骨科內(nèi)植物多功能涂層研究進展*

王光超 紀方* 謝有桃 賀倩蕓 張澤權(quán)

綜述與講座

骨科內(nèi)植物多功能涂層研究進展*

王光超1紀方1* 謝有桃2賀倩蕓1張澤權(quán)2

無菌性松動和植入物周圍感染是骨科內(nèi)固定術(shù)失敗的兩個主要原因，隨著手術(shù)數(shù)量的日益增長，如何降低此類手術(shù)失敗風險變得格外重要。在這個領(lǐng)域中，近期大量的研究工作致力于研制各種各樣的內(nèi)植物涂層，而這些涂層大多只具有抗感染作用而無骨整合作用；或者只具有骨整合作用而不具備抗感染作用。但是要使內(nèi)植物長期有效，理想的涂層應(yīng)兼顧骨整合和抗感染這兩個功能。本文將對同時具有骨整合性和抗感染性的多功能涂層近期的研究進展和未來研究方向進行綜述。

骨科內(nèi)植物；多功能涂層；骨整合；抗感染

無菌性松動和感染是內(nèi)植物失效的兩個主要原因。據(jù)統(tǒng)計，其中大約80%是由無菌性松動所導(dǎo)致，20%是由感染而引起的[1,2]，解決無菌性松動問題和感染問題是當前骨科領(lǐng)域發(fā)展的迫切需要，有關(guān)骨整合或抗感染方面的文章但大多只針對其中一個方面[3-5]。然而這兩個問題密不可分。本文將介紹由于無菌性松動和內(nèi)植物感染而導(dǎo)致內(nèi)植物失效的幾個基本機制以及相應(yīng)的解決方法。

1 骨整合相關(guān)涂層

1.1 針對骨界面間隙問題的涂層

內(nèi)植物的無菌性松動主要是由于人體骨組織和植入體之間存在縫隙而導(dǎo)致微動造成的[6,8]。內(nèi)植物和骨組織間的間隙與內(nèi)植物表面碎片（如聚合物或金屬的磨損顆粒）共同導(dǎo)致了內(nèi)植物的無菌性松動[7]。這個間隙可以作為磨損顆粒的通道，使顆粒沿著內(nèi)植物表面周圍流動，在骨界面積聚，隔斷了內(nèi)植物與骨骼間的直接接觸[8]。

可膨脹涂層是針對骨界面間隙的而設(shè)計的，它能在手術(shù)植入時發(fā)生膨脹從而消除微動和磨損顆粒產(chǎn)生的骨溶解?？膳蛎浲繉涌梢詰?yīng)對內(nèi)植物周圍微米級別的小縫隙，使內(nèi)植物與骨組織更加直接的接觸，有利于界面的穩(wěn)定。Fournier等[9]發(fā)明了一個使用鎳鈦編織網(wǎng)用作縫隙橋接的可膨脹涂層。Fournier等人認為，內(nèi)植物涂層膨脹產(chǎn)生的長期的向外應(yīng)力可能會促進骨組織的重塑從而提高內(nèi)植物骨整合，孔徑在380 m時可提供最佳內(nèi)植物強度[10,11]。由于其高鎳含量和后續(xù)鎳的釋放及過敏反應(yīng)，鎳鈦合金的使用還是有很多的顧慮。另外，像藥物涂層支架一樣，鎳鈦合金網(wǎng)也可裝載藥物、小分子化合物和肽類以起到骨誘導(dǎo)和抗感染作用[12]。

1.2 針對骨組織長入問題的涂層

磷酸鈣（CaP），如羥基磷灰石（HAp），因具有良好的骨傳導(dǎo)性而被廣泛使用在骨組織工程學上[13]。近來，人們通過在傳統(tǒng)的CaP涂層中加入某些添加成分來制作既具有高抗菌活性，又保留強大的骨傳導(dǎo)能力的新式涂層。Fielding等[14]將銀和鍶添加到HAp涂層中，既增強了抗感染作用又促進骨整合作用。這種涂層可促進成骨細胞增殖，促進機體分泌堿性磷酸酶（ALP），說明其具有促進成骨的能力。此外，該涂層由于能持續(xù)釋放銀離子而具有較強的抗菌能力。CaP涂層也可以負載其他物質(zhì)實現(xiàn)骨整合與抗感染雙重作用，如抗菌多肽（AMP）。有實驗證明，AMP被物理吸附到涂層上可以實現(xiàn)短期的釋放[15]。AMP-CaP涂層可吸附成骨細胞，而且可以有效的增加內(nèi)植物與骨組織的接觸。此外，AMP可以快速全面的預(yù)防金黃色葡萄球菌和綠膿桿菌感染，且可以在150分鐘內(nèi)殺滅所有的細菌。但AMP有明顯的短期快速釋放，從而影響了涂層的長效性。也有人將萬古霉素摻入HAp涂層，顯示了較好的骨整合和抗金黃色葡萄球菌感染能力，但其也存在短期大量釋放的問題[16]。為了減緩抗菌劑的釋放速度，有人使用可降解的聚合物封端劑來控制釋放[17]。

