重視膽汁淤積性肝病的診斷和藥物治療

施漪雯，尤紅

·述評·

重視膽汁淤積性肝病的診斷和藥物治療

施漪雯，尤紅

膽汁淤積性肝?。辉\斷；藥物治療

膽汁淤積（cholestasis）的定義為由于遺傳缺陷、機械性障礙、免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)異常、毒素作用等因素損傷膽管，導(dǎo)致膽汁形成和分布障礙，造成腸道膽汁缺乏，而過多潛在毒性的膽汁成分在肝細胞、膽管和體循環(huán)中的蓄積。臨床可表現(xiàn)為黃疸、高膽固醇血癥、皮膚瘙癢，同時伴有血清酶學(xué)的異常，最終可發(fā)展為肝纖維化、肝硬化甚至肝衰竭。2015年中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會、中華醫(yī)學(xué)會消化病學(xué)分會、中華醫(yī)學(xué)會感染病學(xué)分會聯(lián)合發(fā)布了《膽汁淤積性肝病診斷和治療共識》、《原發(fā)性膽汁性肝硬化（又名原發(fā)性膽汁性膽管炎，primary biliary cirrhosis/ cholangitis，PBC）的診斷和治療共識》、《原發(fā)性硬化性膽管炎，primary sclerosing cholangitis，PSC））診斷和治療共識》。本文將從診斷和藥物治療兩方面重點介紹成年慢性膽汁淤積性肝病患者的診治進展。

1 膽汁淤積性疾病的診斷：關(guān)注但不限于堿性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）和谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（gamma glutamyltranspeptidase，GGT）水平

肝內(nèi)膽汁淤積是各種原因?qū)е碌囊环N臨床綜合征，病因涉及病毒、藥物、酒精、自身免疫、遺傳代謝等因素，相關(guān)疾病的診斷標準也各不相同，因此具體的診斷標準難以統(tǒng)一。一般認為，高濃度的膽汁酸對膽管細胞的損傷作用導(dǎo)致細胞內(nèi)的酶過多“漏”入血液循環(huán)，因此ALP水平最常用于評估膽汁淤積性疾病。另外，ALP同工酶、5'核苷酸酶、GGT可以幫助證實膽汁淤積起源于肝內(nèi)。

我國2015年發(fā)布的膽汁淤積性肝病診斷和治療共識[1]和2009年歐洲肝病學(xué)會（EASL）膽汁淤積性肝病處理臨床實踐指南專家診斷工作組一致推薦將“ALP超過正常上限（ULN）1.5倍，且GGT超過正常上限3倍”作為膽汁淤積的診斷標準[2]。

根據(jù)以往經(jīng)驗，對于原發(fā)于膽管的膽汁淤積性疾病，如PBC和PSC而言，病理特點以膽管損傷為主，因而膽管相關(guān)酶學(xué)指標如ALP和GGT的升高幅度較大。但是，上述標準并不能全部涵蓋其他類型肝病的膽汁淤積情況，如在藥物性肝損傷患者，對于膽汁淤積性藥物性肝損傷的定義為：ALP≥2×正常值上限，且R（ALT升高倍數(shù)/ALP升高倍數(shù)）≤2。另外，在“淤膽型肝炎”中膽紅素對膽汁淤積診斷也有重要作用。因此，對于膽汁淤積的診斷不能從生化指標一概而論，仔細的病史詢問及體格檢查對于診斷顯得至關(guān)重要，除了職業(yè)史、藥物使用史、飲酒史及家族史，某些特殊情況如妊娠、肝移植、血液系統(tǒng)疾病等也值得引起注意。相關(guān)的病原學(xué)檢查、自身免疫相關(guān)標志物的檢測對于診斷病因也有幫助。此外，對于明確存在膽汁淤積的患者，進一步的腹部超聲、CT、MRI等影像學(xué)檢查也是評估肝內(nèi)外膽汁淤積的有效手段?，F(xiàn)有報道表明，聲輻射力脈沖成像（acoustic radiation force impulse，ARFI）、肝臟硬度測定（liver stiffness measurement，LSM）等新型成像技術(shù)對于PBC和PSC患者的嚴重程度分級也是有效的評估方法[3]。對于無法明確診斷的情況，仍需完善肝組織病理學(xué)檢查，以最終明確診斷。

2 膽汁淤積性疾病的治療：以熊去氧膽酸（ursode oxycholic acid，UDCA）為基礎(chǔ)，而新藥有前景

去除病因是治療膽汁淤積的關(guān)鍵和基礎(chǔ)，對病因明確的膽汁淤積性疾病，如有可能均應(yīng)力爭根治或控制基礎(chǔ)疾病。目前，對于膽汁淤積性肝病尚無特效的治療，藥物治療的目的是減少有害膽汁成分對肝膽系細胞的進一步損傷，促進膽汁排泄，改善由于膽汁淤積所致的臨床癥狀。

2.1 UDCA仍是改善膽汁淤積的一線藥物UDCA作為親水膽汁酸，可取代疏水性膽汁酸，改變膽汁酸組成比例，減輕后者對肝細胞的毒性，同時也促進肝細胞分泌膽汁酸和其他有機離子，是膽汁淤積性肝病內(nèi)科治療的常用藥物，臨床上常用血清生化指標水平變化來評價UDCA治療膽汁淤積的療效，但由于發(fā)病機制的差異，UDCA對于各類型膽汁淤積性疾病的療效也不盡相同。

