瞬時(shí)彈性成像技術(shù)在肝病診斷中的應(yīng)用進(jìn)展

袁平戈

·專家論壇·

瞬時(shí)彈性成像技術(shù)在肝病診斷中的應(yīng)用進(jìn)展

袁平戈

肝臟疾病；瞬時(shí)彈性成像技術(shù)；診斷

Current perspectives on the application of transient elastography in diagnosis ofliver diseasesYuan Pingge.Editorial Board of the Chinese Journal of Hepatology，Institute for Viral Hepatitis Research，Chongqing Medical University，Chongqing 400010，China

【Key words】Liver diseases；Transient elastography；Diagnosis

肝臟瞬時(shí)彈性成像技術(shù)（Transient elastography，TE）的原理是通過超聲波測量剪切波在肝組織中的傳播速度來推算其硬度。剪切波在組織中的傳播速度為1～10 m/s，不同硬度組織中的傳播速度不同，硬度越高，傳播速度越快，傳播速度可衡量組織的硬度。超聲波在組織中的傳播速度為1500 m/s以上，超聲波可以用以捕捉剪切波的傳播過程，計(jì)算剪切波的傳播速度，剪波速度可轉(zhuǎn)化計(jì)算成肝臟硬度，單位是kPa，從而判斷肝纖維化程度，具有無創(chuàng)、無痛、快速、安全、易學(xué)、操作簡便、重復(fù)性好、客觀定量的特點(diǎn)。

2003年TE在法國開始應(yīng)用于臨床，設(shè)備名稱為FibroScan（FS），2008年中國批準(zhǔn)FS用于臨床診斷。2010年具有中國自主知識產(chǎn)權(quán)的第三代產(chǎn)品由清華大學(xué)研發(fā)成功，名為FibroTouch（FT），2012年5月獲得國家批準(zhǔn)上市。

近年，在TE技術(shù)的基礎(chǔ)上，又研發(fā)出了受控衰減參數(shù)（Controlled attenuation parameter,CAP）測定系統(tǒng)，能通過一次檢測同時(shí)得到肝纖維化程度和肝臟脂肪變程度兩個(gè)指標(biāo)，拓寬了其應(yīng)用范圍。

12年來TE在全世界各地迅速推廣應(yīng)用，得到了全球主要臨床指南的認(rèn)可。我國于2013年公布了“肝臟瞬時(shí)彈性成像技術(shù)專家共識”，2014年澳大利亞肝病學(xué)會(huì)發(fā)布專家共識：“瞬時(shí)彈性成像在慢性病毒性肝炎中的應(yīng)用建議”（簡稱ALA共識），2015年歐洲肝病學(xué)會(huì)與拉丁美洲肝病學(xué)會(huì)（EASL-ALEH）發(fā)布“無創(chuàng)傷檢查評估肝臟疾病嚴(yán)重程度及預(yù)后臨床指南”（簡稱EASL-ALEH指南）[1～3]。TE被認(rèn)為是用于測量肝臟硬度的一種標(biāo)準(zhǔn)的無創(chuàng)檢測方法。TE已在病毒性肝炎中得到充分驗(yàn)證，且在乙型、丙型肝炎以及HIV-HCV合并感染中有相同的診斷效能[3]。

1　TE在病毒性肝炎中的應(yīng)用

1.1評估病情慢性乙型和丙型肝炎病情評估是患者管理和治療決定所必須的步驟。在基線，無創(chuàng)肝纖維化分期是重要環(huán)節(jié)。在疾病治療期和隨訪期中，無創(chuàng)肝纖維化和肝硬化評估能夠判斷疾病進(jìn)展情況，并間接評估治療應(yīng)答。達(dá)到抗病毒治療標(biāo)準(zhǔn)的患者、正在接受治療的患者和停藥隨訪患者，應(yīng)該在治療和隨訪期間接受疾病的監(jiān)測，監(jiān)測的頻率為至少每年一次。TE是WHO指南推薦的3種無創(chuàng)檢查中最為可靠的[4，5]。

ALA共識指出[2]：對于未行肝活體組織檢查的慢性乙型和丙型肝炎患者，建議在初次就診時(shí)進(jìn)行TE或其他非侵入性檢測以判斷肝纖維化程度。對擬開始抗病毒治療而未行肝活體組織檢查的患者，建議進(jìn)行基線肝臟硬度檢測（Liver stiffness measure，LSM）。肝纖維化的評估對慢性丙型肝炎患者的治療至關(guān)重要[6]。

