影響原發(fā)性肝細(xì)胞癌患者血管內(nèi)皮生長因子表達(dá)水平的研究進(jìn)展

何萬鵬，姚豫桐，王顯魁，黃貴祥，黃孝倫△

(1.遵義醫(yī)學(xué)院，貴州 遵義 563000；2.四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院細(xì)胞移植中心，四川 成都 610072；3.川北醫(yī)學(xué)院，四川 南充 637000)

△通訊作者

影響原發(fā)性肝細(xì)胞癌患者血管內(nèi)皮生長因子表達(dá)水平的研究進(jìn)展

何萬鵬1，2，姚豫桐2，王顯魁2，黃貴祥3，黃孝倫2△

(1.遵義醫(yī)學(xué)院，貴州 遵義 563000；2.四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院細(xì)胞移植中心，四川 成都 610072；3.川北醫(yī)學(xué)院，四川 南充 637000)

血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)是目前已知最強(qiáng)的促血管生長因子，與腫瘤的生長、發(fā)展、以及侵襲性轉(zhuǎn)移有關(guān)。有研究證實(shí)，抑制VEGF誘導(dǎo)的血管形成，以及針對VEGF表達(dá)的靶向治療，將延長原發(fā)性肝細(xì)胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC) 患者的生存時(shí)間。因此，有必要將影響原發(fā)性肝癌患者VEGF表達(dá)水平的研究進(jìn)展作一綜述。

血管內(nèi)皮生長因子；原發(fā)性肝癌；腫瘤血管；血行轉(zhuǎn)移

原發(fā)性肝細(xì)胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)是我國常見惡性腫瘤之一，其發(fā)病率高，早期易發(fā)生血行轉(zhuǎn)移，藥物治療效果不理想，主要采取以手術(shù)為主的綜合治療[1]。血行和淋巴轉(zhuǎn)移是肝癌防治的難點(diǎn)，也是目前治療效果不理想的主要原因。原發(fā)較小2～3 mm3的病灶可以通過周圍血管獲取氧氣和營養(yǎng)物質(zhì)，當(dāng)腫瘤細(xì)胞被激活，癌細(xì)胞迅速增殖，氧氣和營養(yǎng)物質(zhì)需要量增加。由于腫瘤細(xì)胞的增殖速度較快，病灶中心逐漸出現(xiàn)缺血缺氧，刺激腫瘤細(xì)胞分泌多種促血管生長因子，促進(jìn)血管生成。豐富的血管脈絡(luò)不但可以維持一個(gè)富營養(yǎng)環(huán)境滿足腫瘤生長發(fā)展，還可以協(xié)助腫瘤細(xì)胞脫離原發(fā)灶，導(dǎo)致轉(zhuǎn)移。因新生血管往往結(jié)構(gòu)和功能不全，內(nèi)皮孔徑較大，血流紊亂、出血、腫瘤細(xì)胞有機(jī)會通過脆弱的新生血管進(jìn)入門靜脈血發(fā)生轉(zhuǎn)移[2]。同時(shí)腫瘤細(xì)胞分泌的血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)可使新生血管發(fā)生生理彎曲，從而增加血管密度、通透性和內(nèi)皮細(xì)胞間隙，在提高養(yǎng)分供給的同時(shí)增加腫瘤細(xì)胞進(jìn)入血液循環(huán)的機(jī)會[3，4]。本文就影響原發(fā)性肝細(xì)胞肝癌患者VEGF表達(dá)水平的研究進(jìn)展做一綜述。