改變內(nèi)植物表面的納米結(jié)構(gòu)和微觀結(jié)構(gòu)，通過提高內(nèi)植物的表面面積和孔隙率可促進骨組織長入并增加骨組織與內(nèi)植物之間的摩擦系數(shù)，從而減少微動并促進骨整合。例如，使用金屬激光燒結(jié)技術(shù)將錨狀表面結(jié)構(gòu)直接嵌入內(nèi)植物表面。此錨狀結(jié)構(gòu)連同互連的孔隙結(jié)構(gòu)一起，顯著改善了植入初期的穩(wěn)定性和減少微動，促進了骨組織長入[18,19]。Lan等[20]用紫外線結(jié)合酸性蝕刻以改變表面結(jié)構(gòu)和表面能。這種涂層可以促進成骨細胞產(chǎn)生ALP，促進成骨的同時使局部金黃色葡萄球菌和表皮葡萄球菌減少約70%。目前已有采用蝕刻技術(shù)結(jié)合其他技術(shù)手段改變微觀結(jié)構(gòu)，制作出分層結(jié)構(gòu)鈦合金涂層[21]。這種微納多層結(jié)構(gòu)在多達數(shù)月的時間內(nèi)均能對多種葡萄球菌和假單孢菌有防御作用[22]。其作用機制可能是分層結(jié)構(gòu)提高表面自由能，而增加表面自由能可以改變細菌生物膜的結(jié)構(gòu)，抑制細菌活性[21]。

生物活性玻璃是一種通過特定元素和分子促進骨整合的人造可降解陶瓷材料，已經(jīng)使用了近50年。生物活性玻璃在溶解過程中能改變局部pH，從而具有一定的抗菌性。生物活性玻璃可以與特定的成分結(jié)合，既促進成骨又具有顯著的抗菌作用。Ordikhani和Simchi[23]通過將生物活性玻璃與載有抗生素的殼聚糖結(jié)合，制造出復(fù)合涂層。還有研究用氨芐西林/殼聚糖/生物活性玻璃復(fù)合涂層抑制變形鏈球菌，也得到了類似的結(jié)果[24]。

3D打印技術(shù)的靈活性和精準度近年得到了進一步的提高，廣泛應(yīng)用于各種骨科材料的研究與制造。例如，Regis等[25]利用3D打印技術(shù)制成了骨小梁鈦涂層，通過特定的電子光束熔解法和附加工藝制作出六邊孔結(jié)構(gòu)。這種涂層在體外實驗中發(fā)現(xiàn)可以增強人脂肪源干細胞和成骨細胞的成骨作用；覆蓋該涂層的臼杯具有更強的骨整合性和更長的使用期限。

1.3 針對內(nèi)植物表面骨沉積問題的涂層

細胞外基質(zhì)（ECM）蛋白存在于人體骨組織中，已經(jīng)在骨組織工程學應(yīng)用中得到使用。骨組織是由無機礦物質(zhì)以及細胞外基質(zhì)（類骨質(zhì)）組成。但ECM對于很多細菌都有粘附性。仿膠原肽可以取代人膠原蛋白I用于內(nèi)植物涂層，可以同時抑制細菌粘附和聚積并提供骨誘導(dǎo)作用[26]。這種涂層對于很多類型的成骨細胞都具有粘附性。重要的是，仿膠原涂層對于金黃色葡萄球菌和表皮葡萄球菌的粘附性低100～1000倍，而比普通無涂層的鈦合金內(nèi)植物相比低10～100倍。其它結(jié)合蛋白的生物分子涂層還有載抗生素的膠原涂層[27]、蠶絲防污表面涂層[28]等，也都可以改進骨誘導(dǎo)作用。

