瑞舒伐他汀對2型糖尿病影響的研究進(jìn)展

劉嶺青

(宜春學(xué)院化學(xué)與生物工程學(xué)院，江西 宜春 336000)

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瑞舒伐他汀對2型糖尿病影響的研究進(jìn)展

劉嶺青

(宜春學(xué)院化學(xué)與生物工程學(xué)院，江西 宜春 336000)

2型糖尿病是由復(fù)雜的遺傳因素和環(huán)境因素共同作用，從以胰島素抵抗為主伴胰島素分泌不足到以胰島素分泌不足為主伴胰島素抵抗的一種疾病。瑞舒伐他汀為新型他汀類選擇性HMG-CoA還原酶抑制劑，是他汀類藥物調(diào)脂家族中的新潛力成員，具有調(diào)節(jié)血脂的作用，并影響血糖調(diào)節(jié)功能、腎功能和血管內(nèi)皮功能，臨床常用于治療2型糖尿病及其并發(fā)癥。本文對瑞舒伐他汀的2型糖尿病動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究及其對2型糖尿病血脂、血糖、血管內(nèi)皮功能等影響的臨床研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，以期更好地應(yīng)用于臨床。

瑞舒伐他汀； 2型糖尿??； 綜述

2型糖尿病是由復(fù)雜的遺傳因素和環(huán)境因素共同作用，從以胰島素抵抗為主伴胰島素分泌不足到以胰島素分泌不足為主伴胰島素抵抗的一種疾病[1]。糖尿病患者在2010年已經(jīng)占世界成年人口的6.6%，達(dá)到2億8千萬，據(jù)估測2030年約達(dá)到4.5億[2]。糖尿病不斷增加的患病率以及其眾多的并發(fā)癥已成為嚴(yán)重威脅人類健康的世界性公共衛(wèi)生問題，給社會(huì)和經(jīng)濟(jì)帶來沉重的負(fù)擔(dān),其防治尤為重要[3]。瑞舒伐他汀是一種主要作用于靶向器官肝的選擇性HMG-CoA還原酶抑制劑，是他汀類藥物調(diào)脂家族中的新潛力成員，其主要是用于調(diào)節(jié)血脂，但是其調(diào)脂以外的作用也非常重要，是近年研究的熱點(diǎn)之一。本文對瑞舒伐他汀的2型糖尿病動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究及其對2型糖尿病血脂、血糖、血管內(nèi)皮功能等影響的臨床研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，以期為其更好地應(yīng)用于臨床提高理論參考。

1　瑞舒伐他汀對2型糖尿病影響的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究

鄭曉芳[4]通過觀察瑞舒伐他汀后處理聯(lián)合缺血后處理對在體2型糖尿病大鼠的心肌缺血再灌注的保護(hù)作用，首次報(bào)道了瑞舒伐他汀后處理聯(lián)合缺血后處理可以明顯減輕在體2型糖尿病大鼠的缺血再灌注損傷，且線粒體ATP敏感性鉀通道的開放在此作用中起到了主導(dǎo)作用；瑞舒伐他汀后處理聯(lián)合缺血后處理過程中干預(yù)線粒體ATP敏感性鉀通道不影響磷酸化的內(nèi)皮型一氧化氮合酶蛋白的表達(dá)。但是此研究僅采用大鼠作為實(shí)驗(yàn)動(dòng)物，有一定的局限性，仍需研究者進(jìn)一步探索其他大型動(dòng)物的作用結(jié)果。臨床上糖尿病患者心力衰竭的發(fā)病率升高明顯，糖尿病合并心功能不全的患者心肌間質(zhì)纖維化愈發(fā)地嚴(yán)重且發(fā)生時(shí)間也提早。鄧敏瑩等[5]在探討瑞舒伐他汀防治心肌間質(zhì)纖維化的可能機(jī)制中，發(fā)現(xiàn)使用瑞舒伐他汀可以有效減輕2型糖尿病大鼠心肌間質(zhì)的膠原沉積，其可能是通過升高質(zhì)金屬蛋白酶-2/基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制劑-2的比值來減輕糖尿病心肌間質(zhì)纖維化。孫超等[6]在研究瑞舒找他汀對2型糖尿病模型大鼠血糖及其心肌形態(tài)學(xué)的影響中，發(fā)現(xiàn)中劑量組(100 mg·kg-1·d-1)、高劑量組(200 mg·kg-1·d-1)大鼠血糖濃度與2型糖尿病模型組大鼠相比較明顯降低(P<0.05),對瑞舒找他汀中劑量組HE染色后觀察發(fā)現(xiàn)心肌排列整齊、閏盤比較完整，說明適當(dāng)劑量瑞舒伐他汀對于糖尿病大鼠的血糖和心肌形態(tài)學(xué)有改善作用。徐鑫等[7]在研究瑞舒伐他汀鈣對2型糖尿病模型大鼠腎臟8-羥基脫氧鳥苷的影響時(shí)發(fā)現(xiàn)其能改善腎臟DNA的損傷，明顯減少氧化指標(biāo)丙二醛的水平，增加超氧化物歧化酶的含量，降低尿白蛋白水平。提示瑞舒伐他汀可以抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)，減輕腎臟氧化應(yīng)激的損害，保護(hù)腎臟功能。

