一例小細(xì)胞肺癌患者化療后骨髓抑制的預(yù)防用藥分析

徐蘇穎，戴 助，桂 玲

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一例小細(xì)胞肺癌患者化療后骨髓抑制的預(yù)防用藥分析

徐蘇穎1，戴 助1，桂 玲2*

目的 探討1例小細(xì)胞肺癌患者化療后骨髓抑制預(yù)防用藥的指征和使用時(shí)機(jī)。方法 臨床藥師通過查閱指南和相關(guān)文獻(xiàn)，充分評(píng)估該患者發(fā)生粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱的風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)，為患者的預(yù)防性使用重組人粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)的時(shí)機(jī)向醫(yī)師提出建議，確保患者預(yù)防性用藥的合理性。結(jié)果 臨床藥師判斷該患者具有預(yù)防性使用G-CSF的指征，建議正確的使用時(shí)機(jī)應(yīng)在化療結(jié)束后24～48 h開始。結(jié)論 臨床藥師向醫(yī)師提出合理建議，并提供相應(yīng)的藥學(xué)監(jiān)護(hù)，避免患者骨髓功能受到進(jìn)一步抑制。

化療；骨髓抑制；預(yù)防性用藥；重組人粒細(xì)胞集落刺激因子

0 引言

化療是惡性腫瘤綜合治療的重要手段之一，但多數(shù)化療藥物具有劑量限制性血液系統(tǒng)毒性，造成骨髓抑制，可能導(dǎo)致發(fā)熱、感染與出血等嚴(yán)重并發(fā)癥?；颊呖赡芤虼吮黄葴p少化療劑量或縮短療程，甚至終止化療，影響抗腫瘤治療的結(jié)局。因此，如何降低化療引起骨髓抑制的發(fā)生率和程度，從而減少并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)、保證化療療程的順利完成，成為腫瘤化療期間需關(guān)注的重點(diǎn)。本文介紹的是一例單次化療后即發(fā)生重度骨髓抑制的小細(xì)胞肺癌患者，臨床藥師對(duì)患者后續(xù)化療周期預(yù)防性升白治療的指征進(jìn)行評(píng)估，并對(duì)預(yù)防性升白治療的用藥時(shí)機(jī)提供合理建議。

1 病例資料

患者，男，67歲。身高180 cm，體重68 kg，體表面積1.88 m2。患者因“反復(fù)胸悶、氣喘7年余”入院?；颊哂形鼰熓芳s40年，既往史無特殊。查體：T 36.5 ℃，R 20次/min，P 78次/min，Bp 116/76 mmHg。KPS 70%，神清、步入病房，皮膚鞏膜無黃染，雙側(cè)頸部可捫及多個(gè)腫大淋巴結(jié)，質(zhì)硬，無壓痛，余無特殊異常。結(jié)合胸部CT及左頸部包塊穿刺細(xì)胞學(xué)檢查結(jié)果，診斷為右肺小細(xì)胞癌廣泛期(雙頸、右肺門、縱隔、胸腔積液)。經(jīng)常規(guī)檢查：WBC 7.05×109/L，ANC 7.47×109/L，Hb 125 g/L，PLT 209×109/L，ALT 17 U/L，AST 21 U/L，BUN 2.11 mmol/L，Scr 104 μmol/L?；颊邿o化療禁忌，開始行IP方案(伊立替康65 mg/m2iv drip d1，d8；順鉑60 mg/m2胸腔灌注1次，d3，每21天1次)化療1個(gè)周期。化療結(jié)束5 d后，患者出現(xiàn)間斷發(fā)熱，體溫最高達(dá)38.6 ℃，同時(shí)訴精神較差，伴有咳嗽，咳少量黃白色粘痰。查血常規(guī)：WBC 0.9×109/L，ANC 0.08×109/L，Hb 102 g/L，PLT 103×109/L。給予患者重組人粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF) 300 μg (1次/d，ih)、抗感染等對(duì)癥支持治療后好轉(zhuǎn)。

現(xiàn)患者再次入院，查血常規(guī)：WBC 9.51×109/L，ANC 7.16×109/L，Hb 98 g/L，PLT 101×109/L，肝腎功能無異常，開始行第2周期IP方案(伊立替康d1，d8；順鉑d3)化療。為減少患者再次發(fā)生骨髓抑制的風(fēng)險(xiǎn)，醫(yī)生擬對(duì)患者行預(yù)防性升白治療，計(jì)劃在本化療周期的第5～7天給予G-CSF 300 μg (1次/d，ih)。