EASL-ALEH指南[3]：所有的HCV感染者在條件允許時(shí)均應(yīng)行TE檢測以排除肝硬化。若無法行TE檢查時(shí)，可行血清生物學(xué)標(biāo)志物檢測。對于高病毒載量（HBV DNA＞2000 IU/ml）但ALT正常的CHB患者，TE是確診肝纖維化最好的方法。TE可用來排除非活動(dòng)性攜帶者嚴(yán)重肝纖維化和肝硬化。對TE檢測可疑患者可考慮行肝活組織檢查。該指南推薦了乙型和丙型肝炎肝纖維化診斷路線圖：（1）CHB初始患者：ALT正常：＜6 Kpa→無肝纖維化→如HBV DNA＞2000 IU/ml，則隨訪并監(jiān)測TE；6~9 Kpa→灰區(qū)→無論HBV DNA水平和HBeAg狀態(tài)→如結(jié)果影響治療，則行肝活體組織檢查；＞9 Kpa→嚴(yán)重肝纖維化、肝硬化→無論HBV DNA水平和HBeAg狀態(tài)→考慮治療，篩查靜脈曲張和HCC。ALT升高＜5倍ULN：＜6 Kpa→無顯著纖維化→排除其他ALT升高原因→隨訪并監(jiān)測TE；6~9 Kpa→灰區(qū)→無論HBV DNA水平和HBeAg狀態(tài)→如結(jié)果影響治療，則行肝活體組織檢查；＞9 Kpa→嚴(yán)重肝纖維化、肝硬化→無論HBV DNA水平和HBeAg狀態(tài)→考慮治療，篩查靜脈曲張和HCC。

初始CHC患者（合并HIV感染）聯(lián)合兩種無創(chuàng)診斷監(jiān)測：TE＋血清學(xué)標(biāo)志。結(jié)果不一致→重復(fù)檢查并找出原因→結(jié)果仍不一致→如影響治療，則行肝活體組織檢查；結(jié)果一致：無嚴(yán)重肝纖維化、肝硬化→無需肝穿，隨訪或抗病毒治療；嚴(yán)重肝纖維化、肝硬化→無需肝穿，抗病毒治療并篩查靜脈曲張及HCC。

1.2評估是否需要治療及評價(jià)療效評估肝纖維化對于CHC患者的處理仍是首要措施[7]。英國NICE指南[8]將“肝彈性值>6 kPa者”作為CHB治療適應(yīng)證。指南指出：對年齡<30歲、HBV DNA>2000 IU/ml、每3個(gè)月檢測ALT連續(xù)2次異常者，若同時(shí)有肝臟炎癥壞死證據(jù)、或肝彈性值>6 kPa者，需要進(jìn)行抗病毒治療。對于HBV DNA＞2000 IU/ml、且TE或血清學(xué)標(biāo)志物等無創(chuàng)評估發(fā)現(xiàn)有進(jìn)展期肝纖維化或肝硬化者，無論ALT水平是否升高，均應(yīng)考慮抗病毒治療。肝纖維化程度可預(yù)測CHC患者肝臟相關(guān)終點(diǎn)，并可用來鑒別哪些患者需要抗病毒治療[3]。

TE可用于評價(jià)治療效果。對肝纖維化無創(chuàng)診斷結(jié)果進(jìn)行判讀時(shí)，需要考慮到抗病毒治療所致ALT復(fù)常而產(chǎn)生的影響[3]。紀(jì)冬等[9]對352例經(jīng)過至少3年恩替卡韋治療的乙型肝炎肝硬化患者，87.8%患者獲得病毒學(xué)應(yīng)答，基線及治療3年時(shí)LSM平均值分別為30.8 kPa和18.6 kPa，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。34例（9.7%）患者發(fā)生病毒學(xué)突破，其LSM值、ALT和TBil均顯著高于基線水平，認(rèn)為FS在乙型肝炎肝硬化患者長期抗病毒治療過程中可動(dòng)態(tài)監(jiān)測肝纖維化的變化。Lim et al[10]研究62例經(jīng)抗病毒治療的CHB患者，治療48周后LSM由基線15.1 kPa顯著降低到8.8 kPa。LSM下降與白蛋白、膽紅素、AST的下降顯著相關(guān)。馬科等[11]對用替比夫定治療的CHB患者應(yīng)用TE評估療效。結(jié)果顯示：24周時(shí)LSM較基線下降≥20%是CHB患者抗病毒療效較好的預(yù)測因素。

