人重組骨形態(tài)發(fā)生蛋白-2在脊柱融合中的作用

王健

綜述與講座

人重組骨形態(tài)發(fā)生蛋白-2在脊柱融合中的作用

王健

脊柱融合是治療脊柱結(jié)核、感染、畸形、椎間盤退行性病變脊柱疾患的有效手段，促進(jìn)脊柱融合成骨率的方法之一就是使用自體骨移植，但其存在來源有限、取骨處疼痛等弊端，目前人重組骨形態(tài)發(fā)生蛋白-2（The role of recombinant human bone morphogenetic 2,rhBMP-2）負(fù)載于載體是一種理想的自體骨移植材料的替代物，廣泛應(yīng)用于脊柱融合術(shù)中，但近來發(fā)現(xiàn)了與其相關(guān)的一些副反應(yīng)。本文就其在脊柱融合中的應(yīng)用的安全性、有效性及相關(guān)的副反應(yīng)進(jìn)行綜述。

人重組骨形態(tài)發(fā)生蛋白-2；脊柱融合；副作用

脊柱融合是治療脊柱結(jié)核、感染、畸形、椎間盤退行性病變等脊柱疾患的有效手段。脊柱融合的目的是獲得融合節(jié)段的骨性連接、避免假關(guān)節(jié)形成、減輕疼痛、維持矯形效果和防止畸形的進(jìn)展。假關(guān)節(jié)形成是脊柱融合最嚴(yán)重的后果之一，盡管應(yīng)用堅(jiān)強(qiáng)內(nèi)固定和自體骨移植，其發(fā)生率也在10%～15%左右。骨移植據(jù)其來源可分為自體骨移植、異體骨移植、人工合成骨移植和基因重組骨移植，臨床上現(xiàn)多用自體骨進(jìn)行移植，但自體骨移植存在著數(shù)量有限、取骨處的疼痛、感染、增加失血和延長手術(shù)時間等副作用，因此近年來開始應(yīng)用骨移植替代物進(jìn)行脊柱融合。rhBMP-2是一種理想的自體骨移植材料的替代物，目前已經(jīng)進(jìn)行了一系列的動物試驗(yàn)和臨床試驗(yàn)證實(shí)了其有效性和安全性，因此rhBMP-2在2002年得到FDA的批準(zhǔn)用于前路腰椎椎間融合術(shù)中，目前已廣泛應(yīng)用其他脊柱融合術(shù)中，包括腰椎后外側(cè)融合、腰椎經(jīng)椎間孔椎體間融合和頸椎融合等，并且達(dá)到了很高的融合率[1-3]。但隨著rhBMP-2的廣泛臨床應(yīng)用，近來發(fā)現(xiàn)了與其相關(guān)的一些副反應(yīng)，本文就其在脊柱融合中的應(yīng)用的安全性、有效性及相關(guān)的副反應(yīng)進(jìn)行綜述。

BMP是1965年由Urist等[4,5]對脫鈣骨基質(zhì)的成骨研究中發(fā)現(xiàn)的一種小分子量可溶性透膜糖蛋白，屬于轉(zhuǎn)化生長因子（TGF-）超家族成員，具有使未分化的間充質(zhì)細(xì)胞定向分化為成骨細(xì)胞并具有形成骨組織的能力，并因而得名。Vander Horst等[6]證明BMP所釋放的信號在體外不僅對于骨早期的分化是必須的，而且在整個骨基質(zhì)的成熟和礦化過程中也是必不可少的。目前分離純化的BMP有43種，BMP-2是最重要的骨形成調(diào)控因子，相對分子質(zhì)量為30×102的BMP-2是天然BMP-2的主要形式，有396個氨基酸殘基，基因定位于20p12，參與骨骼系統(tǒng)早期發(fā)育、背腹側(cè)組織構(gòu)建、附件骨的形成以及牙芽、心、腦、腎的發(fā)生。BMP在體內(nèi)主要分布于骨膠原纖維、骨膜、骨髓基質(zhì)中，但含量很少，皮質(zhì)骨大于松質(zhì)骨。天然BMP純化困難，回收率非常低，于1988年被分離純化出來。Wozney等[7]于1998年將BMP的基因克隆出來，并利用基因重組技術(shù)表達(dá)出重組BMP-2，并且可以在體外大量克隆，為BMP的臨床應(yīng)用找到了充足的來源。國內(nèi)目前采用的rhBMP-2主要是由其成熟肽的基因克隆在大腸桿菌中的表達(dá)產(chǎn)物，具有相對較高的活性，可誘導(dǎo)軟骨和骨組織形成。

