膽汁淤積性肝病的治療

閻儷，馬雄

·專家論壇·

膽汁淤積性肝病的治療

閻儷，馬雄

膽汁淤積性肝病；膽汁性膽管炎；硬化性膽管炎；治療

膽汁淤積性肝病是以膽汁淤積為主要表現的肝膽疾病總稱，各種肝內外因素所致的膽汁流形成、分泌和排泄障礙均可導致膽汁淤積。根據病因，可將膽汁淤積性肝病分為肝細胞性膽汁淤積、膽管性膽汁淤積和混合性膽汁淤積，包括原發(fā)性膽汁性膽管炎（primary biliary cholangitis，PBC）、原發(fā)性硬化性膽管炎（primary sclerosing cholangitis，PSC）、妊娠期肝內膽汁淤積癥（intrahepatic cholestasis of pregnancy，ICP）、良性復發(fā)性肝內膽汁淤積（benign recurrent intrahepatic cholestasis，BRIC）、進行性家族性肝內膽汁淤積（progressive familial intrahepatic cholestasis，PFIC）等。

1 PBC

PBC是一種主要累及肝內小葉間膽管的慢性肝內膽汁淤積性疾病，多見于中老年女性。我們課題組通過全基因組關聯研究（GWAS）發(fā)現了多個基因位點可能與漢族人群PBC的發(fā)生有關，如CD80、TNFSF15、17q12-21、PDGFB、NF-κB1、IL12RB2和STAT4等，與歐洲或日本人群的基因位點稍有不同[1]。乏力是PBC最常見的癥狀，可見于80%患者[2]，嚴重的乏力可明顯降低患者生活質量。有研究表明，癥狀性PBC患者（伴有乏力，伴或不伴皮膚瘙癢）相對于無癥狀性PBC患者更易發(fā)生肝硬化、門脈高壓、肝衰竭等不良事件[3]，患者對熊去氧膽酸（UDCA）療效較差。皮膚瘙癢是其另一常見的臨床癥狀，其發(fā)生機制尚不明確。近年來，有學者提出溶血磷脂酸（lysophosphatidic acid，LPA）及其代謝酶自毒素（autotoxin）可能與皮膚瘙癢有關[4]。我們課題組發(fā)現在PBC患者中存在著IL-12/Th1與IL-23/Th17的失調，調節(jié)IL-23/Th17通路可能是PBC治療的潛在靶點[5]。

多項大型隨機對照研究及薈萃分析結果表明，UDCA（13～15 mg·kg-1·d-1）可改善生化和肝組織學表現，進而有益于PBC患者的預后和轉歸[6]。盡管UDCA是目前治療PBC最有效的藥物，但仍有40%患者對UDCA治療不應答。針對UDCA治療應答差的患者，目前尚無統(tǒng)一的治療方案。雖然貝特類藥物、布地奈德、免疫抑制劑、奧貝膽酸（OCA）等可能有效，但仍需進一步研究證實。對于終末期PBC患者，肝移植是唯一有效的治療方法。

貝特類藥物是核受體過氧化物酶增殖物激活受體（PPAR）α的激動劑，可調節(jié)膽汁酸代謝。已有多國文獻報道，聯合使用非諾貝特及UDCA可改善預后。近期一個包含6項長期隨機對照試驗的薈萃分析表明[7]，聯合使用非諾貝特及UDCA相較于UDCA單藥治療可有效改善患者AKP、GGT、免疫球蛋白M及甘油三酯水平，但對于皮膚瘙癢和ALT水平的改善無統(tǒng)計學差異。另一項薈萃分析表明[8]，聯合使用UDCA和苯扎貝特可改善PBC患者的生化及預后，但不能改善患者的臨床癥狀或病死率。貝特類藥物可能改善對UDCA不應答的PBC患者的預后，但仍需進一步證實。

布地奈德是第二代皮質醇激素，可有效避免全身副作用。有研究表明，對于組織學I/II期的PBC患者，聯合使用UDCA和布地奈德（6 mg·d-1）相較于UDCA單藥治療而言，聯合組在生化及組織學改善方面更具優(yōu)勢[9]。已有多項臨床試驗探索其它免疫抑制劑，如甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、嗎替麥考酚酯、環(huán)孢素A、腎上腺皮質激素等，但它們的療效尚不明確，且因腎毒性及骨髓抑制等副作用，仍應慎用。