1.3 TE可以預(yù)測患者預(yù)后TE可獨(dú)立預(yù)測慢性肝病患者的結(jié)局，以便開展最佳的預(yù)防性管理策略，可能會(huì)改變疾病的自然病程[12]。TE檢測對于肝硬化患者預(yù)后具有預(yù)測價(jià)值。如果LSM值隨時(shí)間增加，可能提示肝纖維化或肝硬化患者預(yù)后差。在CHB患者，TE比血清學(xué)標(biāo)志物能更好地預(yù)測進(jìn)展期肝纖維化和肝硬化[3]。Lee et al[13]研究顯示：LSM值有助于預(yù)測獲得完全病毒學(xué)應(yīng)答（CVR）的CHB患者將來發(fā)生肝臟相關(guān)事件的風(fēng)險(xiǎn)。與LSM值小于8 kPa相比，8~13 kPa和大于13 kPa患者發(fā)生肝臟相關(guān)事件風(fēng)險(xiǎn)顯著增加。TE對CHC的預(yù)測價(jià)值有充分的資料支持，LSM值與CHC患者的生存狀況相關(guān)[2]。法國一項(xiàng)大樣本隊(duì)列研究顯示，在CHC患者，LSM值越高，則5 a生存率越低。LSM≤9.5、＞9.5、＞20、＞30、＞40和＞50 kPa時(shí)，其5 a生存率分別約為96%、77%、66%、57%、47%和42%[3]。

2015年EASL年會(huì)上Lens報(bào)告，696例HCV患者基線TE平均為6.5 kPa，中位隨訪時(shí)間為6.4年。計(jì)算平均每年增長的肝臟彈性數(shù)值（DTE），DTE=隨訪時(shí)TE-基線TE/年。研究結(jié)果顯示：3年患者平均DTE為0.06 kPa/年；發(fā)生肝硬化患者DTE為0.89 kPa/年；無肝硬化患者DTE為0.02 kPa/年。5年患者中位DTE為0.07 kPa/年；發(fā)生肝硬化患者為0.37 kPa/年；未發(fā)生肝硬化患者為0.05 kPa/年。Cox回歸分析顯示：基線TE≥7 kPa和高DTE與肝硬化、肝細(xì)胞癌發(fā)生有關(guān)。LSM≥14 kPa但3年內(nèi)無增加，或LSM值7~14 kPa且增加≥1kPa/年的患者，其肝臟相關(guān)病死率高達(dá)6.6% ~10.4%?；€LSM≥14 kPa且每年增加的患者，3年肝臟相關(guān)病死率高達(dá)21.4%[3]。

2　TE在脂肪性肝病中的應(yīng)用

美國McCullough教授于2014年在上海國際消化會(huì)議報(bào)告中指出：非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）治療的關(guān)鍵是要區(qū)分NAFLD患者有無非酒精性脂肪性肝炎和明確診斷患者有無進(jìn)展性肝纖維化。NAFLD患者應(yīng)常規(guī)行肝纖維化檢測，尤其是合并代謝綜合征、2型糖尿病等具有肝纖維化高危因素的患者。TE可作為低風(fēng)險(xiǎn)患者判定是否出現(xiàn)嚴(yán)重肝纖維化或肝硬化的首選方法。NAFLD患者應(yīng)每隔3年行血清學(xué)標(biāo)志物或TE檢測用于肝纖維化進(jìn)展的預(yù)后評估[3]。