1 VEGF家族

人類VEGF家族包括VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D及胎盤生長因子(placenta growth factor，PIGF)5種類型，通過與不同受體結(jié)合刺激血管和淋巴管的生成[5]。VEGF-A、VEGF-B、VEGF-D、PIGF主要參與血管生成，其中VEGF-A作用最強(qiáng)；VEGF-C在胚胎期就參與促進(jìn)血管的分化、生長，同時(shí)參與淋巴管的形成和內(nèi)皮調(diào)節(jié)[6，7]。生理情況下，體內(nèi)VEGF僅參與維持正常血管密度和通透性，表達(dá)量極少，病情情況下如肝硬化、肝臟術(shù)后等微循環(huán)改變，體內(nèi)VEGF升高明顯[8～10]，刺激新生血管形成滿足氧氣和營養(yǎng)供給。VEGF受體屬絡(luò)氨酸激酶類跨膜受體，包括VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3。VEGFR1主要表達(dá)于造血細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞，VEGFR2表達(dá)于血管內(nèi)皮細(xì)胞，VEGFR3主要表達(dá)于淋巴內(nèi)皮細(xì)胞，而腫瘤細(xì)胞可以同時(shí)表達(dá)VEGFR1和VEGFR2兩種受體[11]。因此VEGF/VEGFR2信號軸是HCC滋養(yǎng)血管生長的重要途徑，也是目前靶向治療的主要靶點(diǎn)。

2 影響HCC VEGF表達(dá)的因素

2.1 人類缺氧誘導(dǎo)因子 腫瘤細(xì)胞具有無限增殖能力，增殖過程中必然消耗大量的氧氣和營養(yǎng)物質(zhì)，新血管的形成是腫瘤生長的特征之一。由于腫瘤生長速度較快，新生血管往往不能完全滿足血供需要，導(dǎo)致局部缺血缺氧，尤其是腫瘤中心，后期往往出現(xiàn)缺血壞死。2008年Fan[12]等通過研究VEGF在恒河猴子宮內(nèi)膜血管生成中的作用發(fā)現(xiàn)，阻斷子宮內(nèi)膜血管導(dǎo)致缺氧局部VEGF表達(dá)增強(qiáng)，抑制VEGF表達(dá)或阻斷VEGFR2受體會明顯抑制子宮內(nèi)膜新生血管的形成，而對已發(fā)育成熟的血管無明顯影響。李武軍[13]等進(jìn)一步證實(shí)在門靜脈阻斷肝切除手術(shù)中，缺血再灌注肝癌組織中人類缺氧誘導(dǎo)因子(Hypoxia-inducible fantor 1，HIL-1)含量升高，同時(shí)肝癌細(xì)胞胞漿中VEGF陽性表達(dá)率較非缺血再灌注肝癌中的陽性率升高。表明與HIL-1相關(guān)的缺氧是誘導(dǎo)VEGF表達(dá)的重要因素之一。

2.2 血清轉(zhuǎn)化生長因子β1(TGF-β1) TGF-β1是一種參與調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、分化、促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)形成和抑制免疫反應(yīng)的多功能細(xì)胞因子[14]。在惡性腫瘤中TGF-β1具有雙重生物屬性；早期可以通過抑制細(xì)胞生長G1→S期來抑制正常細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞生長，晚期腫瘤細(xì)胞衍生大量TGF-β1，誘導(dǎo)血管形成，影響腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞(TIL)和微環(huán)境，逃避免疫監(jiān)視，促進(jìn)浸潤轉(zhuǎn)移[15，16]。Young[17]等研究發(fā)現(xiàn)TGF-β1可以通過分化抑制因子-1(Inhibitor of diffentiation-1，ID1)途徑調(diào)節(jié)VEGF-A在間皮細(xì)胞中的表達(dá)。Maring[18]等通過實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)TGF-1通過激活素受體樣激酶參與新生血管的激活、重塑和血管網(wǎng)的擴(kuò)張；TGF-β1還能通過啟動Semaphorin3/NEM軸，增強(qiáng)Semaphorin3表達(dá)，加速VEGF誘導(dǎo)的血管生成[19]。不難看出TGF-β1既是腫瘤發(fā)生的重要獨(dú)立因素，也與VEGF具有相互促進(jìn)的作用，其相互作用的信號傳導(dǎo)通路對惡性腫瘤靶向治療具有重要的研究價(jià)值。