2　瑞舒伐他汀對2型糖尿病影響的臨床研究

2.1對血脂的影響

瑞舒伐他汀能有效降低低密度脂蛋白膽固醇水平與三酰甘油水平，并升高高密度脂蛋白膽固醇水平[8]，藥效強(qiáng)于阿托伐他汀[9]。近年來對于瑞舒伐他汀對血脂代謝的研究很多，但是對2型糖尿病患者血脂代謝的研究卻還相對較少。Wolffenbuttel等[10]對2型糖尿病合并血脂紊亂的患者分別服用瑞舒伐他汀和阿托伐他汀比較載脂蛋白B/載脂蛋白A1比值影響，發(fā)現(xiàn)瑞舒伐他汀和阿托伐他汀均可降低載脂蛋白B/載脂蛋白A1比值、低密度脂蛋白膽固醇水平、非低密度脂蛋白膽固醇水平。雷蕾等[11]為比較阿托伐他汀和瑞舒伐他汀對2型糖尿病患者的血脂與高敏C反應(yīng)蛋白作用效果的差異，分別使用阿托伐他汀(40～80 mg)和瑞舒伐他汀(10～40 mg)以比較兩組間血脂和高敏C反應(yīng)蛋白的水平差異，結(jié)果顯示阿托伐他汀與瑞舒伐他汀都能顯著降低患者總膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白-膽固醇、高敏C反應(yīng)蛋白的水平和升高高密度脂蛋白膽固醇水平。但是，瑞舒伐他汀在降低總膽固醇水平與低密度脂蛋白膽固醇水平上更顯著。Adsule等[12]在2型糖尿病合并血脂紊亂的研究中發(fā)現(xiàn)，瑞舒伐他汀降低總膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白膽固醇水平的效果和阿托伐他汀相近，但是瑞舒伐他汀升高高密度脂蛋白-膽固醇的作用更為顯著。與雷蕾等[11]的研究結(jié)果有所不同。