近期的一項多中心隨機對照臨床試驗顯示，對于UDCA不應答的PBC患者，加用法尼酯x受體（FXR）激動劑OCA治療，其血生化指標下降水平較加用安慰劑對照組有顯著差異[10]。最新的一項為期1年的隨機、雙盲、安慰劑對照的III期臨床試驗[11]顯示，OCA（5～10 mg和10 mg）治療組相較于安慰劑對照組，其AKP和總膽紅素水平有顯著下降，但均未發(fā)現其對肝臟組織學有改善作用。OCA治療患者發(fā)生皮膚瘙癢較安慰劑組更多，其中5～10 mg治療患者皮膚瘙癢發(fā)生率為56%，10 mg組為68%，安慰劑組為10%。長期應用OCA的安全性仍有待進一步研究。

2 PSC

PSC是一種慢性膽汁淤積性自身免疫性肝病，以肝內和肝外進展性纖維閉塞性膽管炎為特征，最終引起肝內、外大膽管破壞。PSC發(fā)病隱匿，病情進行性發(fā)展，最終發(fā)展為肝硬化和肝衰竭。約60%～80%PSC患者伴發(fā)炎癥性腸?。↖BD），其中最常見的是潰瘍性結腸炎（UC）。PSC患者更易患各種肝膽惡性腫瘤，合并IBD的患者易患結直腸惡性腫瘤。

目前，尚無有效治療PSC的方法。早期曾有隨機對照試驗結果顯示UDCA可顯著改善PSC患者的生化指標和肝臟組織學表現。近期的一項薈萃分析[12]顯示，UDCA相較于安慰劑對照組可顯著降低膽紅素和AKP水平，而UDCA與甲硝唑聯合用藥可顯著降低患者AKP水平，較UDCA、UDCA加用嗎替麥考酚酯（MMF）、安慰劑對照組有改善肝組織學的趨勢。美國肝病研究協(xié)會（AASLD）2010年指南及歐洲肝病學會2009年指南均不推薦UDCA治療PSC患者。目前，并無證據顯示PSC患者接受免疫抑制劑可以長期獲益，減緩疾病發(fā)展或減少并發(fā)癥的發(fā)生[13]。因此，硫唑嘌呤、強的松龍、環(huán)孢素A、他克莫司等免疫抑制劑也不推薦用于PSC的藥物治療。近期，一項為期12周的前瞻性研究顯示，苯扎貝特使64%PSC患者獲得了AKP和ALT的改善[14]，但仍需進一步研究其長期治療的效果及安全性。近期，美國食品和藥物管理局（FDA）批準BTT1023治療PSC孤兒藥資格，BTT1023是一種針對靶向血管粘附蛋白-1（VAP-1）的人類單克隆抗體，但其治療效果及安全性仍有待進一步證實。

PSC患者易出現各級膽管狹窄及膽道結石，明顯的膽管狹窄可致膽道梗阻。對于膽管嚴重狹窄及膽汁淤積性黃疸嚴重的患者，可考慮行內鏡下球囊擴張、支架置入、ERCP及外科手術，可減輕PSC患者皮膚瘙癢及膽汁淤積癥狀，但由于其存在術后膽道感染及出血等并發(fā)癥風險，需謹慎使用。

對于進展至終末期的PSC患者，肝移植是唯一的治療方法。PSC是美國肝移植患者中第五大病因[15]。肝移植后累積1 a生存率可達90%[16]，5 a生存率達85%，但約有20%～25%患者會在10年后復發(fā)[17]。有研究顯示，合并IBD的肝移植患者PSC復發(fā)率較高。目前，尚無藥物可以預防PSC復發(fā)或延緩疾病進展。對于該類患者再次行肝移植是可行的，但是疾病可能會再發(fā)[18]。

3 ICP

ICP是妊娠中、晚期特有的疾病，以皮膚瘙癢和黃疸為主要臨床表現，血清膽汁酸升高為特征[19]，在產后臨床表現及生化異?？裳杆傧Щ蚧謴驼?。ICP孕婦產后一般可完全恢復，預后良好，主要危害胎兒，圍產期易誘發(fā)胎兒宮內窘迫、早產、新生兒死亡及圍產兒死亡。ICP有明顯的地域及種族差異，其病因及發(fā)病機制尚不明確。