CAP是衡量脂肪含量的一個(gè)重要指標(biāo)。Sasso et al[14]研究顯示，CAP能檢測很小的脂肪變（10%）并對肝纖維化程度進(jìn)行評判的價(jià)值大，認(rèn)為TE對于初次活組織檢查后進(jìn)行隨訪的患者具有較高的運(yùn)用價(jià)值，其重復(fù)性好、價(jià)格低廉。沈峰等[15]研究結(jié)果顯示：CAP診斷5%脂肪變的最佳臨界值為269.5 dB/m[BMI≤25（kg/m2）時(shí)]，AUROC為0.835。認(rèn)為：（1）CAP診斷肝臟脂肪變的靈敏度很高，可檢出僅有5%的肝臟脂肪變性，特異性高、成功率達(dá)95%，且穩(wěn)定性好；（2）CAP檢測肝臟脂肪變的靈敏度、特異性優(yōu)于其他影像學(xué)技術(shù)，包括超聲、CT、MRI，甚至不亞于近年關(guān)注度比較高的磁共振質(zhì)譜分析；（3）CAP診斷不同程度肝臟脂肪變的閾值不受慢性肝病病因的影響。TE可用于NAFLD兒童肝纖維化的診斷，LSM診斷肝纖維化≥F1、≥F2、≥F3的AUROC分別高達(dá)0.977、0.99和1.00[16]。

3　TE對肝硬化及相關(guān)并發(fā)癥的預(yù)測

對于基線LSM較高或有共存疾病的患者，每1～2年復(fù)查TE可能有助于識別和治療更具有侵襲性的疾病。實(shí)際上，LSM在評估死亡、肝功能失代償、門靜脈高壓并發(fā)癥及HCC等硬終點(diǎn)方面的價(jià)值可能優(yōu)于其在鑒別早期肝纖維化方面的價(jià)值[2]。ALA共識中資料顯示[2]：與食管靜脈曲張分期2/3、肝硬化Child-Pugh B/C級、既往腹水史、HCC和食管靜脈曲張破裂出血相關(guān)的LSM值分別為27.5、37.5、49.1、53.7和62.7 kPa。LSM＞21kPa時(shí)，可預(yù)測門靜脈高壓并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增高。肝靜脈壓力梯度和LSM之間存在合理的相關(guān)性?；€LSML≥14kPa且每年均有增加的患者，3年肝臟相關(guān)病死率高達(dá)21.4%。

TE可用于早期識別慢性肝病合并臨床顯著性門靜脈高壓的危險(xiǎn)人群。對有明確病因的無癥狀慢性肝病患者，應(yīng)用TE檢測肝硬度足以懷疑為代償期進(jìn)展性慢性肝?。–ompensated advanced chronic liver disease，cACLD）；TE值＜10 kPa且無其他已知臨床表現(xiàn)，可排除cACLD；TE值在10～15 kPa，提示可能為cACLD，但需進(jìn)一步檢查確診；TE值＞15 kPa，高度提示為cACLD；病毒性肝炎患者TE檢測可診斷臨床顯著性門靜脈高壓。標(biāo)準(zhǔn)如下：空腹條件下、非同日、至少2次應(yīng)用TE檢測肝硬度≥20～25kPa。如果肝硬度測定＜20 kPa且血小板計(jì)數(shù)＞150×109/L，患者并發(fā)高危靜脈曲張的風(fēng)險(xiǎn)是非常低的，可不必行內(nèi)鏡篩查，需通過每年重復(fù)監(jiān)測TE和血小板計(jì)數(shù)，隨訪上述患者;如果肝硬度值升高或血小板計(jì)數(shù)降低，患者應(yīng)行上消化道內(nèi)鏡檢查[17]。李梵等[18]研究結(jié)果顯示：無食管靜脈曲張患者LSM為（20.9±10.3）Kpa；輕度食管靜脈曲張患者為（32.2±13.5）Kpa；中度食管靜脈曲張患者為（45.6±18.3）Kpa；重度食管靜脈曲張患者為（55.1±15.6）Kpa，認(rèn)為TE檢測可以用來診斷肝硬化患者食管靜脈曲張程度。應(yīng)用LSM評估是否存在靜脈曲張、中度靜脈曲張和重度靜脈曲張的ROC曲線下面積分別為0.824、0.849和0.871，對應(yīng)cut-off值分別是22.8 Kpa、30.6 Kpa和34.6 Kpa。韓萍等[19]研究結(jié)果顯示：合并腹水患者LSM中位值為45.0 kPa，無腹水患者為19.1kPa，預(yù)測腹水的AUROC值為0.895，診斷截?cái)帱c(diǎn)為27.7kPa，敏感度為88.2%，特異度為81.5%，陽性預(yù)測率為66.5%，陰性預(yù)測率為94.3%，認(rèn)為FS可以有效預(yù)測肝硬化患者發(fā)生腹水的可能性。TE值結(jié)合血小板（PLT）和脾大小的組合參數(shù)可使預(yù)測門靜脈高壓的AUC提高至0.918~0.935，而預(yù)測食管靜脈曲張出血的AUC也可達(dá)0.882~0.909。劉芳等[20]用簡易無創(chuàng)評分系統(tǒng)（TE、血清學(xué)檢測和影像學(xué)檢查）預(yù)測食管靜脈曲張及出血的AUC分別為0.953和0.882，最佳截?cái)帱c(diǎn)分別為7分和10分；診斷食管靜脈曲張的敏感度為96%，特異度為85%；診斷食管靜脈曲張破裂出血的敏感度為78%，特異度為89%。