2.3 骨橋蛋白(osteopontin，OPN) OPN屬于SLBLING(small integrin-binding ligand N-linked glycopritein)家族，擁有精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸(Arg-Gly-Asp，RGD)序列、基質(zhì)金屬蛋白酶(matrixmetalloproteinases，MMP)作用位點(diǎn)、凝血酶裂解位點(diǎn)、非RGD細(xì)胞粘附位點(diǎn)和鈣離子結(jié)合位點(diǎn)。OPN通常是由骨、牙齒、腎臟及上皮細(xì)胞、激活的免疫細(xì)胞表達(dá)和分泌，具有介導(dǎo)細(xì)胞粘附、抑制細(xì)胞凋亡、免疫應(yīng)答、誘導(dǎo)血管形成、調(diào)節(jié)礦化組織形成與重建的作用。其表達(dá)于肺癌、乳腺癌、胃癌等多種惡性腫瘤細(xì)胞癌株中，參與腫瘤的轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)[20]。研究發(fā)現(xiàn)在內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)OPN可通過激活PI3K/AKT和ERK1/2通路激活內(nèi)皮生長因子，誘導(dǎo)新生血管生成[21]。張光亞[22]等研究發(fā)現(xiàn)肝癌組織中OPN較正常組織表達(dá)升高，給予OPN特異性抗體后能顯著抑制肝癌細(xì)胞裸鼠肺轉(zhuǎn)移的發(fā)生，同時(shí)OPN下降后，MMP-2、VEGF蛋白表達(dá)及活力下降，從而抑制癌組織中血管生成，降低肝癌侵襲力，該實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)OPN在肝癌靶向治療具有重要的研究前景。

2.4 特異性生長因子(tumor specific growth factor，TSGF) TSGF是由腫瘤細(xì)胞分泌的一種多肽類物質(zhì)，參與腫瘤細(xì)胞生長、浸潤和轉(zhuǎn)移，對腫瘤血管形成起重要作用，血清TSGF表達(dá)水平可以反映該腫瘤的惡性程度和侵襲力。TSGF與癌組織分化程度、TNM分期、有無癌栓及肝硬化有關(guān)[23，24]。并具有特異性刺激腫瘤血管生成作用[25]。同時(shí)癌性滲出液中TSGF持續(xù)升高還是腫瘤淋巴轉(zhuǎn)移存在征象[26]。但TSGF促進(jìn)腫瘤血管生成的具體機(jī)制及與VEGF之間的聯(lián)系尚缺乏研究報(bào)道。

2.5 金屬基質(zhì)蛋白酶(matrix metalloproteinases，MMP) MMP是一種Zn依賴的肽鏈內(nèi)切酶家族，可以參與調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡、增殖、細(xì)胞粘附和分散、細(xì)胞變異、血管生成和宿主防御[27]。MMP種類較多，與腫瘤血管生成最為密切的主要是MMP2、9、14[28]。實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，缺氧誘導(dǎo)因子1(HIL-1α)具有誘導(dǎo)骨髓來源αCD45陽性細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞聚集。其中骨髓來源αCD45陽性細(xì)胞具有促進(jìn)MMP-9提高VEGF的生物利用度的作用，誘導(dǎo)血管生成[29]。另外MMP-3、7、9還能直接裂解基質(zhì)與VEGF結(jié)合，改變VEGF生物利用度，改變體內(nèi)腫瘤血管的形成，而MMP2、9還具有溶解細(xì)胞外基質(zhì)和基底膜，協(xié)助腫瘤細(xì)胞逃逸，是導(dǎo)致原發(fā)性肝癌轉(zhuǎn)移中的重要因素之一[30，31]。MMP的這些特性是促進(jìn)腫瘤生長、增強(qiáng)腫瘤侵襲性、促進(jìn)腫瘤的轉(zhuǎn)移和較差預(yù)后的重要原因[32]。