1 BMP在脊柱融合中的有效性

1.1 頸椎融合

許多動物實(shí)驗(yàn)證實(shí)BMP-2可促進(jìn)頸椎融合。Zdebliek等[8]在成年山羊頸椎融合手術(shù)中經(jīng)頸前路切除3個節(jié)段的椎體，應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)BAK Cage復(fù)合自體移植骨、HA涂層BAK Cage復(fù)合自體移植骨和BAK Cage復(fù)合rhBMP-2/I型膠原復(fù)合物3種不同的植入物，并對融合效果進(jìn)行了比較。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，應(yīng)用rhBMP-2治療組在BAK周圍骨組織形成最快，其中95%的動物獲得了堅(jiān)強(qiáng)穩(wěn)定的融合，而應(yīng)用自體移植骨組和HA涂層組的頸椎融合率分別為48%和62%。因而認(rèn)為應(yīng)用鈦制BAKCage復(fù)合rhBMP-2/I型膠原可替代自體移植骨。Kandziora等[9]分4組對32只綿羊做了C3/4椎間盤切除融合術(shù)，組一應(yīng)用鈦Cage，組二應(yīng)用鈦Cage加自體的松質(zhì)髂骨，組三用鈦Cage外加聚內(nèi)消旋乳酸（PDLLA）涂層且其中含有質(zhì)量分?jǐn)?shù)為0.05（5%）的rhBMP-2，組四應(yīng)用鈦Cage加聚內(nèi)消旋乳酸（PDLLA）涂層且其中含有質(zhì)量分?jǐn)?shù)為0.05（5%）的IGF-I和質(zhì)量分?jǐn)?shù)為0.01（1%）的TGF-1。通過對實(shí)驗(yàn)結(jié)果的影象學(xué)，生物力學(xué)，組織學(xué)和免疫熒光標(biāo)記4個方面的分析，結(jié)果為rhBMP-2或TGF-I和TGF-1組比只應(yīng)用鈦Cage組在影象學(xué)上的融合率、生物力學(xué)上的穩(wěn)定性、組織學(xué)上的融合率和免疫熒光標(biāo)記的融合率都有明顯的提高。與鈦Cage加自體的松質(zhì)髂骨組相比而言，rhBMP-2或IGF-I和TGF-1組明顯提高了生物力學(xué)上椎間融合的效果。rhBMP-2組在功能位影象學(xué)上的原位移動和免疫熒光學(xué)序列上的骨基質(zhì)形成的數(shù)量要明顯好于IGFI和TGF-1組。而且應(yīng)用rhBMP-2或IGF-I和TGF-1組均未出現(xiàn)明顯的不良反應(yīng)。在臨床研究方面，rhBMP-2在頸椎中的應(yīng)用也逐漸得到推廣。Luis等[10]在200例頸椎融合的病人中應(yīng)用的是鈦板、PEEK Cage和浸有rhBMP-2的Ⅰ型膠原海綿，其中單節(jié)段融合的病人是96個，雙節(jié)段融合的病人62個，3個節(jié)段融合的病人36個，4個節(jié)段融合的病人是6個，隨訪的平均時間是16.7個月，臨床結(jié)果良好85%，一般為12.4%，差為2%。Nutrik評分從術(shù)前的1.42提高到術(shù)后的0.26；即便是患者有吸煙以及多節(jié)段融合等不良的干擾因素存在，最終所有的病人在影像學(xué)上均實(shí)現(xiàn)了堅(jiān)固的融合。作者認(rèn)為低劑量的rhBMP-2應(yīng)用于PEEKCage中能夠安全有效的提高臨床的手術(shù)效果和提高融合率。Baskin等[11]進(jìn)行了一項(xiàng)33個頸椎間盤退變患者的前瞻性的研究，實(shí)驗(yàn)組手術(shù)采用rhBMP-2、ATLANTIS前路頸椎鋼板，對照組采用的是自體的松質(zhì)髂骨、ATLANTIS前路頸椎鋼板，術(shù)后的影像學(xué)表明實(shí)驗(yàn)組和對照組均實(shí)現(xiàn)了堅(jiān)固的融合，而且實(shí)驗(yàn)組沒發(fā)現(xiàn)相關(guān)的副作用；術(shù)后24個月時實(shí)驗(yàn)組比對照組在頸部的活動受限和上肢的疼痛的緩解上明顯優(yōu)于對照組；這說明了rhBMP-2不僅僅可以避免自體髂骨移植的相關(guān)副作用，而且臨床效果明顯優(yōu)于自體髂骨。隨著rhBMP-2在成人患者的成功應(yīng)用，rhBMP-2在小兒頸椎手術(shù)中逐步得到應(yīng)用，而且取得了良好效果。Lu等[12]報(bào)道了1例4個月大的Down綜合癥的嬰兒，該患兒因嚴(yán)重的枕頸不穩(wěn)而導(dǎo)致嚴(yán)重的頸髓損害，兩次入院試圖行枕頸融合，但手術(shù)均以骨不連而失敗，最終應(yīng)用rhBMP-2實(shí)現(xiàn)堅(jiān)固的融合，隨訪6個月時未出現(xiàn)椎管內(nèi)占位，隨訪4年，融合質(zhì)量很好。Oluigbo等[13]報(bào)道了1例因?yàn)镃1/2的不穩(wěn)而致頸椎損傷行頸椎融合術(shù)的患兒，采用將rhBMP-2浸漬于Ⅰ型的可吸收的膠原海綿上，未應(yīng)用內(nèi)固定，術(shù)后患兒并未出現(xiàn)BMP-2和其載體相應(yīng)的副作用，術(shù)后3周即出現(xiàn)影像學(xué)可見的骨性融合，于8周時通過CT檢查可確定融合堅(jiān)固。以往認(rèn)為化膿性脊髓炎的病人并不是rhBMP-2的適應(yīng)癥，而且對于化膿性脊髓炎的病人，手術(shù)治療的效果并不確切且容易復(fù)發(fā)，隨著rhBMP-2在脊椎融合手術(shù)的成功應(yīng)用，Aryan等[14]在2001年到2005年收治了15例化膿性脊髓炎的病人，9例病人具有軸性疼痛，另外的6例具有神經(jīng)根型或者是脊髓性的損害，其中6例是頸椎感染。對所有的病人實(shí)施了感染椎體的次全切除術(shù)，并且應(yīng)用Cage和鋼板系統(tǒng)加多細(xì)胞的同種異體骨和rhBMP-2進(jìn)行椎體重建。所有的病人接受了至少6周的靜脈抗生素治療，最終所有的病人康復(fù)出院而且沒有相關(guān)的并發(fā)癥，因而作者認(rèn)為rhBMP-2對于化膿性脊髓炎的病人是安全有效的。