2.2對血糖的影響

Kostopanos等[13]對120例高脂血癥患者進(jìn)行隨機(jī)對照實(shí)驗(yàn),發(fā)現(xiàn)瑞舒伐他汀與安慰劑相比,對血糖無明顯影響。然而，瑞舒伐他汀對2型糖尿病會(huì)有什么影響呢？Ridker等[14]研究顯示在新診斷的2型糖尿病上,試驗(yàn)組瑞舒伐他汀20 mg·d-1,與安慰劑對照組相比,也無明顯差異。王曉霞[15]在探討2型糖尿病合并急性心肌梗死患者血糖及炎性因子變化的研究中，發(fā)現(xiàn)瑞舒伐他汀除了能降低患者內(nèi)脂素及炎性因子水平之外，還能改善患者血糖代謝，瑞舒伐他汀干預(yù)組空腹血糖比常規(guī)治療組明顯降低(P<0.01)，具有很高的臨床應(yīng)用價(jià)值。然而，Bellia等[16]在評價(jià)瑞舒伐他汀對控制良好的2型糖尿病患者胰島素敏感性和胰島素分泌的長期影響時(shí)，發(fā)現(xiàn)血糖控制顯著受損，胰島素的分泌受影響，但胰島素的敏感性不受影響;Simsek等[17]在探討高劑量他汀類藥物治療2型糖尿病患者對血糖和血脂控制的影響時(shí)，分析了使用瑞舒伐他汀后空腹血糖和糖化血紅蛋白水平的變化，發(fā)現(xiàn)患者血糖控制惡化，糖化血紅蛋白和空腹血糖水平不降反升。與王曉霞[15]的研究結(jié)果截然相反。瑞舒伐他汀對血糖控制惡化的結(jié)果,可能會(huì)與其使機(jī)體內(nèi)某些代謝產(chǎn)物如焦磷酸法尼脂﹑輔酶Q10等的減少有關(guān)。之所以出現(xiàn)瑞舒伐他汀對2型糖尿病影響結(jié)果的多樣性，可能是因?yàn)?研究人群的特異性，其本身的基礎(chǔ)疾病不同，導(dǎo)致用藥效果不一樣；采取的干預(yù)措施和用藥劑量不一樣,得出的結(jié)論有差異性；隨訪時(shí)間不一,特別是隨訪時(shí)間短不能判斷長期隨訪結(jié)局的終點(diǎn)指標(biāo)情況，所以無法判斷整體療效。故各研究間存在明顯臨床異質(zhì)性,難以得出具有臨床指導(dǎo)意義的結(jié)論。瑞舒伐他汀對2型糖尿病的臨床血糖控制和療效方面,還需要進(jìn)一步的調(diào)査研究。在沒有最新證明數(shù)據(jù)之前,可以不改變當(dāng)前瑞舒伐他汀在2型糖尿病的臨床應(yīng)用方法。

2.3對血管內(nèi)皮功能的影響

血管內(nèi)皮功能異常是2型糖尿病患者大血管和微血管病變的重要因素。他汀類藥物可顯著改善冠心病患者血管內(nèi)皮功能[18]，但其在2型糖尿病患者中對血管內(nèi)皮功能的影響尚存在爭議[19]。李雷等[20]為探討瑞舒伐他汀藥物對2型糖尿病患者的血管內(nèi)皮功能的作用，通過評價(jià)血管性血友病因子和肱動(dòng)脈內(nèi)皮依賴性舒張功能兩個(gè)血管內(nèi)皮功能指標(biāo)，發(fā)現(xiàn)瑞舒伐他汀能改善2型糖尿病患者的血管內(nèi)皮功能，其作用機(jī)制可能與其能夠減輕炎癥反應(yīng)和調(diào)節(jié)血脂相關(guān)。吳劍利等[21]在研究瑞舒伐他汀對2型糖尿病患者血管內(nèi)皮功能與血脂代謝的影響中發(fā)現(xiàn)血漿一氧化氮水平有顯著上升，內(nèi)皮素-1水平有顯著下降，瑞舒伐他汀對患者血管內(nèi)皮細(xì)胞功能具有保護(hù)作用，在患者心腦血管并發(fā)癥中將起到起到重要預(yù)防作用。