目前，推薦UDCA作為治療ICP的一線藥物。2012年的一項薈萃分析顯示，UDCA可有效減輕ICP患者瘙癢，改善血清學指標，并減少胎兒窘迫的發(fā)生率和早產率，提示UDCA治療對胎兒預后無害[20]。不過近期報道顯示，與安慰劑比，UDCA雖可有效緩解瘙癢癥狀，但并不能減少胎兒宮內窘迫。相對于S-腺苷甲硫氨酸（SAMe）和考來烯胺，UDCA能更好地緩解瘙癢癥狀。UDCA治療ICP患者的療效仍不確切，尚需進一步研究證實，但并無關于UDCA使用后發(fā)生嚴重母嬰不良反應的報道[21]。其余藥物如SAMe、考來烯胺、鎮(zhèn)靜藥物等均無良好的循證醫(yī)學證據證明其療效及改善圍產結局。妊娠35周后，若出現病情進展，宮縮不能抑制、胎動異常、胎心率變異或應激實驗無反應、羊水胎糞污染等，應把握時機，及時終止妊娠。

4 BRIC

BRIC是一類以反復發(fā)作的自限性嚴重瘙癢和黃疸為特征的膽汁淤積性肝病，可持續(xù)數周至數月，其間可有數月或數年的無癥狀期。BRIC一般不會發(fā)生進行性肝損傷和肝硬化。研究表明，ATP8B1基因缺陷可導致1型BRIC（BRIC-1），但與PFIC-1相比，其基因突變發(fā)生于基因組的非保守區(qū)域，編碼FIC1蛋白的非關鍵部分，導致其具有自限性，而PFIC-1基因突變發(fā)生于基因的高保守區(qū)域，可以解釋其具有進行性和致死性特點。ABCB11基因缺陷可導致2型BRIC（BRIC-2），此基因缺陷可產生膜生物合成或轉運膽汁功能障礙而形成膽汁淤積。BRIC-1可伴有胰腺炎，而BRIC-2可伴發(fā)膽石癥。

目前，由于BRIC的病因不明，故尚無預防和限制發(fā)作病程的特異性治療。治療的關鍵是緩解癥狀直到瘙癢和其他癥狀自然消退。利福平是緩解BRIC嚴重瘙癢的首選治療，次選為苯巴比妥[22]。有報道提示UDCA可改善BRIC患者的瘙癢癥狀，縮短發(fā)作病程，并預防再次發(fā)作，但仍需要進一步證實。

5 PFIC

PFIC是一組以嚴重的肝內膽汁淤積為特征的常染色體隱性遺傳疾病，因毛細膽管轉運蛋白基因-ATP結合盒（ABC）轉運蛋白基因突變所致。PFIC常為嬰兒期起病，多表現為漸進性黃疸、皮膚瘙癢及生長發(fā)育障礙，通常在10年內進展為終末期肝病[23]。PFIC主要包括3種類型：因ATP8B1基因突變所致的1型PFIC（PFIC-1），因ABCB11基因突變所致2型PFIC（PFIC-2）和因編碼ABCB4-MDR3的ABCB4基因突變所致的3型PFIC（PFIC-3），仍有約30%PFIC無上述三種基因突變[24]。近年來，有學者發(fā)現了編碼緊密連接蛋白的TJP2基因[25]、MYO5B基因[26]和編碼FXR的NR1H4基因[27]突變可能與PFIC的發(fā)病有關，提示可能仍存在其他目前未知的基因突變類型。

目前，無證據顯示有對PFIC長期預后有益的治療方法，多數進展為終末期肝病的患兒需行肝移植治療。有報道顯示，UDCA能使1/3患兒從中獲益，部分患兒甚至能生存到少年時期[28]。UDCA對 PFIC-3患者更有效。有報道顯示1例患者在長期應用UDCA治療后肝纖維化發(fā)生逆轉[29]，而對于PFIC-2患者而言，UDCA效果差。其他藥物如貝特類藥物、SAMe等的治療效果及安全性仍需進一步研究。目前藥物治療僅能緩解患者癥狀，針對突變位點的靶向藥物可能是未來的研究方向。已有研究顯示，4-苯丁酸（4-PB）可改善PFIC-2患者瘙癢癥狀、降低血清膽汁酸、改善血生化指標，減輕肝組織學損傷并使BESP在小膽管細胞膜上重現[30]，但其機制、臨床應用的安全性及療效仍需進一步探索和證實。