骨形態(tài)發(fā)生蛋白（BMP）是一種強有力的成骨生長因子[29]。特別是BMP-2，已經(jīng)證實可以結(jié)合抗菌成分一起應(yīng)用于骨科內(nèi)植物涂層，提供骨誘導(dǎo)作用。例如，生長因子已被移植到抗感染載體殼聚糖上，一起用于制作一個多功能涂層[30]。此外，Shi等人證實了移植到涂層上面的BMP-2可以在涂層局部長期存在，這意味著它可以提供長期的骨誘導(dǎo)。

在骨修復(fù)領(lǐng)域的一個新的研究方向是通過釋放信號因子來誘導(dǎo)成骨細胞聚集。通過建立一個趨化因子梯度，將成骨細胞誘導(dǎo)至需要成骨的地方，而不是讓成骨細胞自己去發(fā)現(xiàn)骨誘導(dǎo)涂層。其中研究最充分的是基質(zhì)細胞衍生因子1a（SDF-1a），也被稱為趨化因子CXCL12，它可動員多種干細胞群，可通過表面趨化因子受體CXCR4來動員間充質(zhì)干細胞（MSCs）[31]。Zwingenberger等發(fā)現(xiàn)SDF-1a可增強BMP-2成骨作用[32]。此外，由于SDF-1a對中性粒細胞的趨化作用，誘導(dǎo)中性粒細胞向內(nèi)植物部位聚集，不斷補充巨噬細胞，通過吞噬細菌來控制感染的發(fā)生，也可能有助于防止感染[33]。

2 抗感染相關(guān)涂層

骨科內(nèi)植物感染可造成一系列嚴重結(jié)果，甚至需要反復(fù)住院和翻修手術(shù)?？垢腥就繉邮冀K是該研究領(lǐng)域中的熱點和難點。

2.1 針對早期感染問題的涂層

抑制細菌粘附的表面設(shè)計中研究最廣泛的是聚乙二醇（PEG），它可以通過物理吸附、直接種植或者通過媒介結(jié)合到內(nèi)植物表面[34]。例如，結(jié)合PEG刷的防污涂層通過細胞粘合精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸（RGD）配體修飾而恢復(fù)對成骨細胞的粘附[35]，金黃色葡萄球菌粘附顯著降低，雖然Harris等人沒有直接評估對成骨細胞的影響，但是RGD修飾的PEG已經(jīng)顯示出可以促進成骨細胞的粘附[36]。葡聚糖涂層的防污作用已被證實，與純Ti6Al4V相比，葡聚糖涂層對金黃色葡萄球菌和表皮葡萄球菌的粘附能力大約低50%。張某等人使用聚甲基丙酸磺酸（PMAA）-蠶絲共聚物成功抑制了金黃色葡萄球菌和表皮葡萄球菌粘附[26]。

二氧化鈦（TiO2）納米管涂層是近期在抑制細菌粘附方面的一個熱點方向。研究表明TiO2納米管與成骨細胞可發(fā)生有益的相互作用，可以在抑制細菌粘附的同時改善骨整合[37]。Das等人從鈦表面使用陽極氧化工藝并利用氟化鈉和硫酸合成TiO2納米管。Izquierdo-Barba等[38]在Ti6Al4V表面制造出基本均勻的底層表面TiO2納米柱，其對成骨細胞的附著的影響非常小，但能夠顯著減少表面覆蓋百分比，抑制臨床上多個金黃色葡萄球菌菌株生物膜形成。納米管還可以通過改良來提供抗感染或成骨作用。例如，將鋅加載到TiO2納米管的表面涂層上，可以同時提高骨整合并預(yù)防感染[39]。其他改良方法包括利用高表面積和納米管的裝載容量的優(yōu)勢、在納米管加入銀[40]和銅[41]作為殺菌劑等。

銀具有廣譜抗菌活性，因此已被廣泛用于醫(yī)療器械領(lǐng)域內(nèi)來對抗感染[42]。銀植入特別是銀等離子體浸沒離子注入（Ag-PIII）的方法是一種常見的不顯著改變或涂裝內(nèi)植物表面使骨科材料具有抗菌性的方法[43]。在體外和體內(nèi)研究中均已經(jīng)證實Ag-PIII抗菌表面具有對相關(guān)細菌的殺菌能力和促進成骨能力。Ag-PIII創(chuàng)建銀納米粒子并將其嵌入基板，以保證其在局部長期存在。有學者通過收集粘附的細菌并進行培養(yǎng)，觀察到Ag-PIII表面金黃色葡萄球菌生長減少99%，可以證明Ag-PIII表面相對于防污表面來說是具有殺菌性的[44]。