1.2 胸椎融合

Riew等[15]從豬體內(nèi)提取間充質(zhì)干細(xì)胞進(jìn)行體外培養(yǎng)擴(kuò)增，再將含有BMP-2基因或半乳糖苷酶的腺病毒載體對其進(jìn)行轉(zhuǎn)染，然后進(jìn)行胸椎椎體間融合，手術(shù)時經(jīng)胸腔鏡將轉(zhuǎn)染的細(xì)胞注入胸椎間隙。這一微創(chuàng)基因治療實(shí)驗(yàn)的結(jié)果證明，腺病毒轉(zhuǎn)染的間充質(zhì)干細(xì)胞產(chǎn)生BMP-2，誘導(dǎo)成骨，促進(jìn)前路胸椎的椎體間融合，而且說明了基因治療對于脊柱融合的有效性。Takahashi等[16]應(yīng)用rhBMP-2、聚乳酸聚乙二醇復(fù)合物對比格犬進(jìn)行前路胸椎椎間融合，rhBMP-2的應(yīng)用劑量為500mg或1000mg，對照組僅應(yīng)用聚合載體。結(jié)果實(shí)驗(yàn)組動物均有新骨形成，其中1000mg組的融合率為100%，500mg組的融合率為44%，對照組動物無新骨形成。這個實(shí)驗(yàn)除了對于外科手術(shù)具有明顯的改進(jìn)以外，最主要的是說明rhBMP-2、聚乳酸聚乙二醇復(fù)合物能夠促進(jìn)胸椎融合中新骨的形成，而且rhBMP-2的劑量越高融合率越高。

