癲癇病對骨密度影響的研究*

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癲癇病對骨密度影響的研究*

張叢1張敬軍2

(1.北京協(xié)和醫(yī)院內(nèi)分泌科,北京100730；2.泰山醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，山東 泰安271000)

關(guān)鍵詞：癲癇；抗癲癇藥；骨密度；發(fā)病機(jī)制

癲癇是常見病，多發(fā)病，癲癇病治療是個長期過程，部分病人需終身服藥。在治療過程中，抗癇藥(antiepileptic drugs, AEDs)對骨密度(bone mineral density，BMD)的不良反應(yīng)越來越受到關(guān)注[1-5]。文獻(xiàn)報(bào)道[6]癲癇患者骨折概率是正常人群的2~6倍，骨折可能與癲癇發(fā)作本身、外傷或AEDs不良反應(yīng)骨質(zhì)疏松等有關(guān)。多數(shù)文獻(xiàn)報(bào)道癲癇病及抗癲癇藥與骨質(zhì)疏松密切相關(guān)，是國內(nèi)外研究的熱點(diǎn)之一，本文綜述癲癇病及AEDs對骨密度和骨代謝的研究進(jìn)展。

1癲癇病對骨密度的影響

骨代謝伴隨著人一生，骨在不斷地維持著由成骨細(xì)胞形成新骨及破骨細(xì)胞溶解舊骨這個平衡[7]。正常骨代謝要有充足鈣及相應(yīng)激素水平，其中重要激素包括甲狀旁腺素(parathyroid hormone,PTH)和維生素D(vitamin D)。甲狀旁腺素是一種肽類激素，通過三個靶器官影響血清鈣：骨骼、腸道及腎臟。甲狀旁腺素促進(jìn)腸道和腎遠(yuǎn)曲小管對鈣吸收，促進(jìn)腎近曲小管對磷酸鹽吸收；另一方面，甲狀旁腺素增加破骨細(xì)胞能力，加強(qiáng)破骨細(xì)胞活性，增加骨鈣轉(zhuǎn)換，導(dǎo)致鈣丟失。維生素D是類固醇衍生物,它首先在肝臟中羥化為25-羥維生素D(25-hydroxyvitamin D, 25-OHD),然后在腎臟中羥化為1,25-羥維生素D(1, 25-dihydroxyvitamin D, 1,25(OH)2D)，形成維生素D的活性形式，它能促進(jìn)腸道對鈣吸收及骨化。癲癇患者比普通人群有更高的骨病發(fā)病率[8]，其作用機(jī)制尚未闡明，可能與下列因素有關(guān)。

1.1內(nèi)分泌因素

許多癲癇患者存在著癲癇共患病。女性癲癇患者較正常女性更易出現(xiàn)激素水平異常及生育功能障礙 (包括丘腦源性停經(jīng)、高催乳素血癥、促性腺激素釋放激素異常、性功能障礙、多囊卵巢綜合癥、多囊卵巢、卵巢早衰等)。與全身性癲癇發(fā)作相比，顳葉癲癇更易引起女性癲癇患者生殖內(nèi)分泌異常[9]，卵巢內(nèi)分泌功能受腺垂體分泌的黃體生成素(luteinizing hormone,LH)和卵泡刺激素(follicule stimulating hormone,FSH)調(diào)控，下丘腦分泌的促性腺激素釋放激素(gonadotropin-releasing hormone,GnRH)能促進(jìn)腺垂體LH和FSH分泌，同時下丘腦GnRH和腺垂體LH和FSH的分泌又都受卵巢分泌激素負(fù)反饋調(diào)節(jié)。下丘腦、腺垂體和卵巢激素之間的相互關(guān)系構(gòu)成下丘腦-腺垂體-卵巢軸，任何影響三者關(guān)系因素都可影響雌孕激素水平[10]。