2.6 環(huán)氧合酶-2 環(huán)氧合酶(cyclooxygenase，COX)是參與體內(nèi)前列腺素合成的關(guān)鍵酶，包括COX-1和COX-2。COX-1屬于結(jié)構(gòu)酶，起維持機(jī)體正常功能作用，COX-2屬于誘導(dǎo)酶，參與細(xì)胞增殖、凋亡和炎癥反應(yīng)。COX-2參與如病毒性肝炎、病毒性或非病毒性肝硬化、脂肪肝、原發(fā)性肝癌等多種肝臟疾病的發(fā)病過程，特別是對原發(fā)性肝癌的轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)具有重要促進(jìn)作用。這可能與COX-2參與影響腫瘤細(xì)胞增殖和凋亡，促進(jìn)腫瘤血管形成有關(guān)[33]。早期研究發(fā)現(xiàn)COX-2能促進(jìn)血栓烷A2、PGE2、PGE12和生長因子表達(dá)，直接刺激內(nèi)皮細(xì)胞遷移和血管形成，同時(shí)活化Bcl-2和Akt，抑制內(nèi)皮細(xì)胞凋亡[34]。Chu[35]等研究發(fā)現(xiàn)COX-2抑制劑塞來昔布能抑制過氧化物酶體增殖物激活體γ(PPARγ)，上調(diào)PTEN基因，抑制Akt信號通路，進(jìn)而抑制腫瘤干細(xì)胞的擴(kuò)張，同時(shí)抑制腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移。You[36]等研究發(fā)現(xiàn)癌組織中COX-2表達(dá)水平與腫瘤TNM分期有關(guān)，與腫瘤組織分化程度無關(guān)，COX-2阻滯劑能顯著降低癌細(xì)胞VEGF-C mRNA的分泌和表達(dá)，抑制腫瘤血管形成和腫瘤的增殖、轉(zhuǎn)移。

2.7 其他 原發(fā)性肝癌VEGF表達(dá)受多種因素和信號通路調(diào)節(jié)，其他如誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(inducible nitric oxide synthase，INOS)升高，血管內(nèi)皮抑素表達(dá)下降都直接或間接的導(dǎo)致VEGF異常表達(dá)，參與腫瘤血管的增生。圍繞VEGF表達(dá)影響因素和信號通路的研究，對進(jìn)一步探索針對VEGF的靶向治療提供參考。目前抗腫瘤血管的靶向藥物包括:貝伐單抗(Bevacizumab)、舒尼替尼(Sunitinib)、索拉非尼(sorafenib)、巴馬司他(batimastat)、內(nèi)皮抑素、沙利度胺和煙曲霉醇衍生物等[37]。通過阻斷VEGF受體或抑制VEGF表達(dá)因素抑制腫瘤血管形成，從而達(dá)到抑制病灶生長和癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移。其中貝伐單抗，舒尼替尼二期臨床試驗(yàn)證明能顯著延長晚期HCC患者無進(jìn)展生存時(shí)間[38]，聯(lián)合奧沙利鉑等化療藥物抗癌效果更加明顯[39，40]，并已推薦為晚期HCC治療的二線藥物[41]。其他諸如三氧化二砷、塞來昔布及中藥類藥物在原發(fā)性肝癌的治療中也具有一定的作用[42，43]。

3 結(jié)語

目前關(guān)于HCC腫瘤血管形成機(jī)制及調(diào)控的研究取得了一定的進(jìn)展。隨著研究的深入，更多影響VEGF表達(dá)的影響因子和信號通路將被發(fā)現(xiàn)，其成果將引導(dǎo)針對這些影響因子和信號通路的靶向治療取得進(jìn)一步成功。目前已證明針對VEGF的靶向治療在減緩腫瘤生長、降低侵襲力、降低轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)、延長患者生存時(shí)間等方面具有一定的作用。因此，多因素、多通路聯(lián)合調(diào)控VEGF的表達(dá)，在HCC靶向治療中將具有廣闊的應(yīng)用前景。

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Advances in the study of vascular endothelial growth factor expression in patients with primary hepatocellular carcinoma

HE Wan-peng，YAO Yu-tong，WANG Xian-kui，HUANG Gui-xiang，HUANG Xiao-lun

R735.7

B

1672-6170(2016)05-0214-04

2016-05-02；

2016-05-20)