1.3 腰椎融合

Davis和Tuner等報(bào)道1988～1990年，在美國每年約有62000例腰椎融合手術(shù)，失敗率為20%～40%。Lauerma等報(bào)道腰椎假關(guān)節(jié)形成后再次進(jìn)行后路融合時，融合率為49%～65%，而失敗率為45%～54%。通過長期實(shí)踐和大量實(shí)驗(yàn)可以證明，促進(jìn)局部骨形成來連接相應(yīng)的脊柱節(jié)段是達(dá)到有效融合的最佳途徑。由于作為“金標(biāo)準(zhǔn)”應(yīng)用的自體骨移植存在供應(yīng)量少，供區(qū)疼痛等不足，因而新型的骨移植材料復(fù)合物rhBMP-2及其載體在動物實(shí)驗(yàn)和臨床應(yīng)用上為人所逐漸認(rèn)識。Burkus等[17]對131例腰椎病的病人做了單節(jié)段的前路椎間融合術(shù)（ALIF），131個病人被隨機(jī)分為rhBMP-2組和自體骨組，手術(shù)均采用的是同種異體骨螺釘，rhBMP-2組有79個病人，自體骨組有52個病人，通過影像學(xué)和組織學(xué)上的相關(guān)的評價(jià)，術(shù)后12個月實(shí)驗(yàn)組的所有病人均出現(xiàn)了影像學(xué)上的新骨的形成，而且臨近椎體的的終板上有同種異體骨的滲入，而對照組的融合率只有89%；術(shù)后24個月實(shí)驗(yàn)組的融合率仍為100%，對照組下降到81.5%。在CT上實(shí)驗(yàn)組18%的病人在靠近同種異體骨的區(qū)域出現(xiàn)了短暫的局部的骨的重建，在一短暫的重建過程在臨床上沒有任何的表現(xiàn)，在對照組沒有任何的骨的重建，所以rhBMP-2在ALIF中的應(yīng)用不僅僅可以促進(jìn)融合率的提高，而且還可以促進(jìn)局部的重建。Singh K等[18]對52個病人的研究表明，實(shí)驗(yàn)組的41個病人采用自體髂骨移植并單節(jié)段應(yīng)用12mg的INFUSE；對照組11個病人，對應(yīng)的條件是與實(shí)驗(yàn)組性別相對應(yīng)、手術(shù)時間相對應(yīng)，自體髂骨移植物被置放于橫突間隙中，2年的隨訪最終堅(jiān)持下來50個病人，實(shí)驗(yàn)組39個病人，對照組11個病人。實(shí)驗(yàn)組97%的病人實(shí)現(xiàn)融合，對照組77%；而且實(shí)驗(yàn)組非常好的融合占到了92%，而對照組只有27%，實(shí)驗(yàn)組在CT上沒有見到軟組織鈣化，硬膜鈣化或者骨質(zhì)增生。除了在正常的情況下，rhBMP-2可以促進(jìn)脊柱融合外，在有負(fù)相關(guān)因子作用的情況下rhBMP-2同樣可以促進(jìn)脊柱融合，提高手術(shù)的臨床效果。尼古丁是已經(jīng)被證實(shí)影響腰椎融合，Glassman等[19]的研究表明rhBMP-2能夠提高吸煙者的后路腰椎椎間融合術(shù)（PLIF）手術(shù)后的融合率。Glassman等對148個腰椎單節(jié)段內(nèi)固定的病人長達(dá)2年的隨訪結(jié)果表明rhBMP-2組的55個不吸煙的病人的融合率是100%，21個吸煙者中20個病人獲得融合，對照組51個不吸煙的病人采用的是自體的髂骨，最終的融合率是95.2%，但是21個吸煙者的融合率卻只有76.2%。臨床效果評價(jià)采用ODI、SF-36和VAS評分，最終結(jié)果是rhBMP-2組明顯優(yōu)于自體髂骨組?；熀头暖熞材軌蛎黠@的降低脊柱融合的融合率，研究表明阿霉素明顯降低兔腰椎橫突間融合的融合率，Singh等[20]對32只新西蘭大白兔分2組進(jìn)行研究，實(shí)驗(yàn)組動物注射阿霉素的劑量是2.5mg/kg，應(yīng)用rhBMP-2的劑量是0.86 mg/level，對照組采用自體的髂骨而未應(yīng)用rhBMP-2，結(jié)果表明對照組的融合率只有25%，明顯的低于不應(yīng)用阿霉素的歷史對照的60%～75%的融合率，而實(shí)驗(yàn)組的最終的融合率是100%，因此阿霉素的降低脊柱融合率的負(fù)相關(guān)作用可以被rhBMP-2所逆轉(zhuǎn)，最終實(shí)現(xiàn)100%的融合。Ames等[21]作的研究表明在兔子放療后腰椎后外側(cè)融合的模型上rhBMP-2能夠明顯的逆轉(zhuǎn)放療對于融合的負(fù)作用。RhBMP2不僅可以提高脊柱融合的手術(shù)的臨床效果和提高融合率，而且HuangKY等[22]的研究表明rhBMP-2還可以在體內(nèi)修復(fù)損傷的椎間盤。