癲癇病導(dǎo)致癲癇患者內(nèi)分泌異常主要是癲癇發(fā)作及癲癇波作用。癲癇發(fā)作主要影響下丘腦和腎上腺皮質(zhì)激素，此作用短暫；癲癇發(fā)作間歇期癲癇波發(fā)放，通過下丘腦-垂體系統(tǒng)長時間影響性激素釋放。

AEDs導(dǎo)致癲癇患者內(nèi)分泌異常是癲癇治療中必須考慮的問題之一。國內(nèi)外研究AEDs致內(nèi)分泌障礙結(jié)論不盡一致，不同AEDs對內(nèi)分泌影響機(jī)制不同,導(dǎo)致內(nèi)分泌疾病及發(fā)生率也不盡相同。部分AEDs可能導(dǎo)致癲癇患者月經(jīng)紊亂、高雄激素血癥、高胰島素血癥、肥胖、多囊卵巢及多囊卵巢綜合癥等內(nèi)分泌功能異常[11-12]。新型AEDs對女性癲癇患者內(nèi)分泌影響報(bào)道較少，其機(jī)制尚未闡明，目前多數(shù)學(xué)者認(rèn)為AEDs降低了血清中具有生物活性的性甾體類激素濃度，而下丘腦-垂體-性腺軸激素變化與基礎(chǔ)性激素負(fù)反饋?zhàn)饔糜嘘P(guān)。

癲癇共患病、癲癇病及AEDs導(dǎo)致內(nèi)分泌異常誘發(fā)骨質(zhì)疏松的機(jī)制可能為：①癲癇發(fā)作后激素水平即刻改變，促黃體生成素(LH)、泌乳素(PRL)及促腎上腺皮質(zhì)激素(adrenocorticotrophic hormone，ACTH)升高，由于ACTH促進(jìn)腎上腺皮質(zhì)分泌皮質(zhì)醇，皮質(zhì)醇可加速成骨細(xì)胞凋亡，減少骨質(zhì)沉積，降低骨密度，從而促進(jìn)骨質(zhì)疏松發(fā)生。②癲癇發(fā)作間歇期癲癇波發(fā)放，長時間影響下丘腦-垂體系統(tǒng)性激素釋放，血皮質(zhì)醇濃度升高，降低骨密度。

1.2行為異常

戶外有氧運(yùn)動可以減少骨量流失。部分癲癇患者由于活動受限從而影響骨礦物質(zhì)密度。如癲癇患者合并嚴(yán)重身心疾病等生活不能自理者[13]，導(dǎo)致運(yùn)動量減少，繼而誘發(fā)相關(guān)骨量減少。癲癇患者多伴有抑郁癥[13]，負(fù)面情緒易導(dǎo)致不合理飲食及嗜好，長期營養(yǎng)缺乏易導(dǎo)致低鈣，不利于骨形成，從而影響骨密度。中量吸煙易導(dǎo)致全身骨密度值顯著較低。飲酒對骨質(zhì)疏松的影響尚未定論，研究報(bào)道酒精對成骨過程有抑制作用，同時可加速鈣排出。咖啡因可以使尿鈣排泄增多，過多咖啡因類飲料可致體內(nèi)負(fù)鈣平衡。

1.3年齡及其他

年齡與骨質(zhì)疏松密切相關(guān)。隨著年齡增長和女性更年期到來，增加骨量丟失，并發(fā)骨質(zhì)疏松的可能性隨之增加。低體重指數(shù)是癲癇患者骨質(zhì)疏松的危險(xiǎn)因素，但體重指數(shù)與骨折危險(xiǎn)之間不呈線性關(guān)系。遺傳及家族聚集性因素，基礎(chǔ)疾病如糖尿病、甲狀旁腺及甲狀腺疾病等，女性患者初潮年齡、妊娠次數(shù)、哺乳時間、絕經(jīng)年齡及卵巢切除等報(bào)道均可影響骨質(zhì)疏松。