2 討論

2.1 該患者行第2周期化療時(shí)預(yù)防性使用G-CSF的指征 預(yù)防性使用G-CSF應(yīng)遵循嚴(yán)格的臨床指征，根據(jù)《中國中性粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱患者抗菌藥物臨床應(yīng)用指南》[1]及《NCCN骨髓生長因子指南(2016)》[2](以下簡稱《指南》)，需預(yù)先根據(jù)患者的疾病狀況及化療方案對(duì)發(fā)生粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱(Febrile neutropenia,FN)的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估，當(dāng)風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)為高度時(shí)，推薦預(yù)防性應(yīng)用G-CSF[3]；而當(dāng)風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)為中度時(shí)，還須結(jié)合患者的自身因素，對(duì)FN發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)做出整體評(píng)估，以決定是否預(yù)防性使用G-CSF；風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)為低度時(shí)，則不推薦常規(guī)預(yù)防性用藥。

2.1.1 患者疾病及化療方案致FN的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估 《指南》[2]中僅將小細(xì)胞肺癌中，依托泊苷聯(lián)合卡鉑方案(EC)評(píng)估為具有發(fā)生FN的中度風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)指出，基于臨床證據(jù)不足的原因，并未能對(duì)小細(xì)胞肺癌的所有化療方案進(jìn)行評(píng)估。雖然小細(xì)胞肺癌的IP方案缺乏相關(guān)評(píng)價(jià)，但該指南將非小細(xì)胞肺癌的IP方案化療評(píng)估為FN中度風(fēng)險(xiǎn)。同時(shí)通過查閱相關(guān)文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，有Meta分析顯示，在小細(xì)胞肺癌患者中比較依托泊苷聯(lián)合順鉑(EP方案)與EC化療方案的毒性，發(fā)現(xiàn)EC方案的骨髓抑制風(fēng)險(xiǎn)大于EP[4]；還有研究比較了EP與IP方案在小細(xì)胞肺癌中的血液毒性，又證實(shí)了EP方案的骨髓抑制風(fēng)險(xiǎn)大于IP方案[5]。因此，可認(rèn)為在小細(xì)胞肺癌患者中，相關(guān)化療方案引起骨髓抑制的風(fēng)險(xiǎn)：EC>EP>IP。且該患者順鉑為胸腔灌注化療，相較于靜脈給藥的方式其骨髓抑制風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)一步降低。因此，綜合患者的疾病狀況及化療方案，該患者FN的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估考慮為中輕度，是否需要預(yù)防使用G-CSF應(yīng)結(jié)合患者自身危險(xiǎn)因素進(jìn)行整體評(píng)估。

2.1.2 患者發(fā)生FN的自身危險(xiǎn)因素評(píng)估 根據(jù)《指南》[2]，發(fā)生FN的患者危險(xiǎn)因素包括：患者年齡>65歲、既往放化療史、合并肝腎功能不良、中性粒細(xì)胞減少伴感染等。針對(duì)本例患者：①年齡67歲，是發(fā)生FN的主要風(fēng)險(xiǎn)因素之一[2]；②同時(shí)患者前一個(gè)周期化療后，即出現(xiàn)Ⅳ度骨髓抑制伴感染發(fā)熱，而本次化療的藥物和劑量均未做任何調(diào)整，增加了再次出現(xiàn)FN的風(fēng)險(xiǎn)[6]；③患者有40年的吸煙史，而研究顯示，吸煙嗜好者發(fā)生骨髓抑制的幾率和嚴(yán)重程度顯著高于不吸煙的患者，尤其在Ⅲ、Ⅳ度骨髓抑制時(shí)表現(xiàn)更為明顯[7]。根據(jù)以上情況，該患者自身情況存在發(fā)生FN的高風(fēng)險(xiǎn)因素。

綜上所述，基于患者的疾病情況、化療方案和自身危險(xiǎn)因素，綜合判斷患者本次化療具有發(fā)生FN的高度風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)預(yù)防性使用G-CSF。

2.2 患者預(yù)防使用G-CSF的時(shí)機(jī) 本例患者化療期共持續(xù)8 d，其中伊立替康在第1天和第8天分別靜脈給藥，而順鉑在第3天胸腔給藥。由于患者前一個(gè)周期出現(xiàn)了重度骨髓抑制，且臨床醫(yī)師認(rèn)為化療藥物導(dǎo)致的粒細(xì)胞減少一般始于用藥后7 d左右，因此，為保證伊立替康第8天的用藥能順利進(jìn)行，擬在化療期的第5～7天行預(yù)防性升白治療。但結(jié)合G-CSF的作用特點(diǎn)和《指南》推薦，臨床藥師并不認(rèn)同該方案。