2 BMP在脊柱融合中的安全性及最近發(fā)現(xiàn)的相關(guān)副反應(yīng)

2.1 過度成骨

目前為止的研究未發(fā)現(xiàn)rhBMP-2有全身毒性，主要是一些局部的不良反應(yīng)。BMP在脊柱融合術(shù)中應(yīng)用的主要擔(dān)憂是新骨過度生長引起鄰近椎體間融合從而導(dǎo)致神經(jīng)受壓，尤其是椎板切除減壓和椎間孔切開術(shù)中，因其均有粗糙的骨面暴露。新骨形成的量與BMP用量間為線性關(guān)系[23]，而且一旦達(dá)到閾值，就不會再有新骨形成。在靈長類動物中，這一劑量-反應(yīng)曲線更加陡直，需要更大的劑量以達(dá)到椎體融合。目前沒有證據(jù)顯示在椎板切除后外側(cè)椎體融合術(shù)中使用rhBMP-2會導(dǎo)致椎管狹窄。Postacchini等[24]研究了40名術(shù)后出現(xiàn)再狹窄的病人，發(fā)現(xiàn)平均8.6年后出現(xiàn)中度癥狀的有28%，重度的為12%。使用rhBMP-2后外側(cè)側(cè)入路椎板切除術(shù)模型的研究顯示，在椎板切除區(qū)沒有發(fā)現(xiàn)新骨生成。但是Meyer[25]的研究表明如果將BMP直接填人椎板切除區(qū)，會導(dǎo)致板狀結(jié)構(gòu)再生和椎管狹窄，不過并沒有相關(guān)臨床癥狀，這一論斷也是目前比較為人們所接受的論斷，Joseph等[26]對33個病人的研究的結(jié)果也支持這一觀點(diǎn)。但是Wong等[27]報(bào)道了5例異位骨形成的病人卻對這一觀點(diǎn)提出了挑戰(zhàn)，這5位病人最終被確診為椎管內(nèi)有異位骨的形成而且出現(xiàn)了相應(yīng)的神經(jīng)壓迫癥狀，再次手術(shù)發(fā)現(xiàn)椎管內(nèi)移位骨形成，手術(shù)十分困難。作者還分析這種移位骨形成可能與應(yīng)用大劑量rhBMP-2有關(guān)。

2.2 骨溶解

另外一個比較常見的副作用就是椎體的骨質(zhì)吸收，McClellan等[28]的研究一共有32個被研究節(jié)段，其中22個出現(xiàn)了再吸收的問題，而且其中的11個非常典型，所以rhBMP-2能夠促進(jìn)椎體重建的同時也可以引起椎體的再吸收。Vaidva等[29]報(bào)道盡管應(yīng)用rhBMP-2與異體骨spacer可以增加椎體間融合率，但可以造成明顯的椎體間塌陷，塌陷率平均為27%。

