2015年英國甲狀腺學(xué)會(huì)關(guān)于原發(fā)性甲狀腺功能減退管理聲明的解讀

曹敏　徐書杭　李春睿　劉超

?

·指南解讀·

2015年英國甲狀腺學(xué)會(huì)關(guān)于原發(fā)性甲狀腺功能減退管理聲明的解讀

曹敏徐書杭李春睿劉超

繼2012年歐洲甲狀腺學(xué)會(huì)(ETA)和2014年美國甲狀腺學(xué)會(huì)(ATA)推出有關(guān)甲狀腺功能減退(甲減)的治療指南[1-2]后,2015年英國甲狀腺學(xué)會(huì)(BTA)再次發(fā)表《原發(fā)性甲狀腺功能減退管理的聲明》(以下簡稱《聲明》)[3]。該聲明是對之前皇家內(nèi)科醫(yī)師協(xié)會(huì)(RCP)《原發(fā)性甲狀腺功能減退的診斷和管理的聯(lián)合聲明》的改進(jìn)和修訂,旨在循證基礎(chǔ)上更新甲減的診治要點(diǎn),提出了管理原發(fā)性甲減的14條推薦,為臨床醫(yī)生及內(nèi)分泌相關(guān)的研究人員提供參考。本文在參考ETA和ATA指南的基礎(chǔ)上,對該聲明進(jìn)行解讀。

1　原發(fā)性甲減的患病特點(diǎn)

原發(fā)性甲減的患病率較高,且具有臨床特征不典型、發(fā)病隱匿等特點(diǎn),故早期容易漏診。原發(fā)性甲減的主要病因是慢性自身免疫性甲狀腺疾病(萎縮性自身免疫性甲狀腺炎和橋本氏甲狀腺炎),或甲狀腺功能亢進(jìn)癥患者行放射碘治療或手術(shù)治療后甲狀腺遭受破壞,后者可能占甲減患者的三分之一以上。其他少見的情況還包括甲狀腺良性結(jié)節(jié)的手術(shù)和同位素治療后、甲狀腺癌和頭頸部惡性腫瘤的外放射治療后以及應(yīng)用某些藥物(包括鋰制劑、胺碘酮和干擾素)后。出生后新生兒患先天性甲狀腺功能減退的發(fā)生率比較低,約為1/3500～1/4000。

2　原發(fā)性甲減的診斷

原發(fā)性甲減的診斷應(yīng)結(jié)合臨床特征和生化檢查結(jié)果進(jìn)行。如果血清促甲狀腺素(TSH)高于正常參考值上限、游離甲狀腺激素(T4)低于正常參考值下限,可診斷為臨床甲減,而如僅有TSH升高,游離T4正常,則診斷為亞臨床甲減。血清TSH水平正常、垂體功能完好的患者不能診斷原發(fā)性甲減。

3　原發(fā)性甲減的治療

聲明指出,原發(fā)性甲減的治療目標(biāo)是解除患者身體和精神上的疾患,同時(shí)使患者血清促甲狀腺激素(TSH)水平保持在正常參考值范圍內(nèi)。

3.1左旋甲狀腺素的治療在該聲明中,原發(fā)性甲減的治療藥物包括左旋甲狀腺素(L-T4)、三碘甲狀腺原氨酸(L-T3)、L-T4/L-T3聯(lián)合、甲狀腺提取物、甲狀腺激素化合物、碘制劑、飲食補(bǔ)充和非處方藥等。其中,L-T4為原發(fā)性甲減的首選治療藥物。該聲明同時(shí)強(qiáng)調(diào),對于絕大部分接受L-T4治療的甲減患者而言,并無必要限定L-T4的品牌,因?yàn)樵谟袌錾系腖-T4質(zhì)量已得到保證,除非少數(shù)患者不耐受普通制劑。

L-T4的替代劑量需參照患者血清中TSH水平?jīng)Q定。由于證據(jù)不足,血清三碘甲狀腺原氨酸(T3)水平不作為替代治療的目標(biāo)。L-T4的劑量可根據(jù)患者體質(zhì)量明顯變化、年齡增長及妊娠情況調(diào)整。聲明建議,在起始治療后的6～8周應(yīng)該監(jiān)測TSH,根據(jù)血清TSH水平調(diào)整L-T4劑量,直到TSH達(dá)到穩(wěn)定。此后,可每4～6月檢測1次TSH,并每年復(fù)查。