6 小結與展望

UDCA是目前用于膽汁淤積性肝病的一線藥物，對早期PBC患者的治療療效已得到了廣泛的證實。對于ICP患者的療效也得到了一定證實，而對PSC、BRIC和PFIC等疾病目前仍缺乏有效的藥物治療。部分進展至終末期的患者只能接受肝移植，且部分疾病存在復發(fā)風險。研究通過調節(jié)膽汁酸分泌和細胞保護有關的轉錄調控子如核受體具有廣泛的研究前景。FXRs是核受體家族中的一種，主要在肝臟、腸道和腎臟中表達，不僅在膽汁酸循環(huán)中具有重要作用，同時也在肝臟損傷及炎癥反應中有一定的調控作用。關于FXR激動劑OCA治療PBC等慢性膽汁淤積性肝病的研究已在進行中。已有報道IL-17在多種自身免疫性疾病中具有重要作用，IL-17的靶向藥物可能為PBC等自身免疫性肝病的治療開辟新的研究方向[31]。其他藥物如布地奈德、免疫抑制劑、PPAR激動劑貝特類藥物、norUDCA（UDCA的23C類似物）、考來烯胺、全反式維甲酸等藥物對于相應疾病的長期治療效果及長期應用的安全性仍需進一步的證實。

[1]Dong M，Li J，Tang R，et al.Multiple genetic variants associated with primary biliary cirrhosis in a Han Chinese population. Clin Rev Allergy Immunol，2015，48（2-3）:316-321.

[2]New ton JL，Bhala N，Burt J，et al.Characterisation of the associations and impact of symptoms in primary biliary cirrhosis using a disease specific quality of life measure.J Hepatol，2006，44（4）:776-783.

[3]Quarneti C，Muratori P，Lalanne C，et al.Fatigue and pruritus at onset identify a more aggressive subset of primary biliary cirrhosis.Liver Int，2015，35（2）:636-641.

[4]Beuers U，Kremer A E，Bolier R，et al.Pruritus in cholestasis: facts and fiction.Hepatology，2014，60（1）:399-407.

[5]Yang CY，Ma X，Tsuneyama K，et al.IL-12/Th1 and IL-23/Th17 biliary microenvironment in primary biliary cirrhosis:Implications for therapy.Hepatology，2014，59（5）:1944-1953.

[6]Shi J，Wu C，Lin Y，et al.Long-term effects of mid-dose ursodeoxycholic acid in primary biliary cirrhosis:a meta-analysis of randomized controlled trials.Am J Gastroenterol，2006，101（7）:1529-1538.

[7]Zhang Y，Li S，He L，et al.Combination therapy of fenofibrate and ursodeoxycholic acid in patients with primary biliary cirrhosis who respond incompletely to UDCA monotherapy:a meta-analysis.Drug Des Devel Ther，2015，9:2757-2766.

[8]Yin Q，Li J，Xia Y，et al.Systematic review and meta-analysis: bezafibrate in patients with primary biliary cirrhosis.Drug Design，Develop Ther，2015，9:5407.

[9]Rautiainen H，Karkkainen P，Karvonen AL，et al.Budesonide combined with UDCA to improve liver histology in primary biliary cirrhosis:a three-year randomized trial.Hepatology，2005，41（4）:747-752.

[10]Hirschfield G M，Mason A，Luketic V，et al.Efficacy of obeticholic acid in patients with primary biliary cirrhosis and inadequate response to ursodeoxycholic a cid.Gastroenterology，2015，148（4）:751-761.e8.

[11]Nevens F，Andreone P，Mazzella G，et al.A placebo-controlled trial of obeticholic acid in primary biliary cholangitis.New Engl J Med，2016，375（7）:631-643.

[12]Zhu G Q，Shi K Q，Huang G Q，et al.A network meta-analysis of the efficacy and side effects of udca-based therapies for primary sclerosing cholangitis.Oncotarget，2015，6（29）:26757.

[13]Eksteen B.Advances and controversies in the pathogenesis and management of primary sclerosing cholangitis.Bri Med Bull，2014:ldu008.

[14]Mizuno S，Hirano K，Isayama H，et al.Prospective study of bezafibrate for the treatment of primary sclerosing cholangitis.J Hepatobiliary Pancreat Sci，2015，22（10）:766-770.

[15]Bjoro K，Brandseater B，Foss A，et al.Liver transplantation in primary sclerosing cholangitis//Seminars in liver disease. Copyright 2006 by Thieme Medical Publishers，Inc.333 Seventh Avenue，New York，NY 10001，USA.，2006，26（1）:069-079.