2.3 局部水腫

Smucker等[30]發(fā)現(xiàn)在頸椎前路椎間融合術(shù)后，應(yīng)用rhBMP-2引起椎體前軟組織的水腫的發(fā)生率明顯高于未應(yīng)用rhBMP-2組（25.5%VS3.6%）。這種水腫一般發(fā)生在術(shù)后3～5天（平均4.2天），而手術(shù)本身造成的水腫多是由于由于手術(shù)時間的過長和對頸椎前軟組織的過度牽拉造成的，rhBMP-2組的水腫嚴(yán)重的可造成氣管壓迫，甚至引起窒息。因?yàn)槟壳皉hBMP-2在頸椎前路的應(yīng)用是非常規(guī)應(yīng)用，并沒有確切應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)。盡管依據(jù)生產(chǎn)商的建議目前rhBMP-2的使用濃度比較固定為1.5mg/mL，但是這個濃度僅僅是對腰椎前路手術(shù)的一個指導(dǎo)性濃度，對于非常規(guī)應(yīng)用的頸椎前路手術(shù)的指導(dǎo)意義并不確切，而且單節(jié)段應(yīng)用的rhBMP-2的量受與手術(shù)主刀醫(yī)生的主觀影響比較大。Smucker等研究的對象中將rhBMP-2置于移植物內(nèi)很確切的發(fā)生了水腫，但是引起這種軟組織水腫的機(jī)理目前還不清楚。因?yàn)閞hBMP-2置于載體膠原海綿上后放在移植物內(nèi)并不能完全阻止rhBMP-2向移植物和終板間間隙的釋放，所以過一段時間rhBMP-2會從膠原海綿中釋放，而且移植物和終板的密閉性并不確切，這樣就使得rhBMP-2浸到周圍軟組織中成為可能，筆者認(rèn)為這似乎可以解釋這種水腫會發(fā)生于術(shù)后3～5天（平均4.2天），但僅僅是假設(shè)，目前并沒有相關(guān)的報(bào)道。Shields等[31]研究發(fā)現(xiàn)應(yīng)用rhBMP-2頸椎前路椎間融合術(shù)后出現(xiàn)椎前水腫可能與應(yīng)用rhBMP-2的高劑量有關(guān)。Shields等所采用的單節(jié)段劑量為2.1mg，151個病人中有35位（23.2%）病人出現(xiàn)了頸前軟組織的并發(fā)癥，這些并發(fā)癥也多發(fā)生于術(shù)后的4～5天。Shields等認(rèn)為可能是INFUSE中的促進(jìn)骨融合的關(guān)鍵因子向周圍軟組織浸潤而導(dǎo)致相應(yīng)的炎性反應(yīng)所導(dǎo)致的。但是這需要進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)的證實(shí)，而且最合適的rhBMP-2的應(yīng)用劑量也需要進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)的摸索和確定。Tumialán等[10]對200例病人的研究表明rhBMP-2在頸椎融合中應(yīng)用，即便是患者有吸煙等不良因素，都可以得到非常好的臨床效果和堅(jiān)固的融合，相應(yīng)的椎前軟組織的并發(fā)癥可以被減少，具體途徑是可以通過減少rhBMP-2的用量和將rhBMP-2置放于PEEK Cage中。低劑量rhBMP-2的應(yīng)用，PEEK Cage和膠原海綿的應(yīng)用能夠很好的阻止rhBMP-2向周圍軟組織的滲入。Boakye等人在2005年發(fā)表了無腫脹或傷口感染，二次住院和二次手術(shù)的相似報(bào)告。在2008年疾病防控中心和FDA發(fā)布的數(shù)據(jù)提出了rhBMP-2相關(guān)的致死風(fēng)險(xiǎn)并發(fā)癥[32]。盡管災(zāi)難性并發(fā)癥的詳盡數(shù)據(jù)不可得到，并且rhBMP-2在脊髓損傷時運(yùn)用也有風(fēng)險(xiǎn)[33]。EdwardsCC2nd等[34]的一項(xiàng)前瞻性研究表明在載體膠原海綿上少量使用甲潑尼龍可以減輕因頸前軟組織水腫導(dǎo)致的術(shù)后的吞咽困難，同時也可以發(fā)揮rhbmp-2的促進(jìn)頸前路融合的作用，筆者認(rèn)為這些都支持頸前軟組織水腫與rhBMP-2的浸入有關(guān)系。

3 問題與展望

目前的研究表明rhBMP-2在促進(jìn)骨融合的作用上毋庸置疑，但是隨著其在臨床上的大量應(yīng)用，與rhBMP-2應(yīng)用有關(guān)的一些副反應(yīng)也逐漸被報(bào)道，盡管rhBMP-2的用量與其促進(jìn)脊柱融合的作用呈線性關(guān)系，但這些副反應(yīng)的發(fā)生可能也與大劑量rhBMP-2的應(yīng)用相關(guān)，Lubelski D等[35]的一項(xiàng)9年研究表明，目前吸煙者和再次手術(shù)的患者使用rhbmp-2的副作用比較確切，同時該研究也表明進(jìn)行一項(xiàng)前瞻性的研究來確定手術(shù)方式的使用、劑量的大小及載體的類型是非常有必要的，所以如何在最大化促進(jìn)脊柱融合和最小化副作用之間選擇一個合適的手術(shù)方式、劑量、載體應(yīng)該是以后研究的重點(diǎn)。

[1]Boden SD,Kang J,Sandhu H,et al.Use of recombinant human morphogenetic protein-2 to achieve posterolateral lumbar spine fusion in Humans:a prospective,randomized clinical pilot trial[J]. Spine,2002,27:2662-2673.

[2]Dimar JR,Glassman SD,Burkus KJ,et al.Clinical outcomes and fusion success at 2 years of single-level instrumented posterolateral fusions with recombinant Human bone Morphogenetic protein-2/compression resistant matric versus iliaccrestbonegraft[J]. Spine,2006,3:2534-2539.

[3]Anand N,Hamilton JF,Perri B,et al.Cantilever TLIF with structural allograft and rhBMP2 for correction and maintance of segmental sagittal lordosis:long-term clinical,radiographic,and functional outcome[J].Spine,2006,31:748-753.