與ATA指南一致,BTA聲明也認(rèn)為,應(yīng)通過臨床表現(xiàn)和生化結(jié)果綜合評估治療是否充分,避免劑量不足或劑量過大導(dǎo)致的不良反應(yīng)。雖然某些患者需在參考范圍內(nèi)微調(diào)血清TSH水平,但高劑量的甲狀腺激素替代治療可引起TSH水平受抑制(血清TSH<0.1 mU/L),可造成一些不良反應(yīng),如心臟節(jié)律障礙,包括房顫、卒中、骨質(zhì)疏松和骨折等。故聲明強(qiáng)調(diào),除非患者因甲狀腺癌術(shù)后因TSH抑制治療外,一般應(yīng)避免刻意將TSH過度抑制,以防止引起上述不良反應(yīng)。

部分患者在接受L-T4治療并將TSH控制在正常參考范圍內(nèi),仍持續(xù)有不適癥狀,如抑郁、痛苦、認(rèn)知受損等。該聲明總結(jié)了可能的原因,包括內(nèi)分泌或自身免疫性疾病(糖尿病、腎上腺功能不全、垂體功能不全、惡性貧血等)、血液系統(tǒng)疾病(貧血、多發(fā)性骨髓瘤等)、終末期器官損害(慢性腎臟病等)、營養(yǎng)性疾病(維生素B缺乏、維生素D缺乏等)、代謝性疾病(肥胖、高鈣血癥等)、藥物(Beta受體阻斷劑、他汀類藥物、鴉片類等)、生活方式因素(應(yīng)激性生活事件、睡眠不佳、酗酒等)和其他(睡眠呼吸暫停綜合征、慢性疲勞綜合征等)。此時(shí),可重新回顧甲減的診斷是否成立,對存在生活方式問題可加強(qiáng)生活方式管理。值得注意的是,有別于該聲明,ATA指南重點(diǎn)強(qiáng)調(diào)對超重、抑郁、血脂紊亂、甲狀腺缺如的甲減患者,尚無足夠證據(jù)表明將血清T3調(diào)至高限或血清TSH至低限會(huì)更有益處。

3.2L-T4/L-T3聯(lián)合治療L-T4治療甲減的基本原理是補(bǔ)充外源性T4,后者在外周組織轉(zhuǎn)化為活性更高的T3。ATA指南指出,L-T4治療可使血清TSH恢復(fù)正常,但血清T3可能仍處于低限或低于低限,但其臨床意義并不明確。為了血清T3恢復(fù)正常,常常需要增加L-T4劑量甚至使血清T4接近或超出正常參考范圍上限。聯(lián)合L-T3是否可改善上述狀況,以及是否對單獨(dú)L-T4治療后仍持續(xù)存在不適癥狀的患者聯(lián)合L-T3治療,一直是關(guān)注的熱點(diǎn)。

ETA與ATA的指南均認(rèn)為,由于缺乏足夠的證據(jù)或證據(jù)不一致,亦無L-T3治療長期安全性的數(shù)據(jù),尚未證實(shí)L-T4/L-T3聯(lián)合治療的效果優(yōu)于L-T4單藥治療,故尚不推薦聯(lián)合治療作為甲減的常規(guī)治療。若患者存在持續(xù)癥狀,并已排除可能合并其他疾病,可在經(jīng)驗(yàn)豐富的內(nèi)分泌專家監(jiān)督下試驗(yàn)性地進(jìn)行L-T4/L-T3聯(lián)合治療。治療3月后如無改善,應(yīng)停止聯(lián)合治療。在此基礎(chǔ)上,BTA聲明還強(qiáng)調(diào),在決定進(jìn)行聯(lián)合治療之前亦應(yīng)評估獲益與風(fēng)險(xiǎn)。

甲狀腺激素通路相關(guān)基因尤其是甲狀腺激素轉(zhuǎn)運(yùn)子和脫碘酶的多態(tài)性,可能影響聯(lián)合治療后患者的精神狀況。脫碘酶影響體內(nèi)T4向T3的轉(zhuǎn)化,這需要通過1型脫碘酶(D1)和2型脫碘酶(D2)實(shí)現(xiàn),而3型脫碘酶(D3)可參與血清T4和T3的清除。BTA聲明中,并未特別強(qiáng)調(diào)脫碘酶基因多態(tài)性篩查對指導(dǎo)聯(lián)合用藥的價(jià)值。而ATA特別指出,不推薦D2基因多態(tài)性的檢測作為對部分人群選擇L-T3/L-T4聯(lián)合治療的依據(jù)。因?yàn)楸M管有數(shù)據(jù)表明D2基因多態(tài)性與聯(lián)合治療的療效間存在相關(guān)性,但仍需對照試驗(yàn)證實(shí),而且目前專業(yè)的基因檢測僅限于實(shí)驗(yàn)室,難以廣泛開展。另外,D2基因變異對甲狀腺激素濃度的影響較小,可能存在其他機(jī)制。

4　亞臨床甲減

亞臨床甲減在正常人群中的發(fā)病率約為5%～10%,女性中更為常見,并隨著年齡增長而增加。該病可進(jìn)展為臨床甲減,特別是抗甲狀腺抗體陽性的患者。亞臨床甲減最常見的病因是慢性自身免疫性甲狀腺炎。