目前認(rèn)為，和治療性使用G-CSF的機(jī)制不同，預(yù)防性使用G-CSF時(shí)，其作用具有“雙峰效應(yīng)”，即前期刺激外周成熟的中性粒細(xì)胞釋放入血，后期刺激骨髓中的原始造血細(xì)胞增殖分化，生成更多的中性粒細(xì)胞[8]。如果在化療過程中應(yīng)用G-CSF，經(jīng)G-CSF刺激后增加的中性粒細(xì)胞很快會(huì)被化療藥物破壞，非但不能減輕化療藥物對(duì)骨髓造血功能的抑制，還會(huì)加重其對(duì)骨髓儲(chǔ)備功能的損傷，增加重度骨髓抑制的風(fēng)險(xiǎn)，故G-CSF只能在一個(gè)周期的化療藥物用藥完全結(jié)束后24～48 h以后才能應(yīng)用[9-10]。且有研究顯示，在化療結(jié)束后24～48 h開始預(yù)防性升白治療，此時(shí)使用同等劑量的G-CSF，能產(chǎn)生更多的白細(xì)胞和中性粒細(xì)胞。這可能與化療后24～48 h骨髓祖細(xì)胞尚未受到化療藥物的抑制有關(guān)[11]?！吨改稀穂2]也對(duì)預(yù)防性使用G-CSF的給藥時(shí)機(jī)做出明確說明：不推薦G-CSF與化療同時(shí)進(jìn)行，預(yù)防性使用G-CSF應(yīng)在化療結(jié)束后次日至3～4 d開始。

綜上所述，本例患者完成本周期第1～3天化療后，臨床藥師不建議醫(yī)生在化療間歇行預(yù)防性升白治療，以避免被G-CSF激活的骨髓造血功能被第8天使用的化療藥物殺傷，進(jìn)一步損傷患者的骨髓造血功能。臨床藥師建議，在第8天化療前，對(duì)患者血常規(guī)進(jìn)行監(jiān)測：①若出現(xiàn)骨髓抑制，在采取防止繼發(fā)感染措施的同時(shí)，繼續(xù)監(jiān)測患者血象變化，待患者WBC恢復(fù)后再進(jìn)行最后1 d的化療，同時(shí)根據(jù)骨髓抑制的程度決定化療是否減量；②若未出現(xiàn)骨髓抑制，則直接完成原劑量化療；③無論是否出現(xiàn)骨髓抑制，本周期全部化療結(jié)束后24～48 h開始，按5 mcg/kg每日劑量給予患者G-CSF，并在預(yù)防性升白治療期間密切監(jiān)測患者血象，直到ANC數(shù)量越過最低值，恢復(fù)到臨床標(biāo)準(zhǔn)所定的正常水平或接近正常水平。

3 總結(jié)

本例小細(xì)胞肺癌晚期患者，行第1周期IP方案化療后發(fā)生重度骨髓抑制?；颊咴俅谓邮艿?周期化療期間，臨床藥師通過充分評(píng)估該患者發(fā)生FN的風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)，判斷患者具有預(yù)防性使用G-CSF的指征。同時(shí)，通過查閱指南和相關(guān)文獻(xiàn)，就患者的預(yù)防性升白治療時(shí)機(jī)向臨床醫(yī)師提出合理建議，并提供相應(yīng)的藥學(xué)監(jiān)護(hù)，避免患者骨髓功能受到進(jìn)一步抑制。

本文結(jié)果表明，在臨床藥物治療中，患者發(fā)生相應(yīng)不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)及治療評(píng)估需格外謹(jǐn)慎。除了應(yīng)參考相關(guān)指南的推薦，更應(yīng)結(jié)合患者的個(gè)體情況、治療方案的特殊性等進(jìn)行具體分析，尤其應(yīng)注意治療時(shí)機(jī)等細(xì)節(jié)。而當(dāng)與臨床醫(yī)師的觀點(diǎn)發(fā)生沖突時(shí)，首先要了解醫(yī)師的觀點(diǎn)依據(jù)，在此基礎(chǔ)上，尋找更有循證意義的證據(jù)，才能使臨床藥師的藥學(xué)建議得到有效采納，從而達(dá)到促進(jìn)合理用藥的目標(biāo)。

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Analysis of prophylactic drug use for a small cell lung cancer patient with myelosuppression after chemotherapy

XU Su-ying1,DAI Zhu1,GUI Ling2*

(1.Department of Pharmacy,Hubei Cancer Hospital,Wuhan 430079,China;2.Department of Pharmacy,Tongji Hospital of Tongji Medical College,Huazhong University of Science and Technology,Wuhan 430030,China)

Objective To discuss the indication and timing of prophylactic drug use for a small cell lung cancer patient with myelosuppression after chemotherapy.Methods Clinical pharmacist evaluated the risk of febrile neutropenia in the patient and suggested the timing of rational prophylactic G-CSF use,ensuring the safety of treatment.Results The patient was estimated to have the indications for prophylactic G-CSF,and the timing of rational prophylactic G-CSF use was 24～48 h after chemotherapy.Conclusion Clinical pharmacists participate in the treatment,provide pharmaceutical care for rational drug use,thus preventing the risk of furthur myelosuppression of the patient.

Chemotherapy;Myelosuppression;Prophylactic drug use;Recombinant human granulocyte colony stimulating factor

2016-07-07

1.湖北省腫瘤醫(yī)院藥學(xué)部，武漢 430079；2.華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院藥學(xué)部，武漢 430030

*通信作者

10.14053/j.cnki.ppcr.201610022