[16]Graziadei IW，Wiesner RH，Marotta PJ，et al.Long-term results of patients undergoing liver transplantation for primary sclerosing cholangitis.Hepatology，1999，30（5）:1121-1127.

[17]Brandsaeter B，Friman S，Broome U，et al.Outcome following liver transplantation for primary sclerosing cholangitis in the Nordic countries.Scan J Gastroenterol，2003，38（11）:1176-1183.

[18]Eaton J E，Talwalkar J A，Lazaridis K N，et al.Pathogenesis of primary sclerosing cholangitis and advances in diagnosis and management.G astroenterology，2013，145（3）:521-536.

[19]Lammert F，Marschall HU，Glantz A，et al.Intrahepatic cholestasis of pregnancy:molecular pathogenesis，diagnosis and management.JHepatol，2000，33（6）:1012-1021.

[20]Bacq Y，Sentilhes L，Reyes H B，et al.Efficacy of ursodeoxycholic acid in treating intrahepatic cholestasis of pregnancy:a meta-analysis.Gastroenterology，2012，143（6）:1492-1501.

[21]Gurung V，Stokes M，Middleton P，et al.Interventions for treating cholestasis in pregnancy.Cochrane Library，2013.

[22]Folvik G，Hilde O，Helge GO.Benign recurrent intrahepatic cholestasis:review and long-term follow-up of five cases.Scan J Gastroenterol，2012，47（4）:482-488.

[23]Jacquemin E.Progressive familial intrahepatic cholestasis.Clin Res Hepatol Gastroenterol，2012，36:S26-S35.

[24]Morotti RA，Suchy FJ，Magid MS.Progressive familial intrahepatic cholestasis（PFIC）type 1，2，and 3:a review of the liver pathology findings//Seminars in liver disease.Thieme Medi Publishers，2011，31（1）:003-010.

[25]Sambrotta M，Strautnieks S，Papouli E，et al.Mutations in TJP2 cause progressive cholestatic liver disease.Nature Genet，2014，46（4）:326-328.

[26]Gonzales E，Taylor SA，Davit-Spraul A，et al.MYO5B mutations cause cholestasis with normal serum gamma-glut amyl transferase activity in children without microvillous inclusion disease. Hepatology，2016[ahead of print].

[27]Gomez-Ospina N，Potter CJ，Xiao R，et al.Mutations in the nuclear bile acid receptor FXR cause progressive familial intrahepatic cholestasis.Nature Commun，2016[ahead of print].

[28]Davit-Spraul A，Fabre M，Branchereau S，et al.ATP8B1 and ABCB11 analysis in 62 children with normal gamma-glutamyl transferase progressive familial intrahepatic cholestasis（PFIC）: Phenotypic differences between PFIC1 and PFIC2 and natural history.Hepatology，2010，51（5）:1645-1655.

[29]Frider B，Castillo A，Gordo-Gilart R，et al.Reversal of advanced fibrosis after long-term ursodeoxycholic acid therapy in a patient with residual expression of M DR3.Ann Hepatol，2015，14:745-751.

[30]Gonzales E，Grosse B，Schuller B，et al.Targeted pharmacotherapy in progressive familial intrahepatic cholestasis type 2: Evidence for improvement of cholestasis with 4-phenylbutyrate. Hepatology，2015，62（2）:558-566.

[31]Zhang H，Bernuzzi F，Lleo A，et al.Therapeutic potential of IL-17-mediated signaling pathway in autoimmune liver diseases.Mediat Inflammn，2015，2015.

（收稿：2016-09-18）

（本文編輯：陳從新）

Treatm ent of cholestastic liver disease

Yan Li，Ma Xiong.
Division of Gastroenterology and Hepatology，Key Laboratory of Gastroenterology and Hepatology of Ministry of Health，State Key Laboratory for Oncogenes and Related Gene Study，Renji Hospital，JiaoTong University School of Medicine，Institute of Digestive Disease，Shanghai 200001，China

Ma Xiong，E-mail:maxiongmd@163.com

Cholestatic liver disease；Biliary cholangitis；Sclerosing cholangitis；Treatment

10.3969/j.issn.1672-5069.2016.06.004

200001上海市交通大學醫(yī)學院附屬仁濟醫(yī)院消化科/上海市消化疾病研究所

馬雄，E-mail:maxiongmd@163.com