[4]Urist MR,lwata H,Ceccotti PL,et al.Bone morphogenesis in implants of insoluble bone gelatin[J].Proc Natl Acad Sci USA,1973, 70:3511-3515.

[5]Urist MR,Mikulski,Lietze A.Solubilized and insolubilized bone morphogenetic protein[J].Proc Natl Acad Sci USA,1979,76: 1828-1832.

[6]Van der Horst G,van Bezooijen RL,Deekers MM,et al.Differentiation of murine preosteoblastic KS483 cells depends on autocrine bone morphogenetic protein signaling during all phases of osteoblast formation[J].Bone,2002,31:661-669.

[7]Wozney JM,Rosen V,Celeste AJ,et al.Novel regulators of bone formation:Molecular clones and activities[J].Science,1998,242: 1528-1534.

[8]Zdeblick TA,Ghanayem AJ,Rapoff AJ,et al.Cervical interbody fusioncages.Ananimalmodel with and without bonemorphogenetic protein[J].Spine,1998,23(7):758-765.

[9]F.Kandziora,R.P flugmacher,M.Scholz,et al.Comparison of BMP-2 and combined IGF-I/TGF-1 application in a sheep cervical spine fusion model[J].Eur Spine J,2002,11:482-493.

[10]Luis M.Tumialán,Jeff Pan,Gerald E.Rodts Jr,et al.The safety and efficacy of anterior cervical discectomy and fusion with polyetheretherketone spacer and recombinant human bone morphogenetic protein-2:a review of 200 patients[J].J Neurosurg Spine, 2008,9(4):401.

[11]Baskin DS,Ryan P,Sonntag V,et al.A prospective,randomized, controlled cervical fusion study using recombinant human bone morphogenetic protein-2 with the CORNERSTONE-SR allograft ring and the ATLANTIS anterior cervical plate[J].Spine,2003,15 28(12):1219-1224，discussion 1225.

[12]Lu DC,Sun PP.Bone morphogenetic protein for salvage fusion in an infant with Down syndrome and craniovertebral instability. Case report[J].J Neurosurg,2007,106(6 Suppl):480-483.

[13]Oluigbo CO,Solanki GA.Use of recombinant human bone morphogenetic protein-2 to enhance posterior cervical spine fusion at 2 years of age:technical note[J].Pediatr Neurosurg,2008,44(5): 393-396.

[14]Aryan HE,Lu DC,Acosta FL Jr,et al.Corpectomy followed by the placement of instrumentationwith titanium cagesandrecombinant human bone morphogenetic protein-2 for vertebral osteomyelitis [J].J Neurosurg Spine,2007,6(1):23-30.

[15]Riew KD,Lou J,Wright NM,et al.Thoracoscopic intradiscal spine fusion using a minimally invasive gene-therapy technique[J].J Bone Joint Surg Am,2003,85-A(5):866-871.

[16]Takahashi J,Saito N,Ebara S,et al.Anterior thoracic spinal fusion in dogs by injection of recombinant human bone morphogenetic protein-2 and a synthetic polymer[J].J Spinal Disord Tech,2003, 16(2):137-143.

[17]Burkus JK,Sandhu HS,Gornet MF,et al.Use of rhBMP-2 in combination with structural cortical allografts:clinical and radiographic outcomes in anterior lumbar spinal surgery[J].J Bone Joint Surg Am,2005,87(6):1205-1212.

[18]SinghK,SmuckerJD,GillS,et al.Useofrecombinanthuman bone morphogenetic protein-2 as an adjunct in posterolateral lumbar spine fusion:a prospective CT-scan analysis at one and two years[J].J Spinal Disord Tech,2006,19(6):416-423.

[19]Glassman SD,Dimar JR 3rd,Burkus K,et al.The efficacy of rhBMP-2 for posterolateral lumbar fusion in smokers[J].Spine, 2007,32(15):1693-1698.

[20]Singh K,Smucker JD,Ugbo JL,et al.rhBMP-2 enhancement of posterolateral spinal fusion in a rabbit model in the presence of concurrently administered doxorubicin[J].Spine J,2007,7(3): 326-331.

[21]Ames CP,Smith JS,Preul MC,et al.Effect of recombinant human bone morphogenetic protein-2 in an experimental model of spinal fusion in a radiated area[J].Spine.2005,30（23）:2585-2592.