4　TE在肝癌預(yù)測中的應(yīng)用

目前，TE診斷HCC的理想診斷界值沒有統(tǒng)一，診斷HCC的范圍為12～53.7 kPa。當(dāng)診斷界值為12 kPa，其診斷HCC的靈敏度和特異度分別為69.8%和69.6%；當(dāng)診斷界值為24 kPa，靈敏度有所下降，但特異度超過90%。診斷界值為38.5 kPa時(shí)，靈敏度為73.8%，特異度為96.2%。Masuzaki et al[21]研究顯示：LSM值為10.1 kPa～，HCC發(fā)生的危險(xiǎn)比為16.7、LSM值為15.1 kPa~，危險(xiǎn)比為20.9、LSM值為20.1 kPa~，危險(xiǎn)比為25.6、LSM值為25.0 kPa以上，危險(xiǎn)比為45.5。Jung et al[22]報(bào)道當(dāng)LSM值>8 kPa，其肝癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)顯著增加。LSM值在8.1~13 kPa，HCC發(fā)生的危險(xiǎn)比為3.07、LSM值為13.1~18 kPa，危險(xiǎn)比為4.68、LSM值為18.1~23 kPa，危險(xiǎn)比為5.55、LSM值＞23 kPa，危險(xiǎn)比為6.60，認(rèn)為肝臟硬度與肝癌有關(guān)。TE值結(jié)合年齡、Alb、血清HBV DNA定量等指標(biāo)建立的LSM-HCC評分：0~10分：發(fā)生HCC的風(fēng)險(xiǎn)較低；11~30分:有較高風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生HCC。HCC患者的LSM值動(dòng)態(tài)變化與HCC風(fēng)險(xiǎn)水平相一致：逐漸降低的LSM值意味著HCC風(fēng)險(xiǎn)降低，而持續(xù)的較高水平LSM值顯示更高HCC風(fēng)險(xiǎn)[23]。日本報(bào)告，與LSM低于10 kPa相比，LSM處于10~15、15~20、20~25和＞25 kPa時(shí)肝癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)分別增加17、21、26和45倍[2]。Wang[24]研究發(fā)現(xiàn)，初次檢查時(shí)LSM＞24 kPa、12~24 kPa和＜12 kPa的CHC患者在5年內(nèi)發(fā)展為HCC的比例分別為45.1%、9.5%和0.9%。

5　脾硬度測定在慢性肝病中的應(yīng)用

脾硬度測定與肝靜脈壓力梯度具有很好的相關(guān)性。劉芳等[25]研究結(jié)果顯示：（1）肝臟病變程度越重，肝、脾臟LSM值越高；（2）肝、脾LSM值與食管靜脈曲張程度、門、脾靜脈寬度、脾臟大小呈正相關(guān)，脾臟LSM值的相關(guān)性均高于肝臟LSM值；（3）脾臟LSM值與白細(xì)胞、血小板計(jì)數(shù)呈負(fù)相關(guān)；（4）AUC：脾臟為0.804，肝臟為0.737；（5）肝臟及脾臟LSM值預(yù)測食管靜脈曲張的最佳界值分別為18.0 kPa、44.5 kPa，認(rèn)為脾臟LSM值對門靜脈高壓的診斷更具有臨床意義。

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（收稿：2015-10-30）

（本文編輯：陳從新）

10.3969/j.issn.1672-5069.2016.01.002

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