2抗癇藥對骨密度的影響

癲癇患者需長期甚至終身服藥，多數(shù)AEDs都有不同程度的不良作用[14]。AEDs療效與不良作用常共存,多與個體差異及劑量有關(guān)，輕者數(shù)日后不需處理自行好轉(zhuǎn),重者導(dǎo)致患者死亡。國際抗癲癇聯(lián)盟提出治療癲癇患者的目標(biāo)是改善患者生活質(zhì)量作為藥物治療的重要目標(biāo)之一,強(qiáng)調(diào)重視不良反應(yīng)的重要性。研究發(fā)現(xiàn)AEDs能引起骨病損害[15]，多表現(xiàn)為亞臨床的骨質(zhì)疏松、骨軟化、骨折、佝僂病、骨代謝障礙、身材矮小等，較典型的有以下幾種：(1)骨質(zhì)疏松：骨皮質(zhì)變薄和骨小梁減少，有機(jī)成分和鈣鹽減少，致骨折風(fēng)險(xiǎn)增加。(2)骨軟化：多表現(xiàn)為肢體疼痛無力，但較輕微，易被患者及家屬忽視[16]。(3)骨折：長期服用AEDs導(dǎo)致骨骼變化，尤其是髖骨，骨質(zhì)疏松和骨軟化均增加骨折的風(fēng)險(xiǎn)[17]。(4)佝僂?。汗趋慷塑浌前寮靶滦纬傻墓切×?、骨皮質(zhì)均受累，其發(fā)病機(jī)制為骨發(fā)育過程中維生素D及鈣磷缺乏引起的骨基質(zhì)礦化障礙。AEDs對骨病的作用機(jī)制尚未闡明，可能與下列因素有關(guān)。

2.1肝酶誘導(dǎo)劑作用

按代謝途徑及對肝酶的影響不同AEDs分為肝酶誘導(dǎo)劑和非肝酶誘導(dǎo)劑兩大類。傳統(tǒng)抗癇藥物如卡馬西平、苯妥英鈉、苯巴比妥、撲癇酮及乙琥胺等屬于肝酶誘導(dǎo)劑。AEDs在體內(nèi)的代謝主要由細(xì)胞色素氧化酶P450(CYP450)酶系以及尿苷三磷酸葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶介導(dǎo)，其中以CYP450酶系為主[18]。

AEDs通過影響內(nèi)分泌異常導(dǎo)致BMD異常。成骨細(xì)胞內(nèi)有雌二醇(estradiol,E2)受體，E2通過與E2受體結(jié)合加強(qiáng)成骨細(xì)胞的骨形成作用，并通過抑制白介素-6( interleukin 6,IL-6)而抑制破骨細(xì)胞活性[19]；E2還通過促進(jìn)胰島素樣生長因子作用增加骨形成，因此E2水平降低可加重骨質(zhì)疏松的形成。肝酶誘導(dǎo)劑AEDs多通過以下途徑影響體內(nèi)內(nèi)分泌水平：①肝微粒體酶專一性差，肝酶誘導(dǎo)劑AEDs與類固醇均可被同一肝微粒體酶系統(tǒng)羥化，通過誘導(dǎo)肝微粒體酶系統(tǒng)，增強(qiáng)類固醇代謝，從而影響基礎(chǔ)性激素水平。②AEDs直接作用于下丘腦-垂體-性腺軸，影響體內(nèi)激素水平，從而影響骨質(zhì)疏松。③AEDs直接作用于肝臟，誘導(dǎo)性睪酮-雌二醇結(jié)合球蛋白(hormone binding globulin，SHBG)合成，使SHBG水平升高，血激素水平下降。