生物高分子殼聚糖是另外一個令人關(guān)注的殺菌劑。殼聚糖是來源于甲殼素的一種帶正電荷的線性多聚糖。結(jié)合RGD的殼聚糖依然具有降低金黃色葡萄球菌及表皮葡萄球菌粘附的能力，兩者降低比率分別為67%及85%，同時RGD配體也提高了成骨表達。CHUA等[45]增加了殼聚糖-RGD涂層的復(fù)雜程度，用RGD配體制造了殼聚糖及玻尿酸的疊層涂層。殼聚糖也可與BMP-2結(jié)合，產(chǎn)生相似的滿意效果[46]。殼聚糖也可與其他的抗菌劑結(jié)合來增加其抗菌效果。例如，它可以作為藥物載體裝載萬古霉素[47]。殼聚糖納米粒子也用類似的方式裝載了環(huán)丙沙星[48]。殼聚糖也可以作為月桂酸的藥物載體[49]。殼聚糖-月桂酸不僅可以在初期抑制細菌生長，對金黃色葡萄球菌及銅綠假單細胞菌的抑制在1周時也分別超過95%和93%。

2.2 針對后期感染問題的涂層

局部藥物釋放是傳統(tǒng)抗生素新的使用方法。通過將藥物結(jié)合到內(nèi)植物表面載體，繼而產(chǎn)生藥物釋放?；蛘?，將抗生素固化到內(nèi)植物表面，其抗菌作用取決于這種抗生素在其固化狀態(tài)下所保持的抗菌性。Hickock及Shapiro提出了將抗生素（如萬古霉素）鍵合固化在內(nèi)植物表面（包括Ti及Ti6Al4V）的方法，已證明在大約接近1年的時間內(nèi)對多種細菌（包括金黃色葡萄球菌及表皮葡萄球菌）具有抗菌性[50]。而且發(fā)現(xiàn)，載萬古霉素鈦棒可以降低鼠股骨感染模型中的溶骨作用，證實了其具有體內(nèi)抗菌作用。

細菌耐藥性的持續(xù)增強使人們越來越重視選擇性抗菌治療。大量研究證明銀離子具有細胞相容性，但濃度較高時對哺乳動物細胞有一定的毒性[51]。Liu等[52]將純銀納米粒子嵌入聚丙交酯-乙交酯（PLGA）涂層中，該涂層可廣泛抑制革蘭氏陰性及革蘭式陽性細菌，同時也可改善ALP活化作用、礦物質(zhì)沉淀及成骨標志蛋白的表達水平。

近期研究表明有些細菌具有銀抗性，發(fā)現(xiàn)含有Sil基因的細菌質(zhì)粒對銀具有抗藥性。有技術(shù)將銀與其他藥物結(jié)合，完全規(guī)避了銀抗性問題，保留了細胞相容性及后期銀的釋放。例如，將鋅放入TiO2納米管，經(jīng)過幾周的緩慢釋放，幾乎完全消除了金黃色葡萄球菌及大腸桿菌，并加速了骨原細胞成骨分化[53]。Svensson等[54]將含有銀、金及鈀的納米結(jié)構(gòu)的涂層應(yīng)用于鈦表面。

抗生素可以隨著時間的推移而釋放，如果能夠?qū)崿F(xiàn)由致病菌觸發(fā)藥物主動釋放，將是長期抗感染技術(shù)發(fā)展的一大進步。生物反應(yīng)“智能”載體開始在其他生物醫(yī)學應(yīng)用中得到應(yīng)用[55]，但也只是被用于特定抗生素的傳送。例如經(jīng)改造過的脂質(zhì)體可以針對金黃色葡萄球菌分泌的毒素釋放有效劑量的抗生素[56]。另一個辦法是利用多層次的被動釋放載體，如納米粒子或疊層結(jié)構(gòu)，用爆發(fā)釋放觸發(fā)涂層或緩慢降解涂層覆蓋，早期爆發(fā)釋放可以用來預(yù)防植入后的急性感染，緩慢釋放部分則可以提供長期的局部抗感染作用。