2.4其他

彭灣灣[22]在探討瑞舒伐他汀在改善2型糖尿病視網(wǎng)膜病變患者中的作用機(jī)制中，發(fā)現(xiàn)對2型糖尿病視網(wǎng)膜病變患者予瑞舒伐他汀干預(yù)治療后，不僅可有效降低血清白介素-6濃度和延緩血清色素上皮衍生因子濃度的減少,還能改善和延緩患者眼底的病變發(fā)展，證實(shí)瑞舒伐他汀可以作為2型糖尿病視網(wǎng)膜病變患者早期的治療藥物之一。李晶等[23]在評估瑞舒伐他汀對2型糖尿病合并腎功能不全2期的患者尿微量蛋白的影響時(shí)，發(fā)現(xiàn)患者圍術(shù)期服用瑞舒伐他汀使對比劑腎病發(fā)生率、心血管事件發(fā)生率有效減少，而且不增加尿蛋白排泄率和不增加尿蛋白風(fēng)險(xiǎn)。目前瑞舒伐他汀對2型糖尿病是否有腎臟保護(hù)作用研究甚少。王永武[24]在糖尿病腎病患者中為了研究瑞舒伐他汀能否改善腎功能和有效地減少白蛋白的一項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)中，發(fā)現(xiàn)瑞舒伐他汀使用后雖然腎小球?yàn)V過率沒有明顯改變，但是尿液白蛋白排泄率、半胱氨酸蛋白酶抑制劑C和高敏C反應(yīng)蛋白的水平呈現(xiàn)顯著性的降低，瑞舒伐他汀不僅可降低糖尿病腎病血脂還可能改善腎功能。除此之外，瑞舒伐他汀可有效降低2型糖尿病患者血清淀粉樣蛋白A和高敏C反應(yīng)蛋白，對患者抗動(dòng)脈粥樣硬化起到重要作用[25]。

3　小結(jié)

鑒于瑞舒伐他汀對2型糖尿病的血脂、內(nèi)皮功能、C反應(yīng)蛋白、腎功能等多方面都產(chǎn)生重要影響，其治療糖尿病的適用范圍可能擴(kuò)大，不管患者的血脂水平是否正常，服用瑞舒伐他汀對2型糖尿病患者，特別是對于有多重心血管危險(xiǎn)因素的患者，將起到多方面的綜合干預(yù)。

因目前瑞舒伐他汀對2型糖尿病血糖影響結(jié)果的不確定性，用藥需謹(jǐn)慎。有的研究[6，15]認(rèn)為瑞舒伐他汀對血糖控制具有好的控制作用，可以降低血糖濃度。有的研究[16-17]認(rèn)為瑞舒伐他汀對血糖控制具有惡化作用，糖化血紅蛋白和空腹血糖升高。對于他汀類升高血糖的報(bào)道在國內(nèi)外已有報(bào)道，但是針對瑞舒伐他汀對2型糖尿病血糖的研究較少，樣本量不足，缺乏多中心的隨機(jī)對照研究。

瑞舒伐他汀對2型糖尿病影響的研究缺少大樣本的多病例研究、隨機(jī)對照的雙盲研究和長期隨訪。在未來的研究中需要進(jìn)一步深入研究瑞舒伐他汀對2型糖尿病的作用機(jī)制以及有效性和安全性，為臨床上合理應(yīng)用瑞舒伐他汀治療2型糖尿病，增強(qiáng)療效與減少不良反應(yīng)提供基礎(chǔ)，為患者減少痛苦帶來福音。

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(責(zé)任編輯：況榮華)

Research Progress in Effect of Rosuvastatin on Type 2 Diabetes

LIU Ling-qing

(ChemicalandBiologicalEngineeringCollege，YichunUniversity，Yichun336000,China)

Type 2 diabetes is characterized by insulin resistance and insulin hyposecretion,and is associated with genetic and environmental factors.Rosuvastatin,a new selective HMG-CoA reductase inhibitor of the statin class,plays a role in regulating blood lipid,blood glucose,renal function and vascular endothelial function,and is often used to treat type 2 diabetes and its complications.In this article,the research progress in the effects of rosuvastatin on blood lipid,blood glucose and vascular endothelial function is summarized to provide theoretical reference for its clinical application.

rosuvastatin; type 2 diabetes; summarize

2015-11-26

劉嶺青(1990—)，女，碩士研究生，主要從事臨床藥學(xué)的研究。

R587.1

A

1009-8194(2016)06-0101-03

10.13764/j.cnki.lcsy.2016.06.037