AEDs通過影響血鈣異常導(dǎo)致BMD骨異常。機(jī)體內(nèi)鈣1%存在于血液、軟組織及組織間隙，起著重要生理作用，99%存在于骨骼和牙齒中，兩者保持動態(tài)平衡。當(dāng)血鈣濃度下降時，骨骼中鈣會釋放出來維持機(jī)體鈣平衡。肝酶誘導(dǎo)劑AEDs通過影響血鈣水平進(jìn)而導(dǎo)致骨代謝異常發(fā)生：①肝酶誘導(dǎo)劑AEDs如苯妥英和苯巴比妥誘導(dǎo)細(xì)胞色素P450酶系統(tǒng)，使其活性增加，加速了VitD分解，使VitD降低，從而導(dǎo)致鈣吸收減少及血鈣降低，繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)，過多的甲狀旁腺激素使骨轉(zhuǎn)移加快，骨質(zhì)礦化缺陷，從而導(dǎo)致骨質(zhì)疏松[20]。②肝酶誘導(dǎo)劑AEDs通過抑制甲狀旁腺素在腸道和腎對鈣的重吸收；也可干擾維生素K代謝，增高Y羧化骨鈣蛋白，進(jìn)而增高血清堿性磷酸酶，導(dǎo)致骨質(zhì)疏松[4]。③AEDs引起藥物不良反應(yīng)如消化系統(tǒng)吸收不良、肝腎功能異常及慢性胰腺炎等，從而影響消化系統(tǒng)對鈣及維生素D吸收，易導(dǎo)致骨質(zhì)疏松。

2.2非肝酶誘導(dǎo)劑作用

此類藥物絕大部分不通過肝臟代謝，一般不直接影響鈣磷吸收。丙戊酸鈉不是細(xì)胞色素P450酶系統(tǒng)誘導(dǎo)劑，它對骨代謝的作用機(jī)制可能是增強(qiáng)破骨細(xì)胞活性，導(dǎo)致骨吸收和骨形成平衡失調(diào)，使骨量減少。文獻(xiàn)報(bào)道長期單用丙戊酸鈉(Valproate，VPA)治療癲癇患者， 1,25(OH)2D濃度降低，血清鈣濃度增高，骨形成及骨吸收指標(biāo)均增高，血鈣增高可能為骨吸收增加引起，進(jìn)而導(dǎo)致BMD下降[21]。VPA對肝功能也有一定影響，隨著VPA用藥時間延長，一方面肝臟合成維生素D結(jié)合蛋白減少，維生素D吸收障礙；另一方面影響維生素D在肝臟中的正常羥化，使活性維生素D生成減少，從而影響骨代謝。非肝酶誘導(dǎo)劑AEDs及鈣離子多通過腎臟排泄，是否影響腎小管功能導(dǎo)致異常鈣磷排泄未明。非肝酶誘導(dǎo)劑AEDs對骨質(zhì)疏松的影響及機(jī)制待進(jìn)一步深入研究。

2.3傳統(tǒng)抗癇藥作用機(jī)制

傳統(tǒng)AEDs對骨質(zhì)疏松的作用機(jī)制研究較深入，國內(nèi)外多數(shù)學(xué)者認(rèn)為傳統(tǒng)AEDs如卡馬西平、苯妥英鈉、苯巴比妥、氯硝西泮及地西洋等肝酶誘導(dǎo)劑增加細(xì)胞色素P450同工酶活性，加速25-OHD及1,25(OH)2D的分解代謝，降低維生素D血漿濃度，減少鈣吸收及鈣沉積；同時繼發(fā)甲狀旁腺功能亢進(jìn)，甲狀旁腺素水平增加，導(dǎo)致鈣磷代謝紊亂，引起骨骼系統(tǒng)代謝性疾病[22]。苯妥英鈉還可能通過抑制腺苷酸環(huán)化酶活性，降低成骨細(xì)胞活性。部分AEDs可能通過骨礦化缺陷直接導(dǎo)致骨密度降低，而不依賴肝臟和25-OHD。AEDs治療時間持續(xù)越長、劑量越大、多種AEDs合用的患者，其BMD及骨生化異常越明顯，骨質(zhì)疏松的程度越嚴(yán)重。

