋蛋白[47]、內(nèi)源性大麻素[48，49]、一氧化氮合成酶轉(zhuǎn)運體[50]等新的治療方式顯示出具有潛在的臨床應(yīng)用價值。而在歐美比較接受的CS、PTX、NAC等治療方式目前在國內(nèi)尚處于起步階段，需要進一步高水準(zhǔn)的臨床觀察驗證。

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（收稿：2015-05-10）

（本文編輯：郭遠(yuǎn)）

Research advances in severe alcoholic hepatitis

Zhu Bing，Liu Limin，Liu Honglin.Liver Failure Treatment and Research
Center，302 Hospital of PLA，Beijing 100039，China

10.3969/j.issn.1672－5069.2016.01.034

全軍醫(yī)學(xué)科技青年培育項目（13QNP189）；北京市生物醫(yī)藥與生命科學(xué)創(chuàng)新培育研究課題（Z151100003915156）

100039北京市解放軍第302醫(yī)院肝衰竭診療與研究中心

朱冰，36歲，主治醫(yī)師。主要從事重癥肝病臨床研究。E-mai:zhubing302@gmail.com

劉鴻凌，E-mai:lhl7125@sina.com