抗菌肽是一類新的抗菌藥物，來自大自然的各種微生物防御機制，尤其是來自生物的自身免疫系統(tǒng)。例如，Kazemzadeh-Narbat等[11,57]研究發(fā)現(xiàn)，釋放抗菌肽Tet213和HHC36的CaP涂層可在數(shù)小時內(nèi)對金黃色葡萄球菌和銅綠假單胞菌產(chǎn)生巨大的抗菌功效，殺死幾乎所有細菌。為了達到緩慢釋放的目的，將抗菌肽聯(lián)合TiO2納米管、磷酸鹽層疊涂層和磷脂封端劑一起發(fā)揮作用[58]。用這個方法持續(xù)釋放時間可達數(shù)天?？咕囊部晒袒谖酆衔锼⑸希圃斐隹梢砸种沏~綠假單胞菌存活和粘附的涂層[59]?？咕牡淖饔脵C制需要進一步闡明，大量的未知肽序列仍然需要探索，但在不久的將來抗菌肽的使用可能會大大增加。

3 未來研究的方向

如何同時解決無菌性松動和內(nèi)植物感染這兩大臨床挑戰(zhàn)將是該領(lǐng)域研究熱點。人們進行了大量的研究去改善骨整合并預(yù)防感染，但這些方法往往只能解決這兩個問題中的一個[60]。在本文中，筆者重點介紹了有可能同時解決這兩個問題以提高骨科內(nèi)植物的功能和使用期限的一些方法。這些技術(shù)中，具有骨誘導(dǎo)作用的CaP涂層的和抗菌作用的銀涂層，已經(jīng)經(jīng)過長期觀察并聯(lián)合應(yīng)用于其他涂層。其他比如應(yīng)用間隙橋接涂層減少微動、免疫調(diào)節(jié)劑涂層調(diào)節(jié)自身免疫系統(tǒng)等尚處于研究的初期階段。由于哺乳動物細胞和微生物相互之間有著密切的關(guān)系，增強前者或阻礙后者的粘附和功能可能會導(dǎo)致意想不到的后果。理想情況下，一個植入涂層只需要包含一個設(shè)計元素，促進骨整合的同時具有抑制微生物的作用。然而，在這種單一元素出現(xiàn)之前，為了同時解決無菌性松動和內(nèi)植物感染，新的內(nèi)植物涂層還需要多個元素的組合。例如，將間隙橋接彈性網(wǎng)格與含有生長因子水凝膠庫相結(jié)合、在TiO2納米管涂層植入免疫調(diào)節(jié)肽等。理想的骨科內(nèi)植物涂層應(yīng)該是整合不同技術(shù)、既能促進骨整合又能抗感染的多功能涂層。

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The research development of multifunctional coatings of orthopaedic implants

Wang Guangchao 1,Ji Fang1,Xie Youtao2,et al.1 Department of Orthopeadics Trauma,First Affiliated Hospital of SecondMilitary Medical University,Shanghai,200433;2ShanghaiInstitute of Ceramics,Key Laboratory of Inorganic Coating Materials,Chinese Academy of Sciences,Shanghai,200050,China

Aseptic loosening and periprosthetic joint infection are two main reasons responsible for internal fixation failure.With the growing number of surgeries,how to reduce the risk of surgery failure has become particularly important. A lot of research in this field were dedicated to the implant coating without combination of anti-inflammatory and osseointegration,which decides the period of validity of implants.In this review,we focus on recent progress and future possible research directions for the multifunctional coating which reaches both the anti-infection and better osseointegration properties.

Orthopaedic implants;Multifunctional coatings;Osseointegration;Antimicrobial

R318

B

10.3969/j.issn.1672-5972.2016.05.020

swgk2016-03-00052

王光超（1979-）男，博士，主治醫(yī)師。研究方向：創(chuàng)傷骨科。

*[通訊作者]紀方（1965-）男，博士，教授。研究方向：創(chuàng)傷骨科。

2016-03-18)

上海市科委基金《多發(fā)傷（復(fù)合傷）損傷控制診療規(guī)范及關(guān)鍵技術(shù)的研究及轉(zhuǎn)化》（13411951500）支持

1第二軍醫(yī)大學附屬長海醫(yī)院創(chuàng)傷骨科，上海200433；2中國科學院硅酸鹽研究所，上海200050