2.4新型抗癇藥作用機(jī)制

新型抗癇藥物唑尼沙胺、托吡酯、奧卡西平及加巴噴丁[23]均導(dǎo)致BMD降低，拉莫三嗪及左乙拉西坦尚未見報(bào)道[24]。唑尼沙胺可加速骨吸收，導(dǎo)致骨量丟失。托吡酯(topiramate，TPM)可引起代謝性酸中毒，其發(fā)生機(jī)制可能TPM致酸中毒可能是由于其抑制碳酸酐酶Ⅱ和Ⅳ的活動，影響HCO3-的重吸收，從而導(dǎo)致酸堿平衡失調(diào)及電解質(zhì)紊亂[25]。代謝性酸中毒一方面影響1,25(OH)2D的合成，抑制腸道鈣磷吸收，血鈣磷水平降低，減少骨形成；另一方面骨組織為了緩解體內(nèi)的過多酸性物質(zhì)，骨組織中的碳酸鹽與磷及其他陰離子交換，釋放到細(xì)胞外液中，骨組織中的Ca2+與Mg2+和細(xì)胞外液中的Na+及H+交換，結(jié)果骨組織中的Na+、H+及枸櫞酸增多，而Ca2+及磷減少，加速骨組織溶解吸收，引起低血鈣及高尿鈣，結(jié)果導(dǎo)致腎結(jié)石、腎鈣化及骨病[26-27]。奧卡西平(oxcarbazepine,OXC)有劑量依賴性細(xì)胞色素P45O酶誘導(dǎo)作用， OXC對骨代謝的影響機(jī)制可能是直接抑制成骨細(xì)胞增殖，干擾骨合成，使骨代謝紊亂，降低骨密度。OXC長期應(yīng)用，也可能與肝酶活性增高，加速活性維生素D分解，影響鈣磷代謝，從而導(dǎo)致骨密度降低。目前AEDs對骨質(zhì)疏松的研究報(bào)道不盡一致，可能與下列因素有關(guān)：年齡、性別[28]、遺傳、鈣攝入量、體育活動，AEDs類型、數(shù)量及療程，BMD測量部位及方法不同，選用的骨生化指標(biāo)不同等多因素有關(guān)。新型AEDs由于臨床應(yīng)用時間短，相關(guān)研究及臨床證據(jù)少，需進(jìn)一步深入研究及評價。

3結(jié)語

癲癇病及AEDs影響骨質(zhì)疏松的機(jī)制尚未闡明，應(yīng)加強(qiáng)AEDs吸收、發(fā)布、代謝及作用靶點(diǎn)等精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究。深入探討癲癇及骨質(zhì)疏松癥的發(fā)病機(jī)制，制定科學(xué)有效的防治指南。為降低癲癇患者發(fā)生骨質(zhì)疏松癥的概率，選用AEDs時，加強(qiáng)個體化防治，注意癲癇本身或者AEDs對癲癇患者青春期生長及骨密度影響，盡早控制癲癇發(fā)作。定期監(jiān)測骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物(bone turnover markers,BTM)、性激素水平及血脂等各項(xiàng)指標(biāo)[29]。BTM作為新興指標(biāo)在骨質(zhì)疏松癥防治中的作用日漸重要。國際骨質(zhì)疏松基金會推薦I型原膠原氨基端前肽和I型膠原羧基端肽β特殊序列為敏感性較好的兩個用于骨質(zhì)疏松癥療效檢測的指標(biāo)。積極探討B(tài)TM和維生素D等有效便捷的檢測方法，優(yōu)化癲癇患者骨質(zhì)疏松癥患者的早期診斷，對進(jìn)一步提升骨質(zhì)疏松癥的防治水平具有重要價值。

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(收稿日期2015-10-18)

doi:10.3969/j.issn.1004-7115.2016.03.050

中圖分類號：R742.1

文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A

文章編號：1004-7115(2016)03-0352-04

*基金項(xiàng)目：山東省高等學(xué)?？萍加?jì)劃項(xiàng)目(J15LL07)；山東省醫(yī)藥衛(wèi)生科技發(fā)展計(jì)劃(2014WS0196)。

作者簡介：張叢，女(1991-)，漢族，主要從事骨密度研究。通訊作者：張敬軍，E-mail:jjzhang63@126.com。