血清TSH的參考值范圍上限目前尚有爭議。由于尚無充足的證據(jù)支持,BTA聲明并不推薦縮小血清TSH的參考值范圍。因?yàn)檠錞SH的正常參考值范圍是根據(jù)無甲狀腺疾病和其他疾病人群的TSH水平而確定,通常只包含參考人群的95%可信區(qū)間,由此便會(huì)有2.5%的“正?！比巳焊哂诨虻陀趨⒖贾捣秶?。

無癥狀的慢性自身免疫性甲狀腺炎發(fā)病率較高,且其中不少患者已有亞臨床甲減。但在不同的隨機(jī)對照研究中,甲狀腺激素治療亞臨床甲減的獲益并不一致。研究顯示,在<65歲或TSH>10 mU/L的人群中,亞臨床甲減和冠心病之間存在相關(guān)性。該聲明指出,在確診后最初2年內(nèi),抗甲狀腺抗體陰性和血清TSH水平<10 mU/L的亞臨床甲減患者可能會(huì)自行恢復(fù)正常。對于慢性自身免疫性甲狀腺炎患者,血清TSH值越高,進(jìn)展為臨床甲減的可能性越大。但可惜,在該聲明中,并未進(jìn)一步探討普通成人亞臨床甲減治療的時(shí)機(jī)。

5　老年患者甲減的臨床應(yīng)對

在老年甲減患者中，老年女性的自發(fā)性甲減患病率更高，女性與男性發(fā)病的比例大約為10∶1。導(dǎo)致老年患者甲減的主要病因?yàn)槁宰陨砻庖咝约谞钕偌膊　τ诶夏昊颊?，發(fā)現(xiàn)甲減時(shí)，應(yīng)重視對基礎(chǔ)病的篩查和判斷，排除非甲狀腺性病態(tài)綜合征。老年甲減患者啟動(dòng)治療前，更應(yīng)通過綜合評估，判斷是否存在甲減癥狀及相關(guān)危害，并注意評估甲減及其治療與基礎(chǔ)病之間的相互影響，避免劑量過大導(dǎo)致的不良反應(yīng)，如房顫、卒中、骨質(zhì)疏松和骨折等。另外，研究表明，甲狀腺功能正常的老年人，若血清TSH水平處于正常范圍上限，游離T4濃度處于正常范圍下限，多種不良事件發(fā)生率甚至死亡率反而較低。治療后，應(yīng)避免將TSH控制太低，如TSH<0.1 mU/L時(shí)，醫(yī)源性甲亢的不良反應(yīng)如房顫、骨質(zhì)疏松等發(fā)生率顯著增高。

6　總結(jié)

在ETA與ATA針對甲減的指南基礎(chǔ)上,BTA推出了針對原發(fā)性甲減管理的聲明。總體而言,該聲明重在對英國RCP制定的同類型指南進(jìn)行更新,而與ETA、ATA的指南差異較小。但該聲明仍存在3個(gè)顯著的特點(diǎn):更細(xì)致地討論了聯(lián)合治療的利弊和時(shí)機(jī),強(qiáng)調(diào)對血清TSH正常但癥狀持續(xù)的患者排除合并疾病的可能;更重視診療中的倫理責(zé)任,要求臨床醫(yī)師避免對患者起用可能存在危害的治療;提出了獨(dú)特的妊娠期血清TSH的參考值范圍。有理由相信,該聲明對于進(jìn)一步提高臨床醫(yī)師合理診療甲減提供了更多依據(jù)和思考。

[1]Wiersinga WM, Duntas L, Fadeyev V, et al. 2012 ETA Guidelines: The Use of L-T4+L-T3 in the Treatment of Hypothyroidism[J]. Eur Thyroid J， 2012, 1(2):55-71.

[2]Jonklaas J, Bianco AC, Bauer AJ, et al. Guidelines for the treatment of hypothyroidism: prepared by the American Thyroid Association task force on thyroid hormone replacement[J]. Thyroid， 2014, 24(12):1670-1751.

[3]Okosieme O, Gilbert J, Abraham P, et al. Management of primary hypothyroidism: statement by the British Thyroid Association Executive Committee[J]. Clin Endocrinol (Oxf), 2016, 84(6):799-808.

214041江蘇省無錫市，無錫市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院內(nèi)分泌科(曹敏)；261000山東省濰坊市，濰坊市直機(jī)關(guān)醫(yī)院內(nèi)分泌科(李春睿)；210028江蘇省南京市，南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院內(nèi)分泌代謝病院區(qū)(徐書杭，劉超)

徐書杭，Email: shuhangxu@163.com

R 581.2

A

10.3969/j.issn.1003-9198.2016.10.031

2015-12-03)