[22]Huang KY,Yan JJ,Hsieh CC,et al.The in vivo biological effects of intradiscal recombinant human bone morphogenetic protein-2 on the injured intervertebral disc:an animal experiment[J].Spine, 2007,32(11):1174-1180.

[23]Wang EA,Rosen V,D'Alessandro JS,et al.Recombinant human bone morphogenetic protein induces bone formation[J].Proc Natl Acad Sci USA,1990,87(6):2220-2224.

[24]PostacchiniF,CinottiG.Boneregrowthaftersurgicaldecompressionfor lumbar spinal stenosis[J].JBone Joint Surg Br,1992,74:862-869.

[25]Meyer RA.Ir,Gruber HE.Howard BA,et al.Safety of recombinant human bone morphogenetic protein-2 after spinal laminectomy in the dog[J].Spine,1999,24:747-754.

[26]Joseph V,Rampersaud YR.Heterotopic bone formation with the use of rhBMP2 in posterior minimal access interbody fusion:a CT analysis[J].Spine,2007,32(25):2885-2890.

[27]Wong DA,Kumar A,Jatana S,et al.Neurologic impairment from ectopic bone in the lumbar canal:a potential complication of offlabel PLIF/TLIF use of bone morphogenetic protein-2(BMP-2)[J]. Spine J,2008,8(6):1011-1018.

[28]McClellan JW,Mulconrey DS,Forbes RJ,et al.Vertebral bone resorption after transforaminal lumbar interbody fusion with bone morphogenetic protein(rhBMP-2)[J].J Spinal Disord Tech,2006, 19(7):483-486.

[29]Vaidya R,Weir R,SethiA,et al.Interbody fusion withallograftand rhBMP-2 leads to consistent fusion but early subsidence[J].J Bone Joint Surg Br,2007,89(3):342-345.

[30]Smucker JD,Rhee JM,Singh K,et al.Increased swelling complications associated with off-label usage of rhBMP-2 in the anterior cervical spine[J].Spine,2006,31(24):2813-2819.

[31]Shields LB,Raque GH,Glassman SD,et al.Adverse effects associated with high-dose recombinant human bone morphogenetic protein-2 use in anterior cervical spine fusion[J].Spine,2006,31(5): 542-547.

[32]Center for Devices and Radiological Health.Public Health Notifications(Medical devices)-FDA Public Health Notification:lifethreatening complications associated with recombinant humanbone morphogenetic protein in cervical spine fusion.Availableat: http://www fda.gov/Medical Devices/Safety/Alertsand Notices/ Public Health Notifications/ucm 062000.htm.Accessed March 1, 2011.

[33]Dmitriev AE,Farhang S,Lehman RA,et al.Bone morphogenetic protein-2 used in spinal fusion with spinal cord injury penetrates intrathecally and elicits a functional signaling cascade[J].Spine J, 2010,10:16-25.

[34]Edwards CC 2nd,Dean C,Edwards CC,et al.Can Dysphagia Following Anterior Cervical Fusions With rhBMP-2 Be Reduced With Local Depomedrol Application?A Prospective,Randomized,Placebo-Controlled,Double-Blind Trial[J].Spine(Phila Pa 1976),2016,41(7):555-562.

[35]Lubelski D,Abdullah KG,Steinmetz MP,et al.Adverse Events With the Use of rhBMP-2 in Thoracolumbar and Lumbar Spine Fusions:A 9-Year Institutional Analysis[J].Spinal Disord Tech, 2015,28(5):277-283.

The role of recombinant human bone morphogenetic 2 in the spinal fusion

Wang Jian.Department of Orthopaedics,Central Hospital of Kelamayi City,Kelamayi Xinjiang,834000,China

Spinal fusion is the effective treatment for the spinal tuberculosis,infections,deformities,degenerative disc diseases,one of the waystopromotespinalfusion rateis the use of osteogenic autogenousbone graft,butthere aredefects including the limited source and the pain at the bone graft,the recombinant human bone morphogenetic protein-2 is supported on a carrier is an ideal substitute for autogenous bone graft material now,widely used in spinal fusion surgery,but recently some side effects were discovered.This paper reviews the safety,effectiveness and side effects related to the application in spinal fusion.

Recombinant human bone morphogenetic protein 2;Spinal fusion;Side effects

R681

B

10.3969/j.issn.1672-5972.2016.05.019

swgk2016-04-00068

王?。?982-）男，碩士，住院醫(yī)師。研究方向：創(chuàng)傷骨科、骨質(zhì)疏松癥。

2016-04-05）

克拉瑪依市中心醫(yī)院骨二科，新疆克拉瑪依834000