UDCA是目前唯一被國內(nèi)外指南推薦用于治療PBC的藥物。治療能夠改善預(yù)后，延長生存率，治療過程中的生化應(yīng)答是重要的預(yù)后評價參考。最近有學(xué)者對多中心大樣本數(shù)據(jù)進行Meta分析，建立更有實用價值的GLOBE評分：可根據(jù)患者基線年齡及治療過程中的膽紅素、白蛋白、ALP水平預(yù)測5 a和10 a無移植生存率[4]。UK-PBC危險評分則將基線情況如白蛋白、血小板水平與治療1年后的指標一同納入考慮，此模型的受試者工作特征曲線下面積（AUROC）大于0.90[5]，據(jù)此可篩查高?；颊摺Ｎ覈鴮W(xué)者經(jīng)過隨訪發(fā)現(xiàn)，治療6個月血清生化指標可以預(yù)測PBC患者長期預(yù)后，同樣地，3個月時生化指標也有較高的預(yù)測價值[6]。

目前，國內(nèi)外指南不推薦將UDCA用作PSC患者的藥物治療。PSC是一種進展性的、以肝內(nèi)外纖維閉塞性膽管炎為特征的慢性膽汁淤積性肝病，最終導(dǎo)致膽汁性肝硬化及肝功能衰竭。Mitchell et al給予PSC患者20 mg·kg-1·d-1UDCA治療，結(jié)果顯示在組織學(xué)上有輕微改善作用[7]。于是，Lindor et al將UDCA加大劑量（28～30 mg·kg-1·d-1）進行了多中心雙盲試驗，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，UDCA組發(fā)生主要終點事件及死亡、肝移植、達到肝移植名單最低標準者較安慰組顯著升高，嚴重不良事件也多于安慰劑組[8]，這可能是未被吸收的UDCA在結(jié)腸內(nèi)被細菌作用，產(chǎn)生了肝毒性的膽汁酸。Sinakos檢測了PSC患者UDCA治療前后血清膽汁酸的成分，印證了這一觀點[9]。對UDCA治療PSC患者的研究進行的Meta分析，發(fā)現(xiàn)UDCA未能改善PSC患者的全因病死率、肝移植、不良事件發(fā)生率和肝臟相關(guān)疾病發(fā)病率。

此外，norUDCA和TUDCA等UDCA的衍生物，作為新型膽汁酸治療藥物，其親水性更強，對肝細胞和膽管細胞的毒性更低，在近期的臨床試驗中已表現(xiàn)出療效較好，有望成為治療膽汁淤積性肝病的新選擇[10]。

2.2 膽汁酸核受體（FXR）調(diào)控膽汁酸穩(wěn)態(tài)，治療膽汁淤積最有前景目前，F(xiàn)XR被認為是膽汁淤積治療的最有前景的靶標，奧貝膽酸（obeticholic acid, OCA,6E-CDCA）是半合成的初級膽汁酸鵝去氧膽酸的類似物，能夠選擇性激活FXR。OCA用于治療非酒精性脂肪性肝炎（non-alcoholic steatohepatitis，NASH）患者的FLINT研究也顯示了其改善纖維化的作用[11]。OCA治療PBC患者的III期臨床試驗POISE研究顯示，經(jīng)過12個月治療，OCA可顯著降低ALP及GGT水平，69%患者ALP水平下降了20%以上，GGT平均下降了48%～63%[12]。其中78例PBC患者在后續(xù)擴展試驗中ALP持續(xù)下降。29例隨訪至5年的患者，18例聯(lián)用UDCA的患者ALP水平下降更為顯著。今年新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志也發(fā)表了最新結(jié)果，對217例UDCA治療應(yīng)答不充分或者因副作用不能耐受UDCA的PBC患者，經(jīng)過12個月OCA（5～10 mg和10 mg）治療，患者ALP和總膽紅素水平降幅顯著大于安慰劑組[13]。

歐美均授予了OCA治療PBC的孤兒藥資格，美國FDA對其正在加速審批，目前已經(jīng)上市，適應(yīng)證為UDCA應(yīng)答不充分的PBC成人患者聯(lián)合應(yīng)用UDCA治療，或作為單藥治療用于不能耐受UDCA的成人患者。然而，OCA的副作用皮膚瘙癢較為顯著，且在大劑量時更為明顯，發(fā)生的人群比例可達87%，在擴展試驗階段更是高達89%，部分患者因此停藥。因為OCA對膽汁流速可能有影響，不能用于肝外膽道梗阻患者。OCA對患者遠期生存、肝硬化進展和相關(guān)癥狀的改善情況仍不清楚，目前正在開展驗證性試驗，而OCA針對PSC患者的臨床試驗也正在美國進行。

2.3 貝特類藥物聯(lián)用UDCA治療對UDCA應(yīng)答差的患者貝特類藥物作為過氧化物酶體增殖物激活受體α（peroxisome proliferator-activated receptor α，PPARα）的配體，可以激動PPARα，增加膽汁中磷脂的比例，與毒性的疏水膽汁酸結(jié)合形成膠體，從而減少對膽管的損傷。

貝特類藥物在PBC患者中應(yīng)用較多，尤其是與UDCA聯(lián)用用于治療生化應(yīng)答差的PBC患者。已有多項研究證明貝特類藥物聯(lián)用UDCA相比于UDCA單藥治療在降低ALP水平方面的能力更強[14]，同時具有降低ALT和IgM的作用[15]。一項納入6個研究包括84例患者的Meta分析也印證了這一點[16]。

近期也有研究發(fā)現(xiàn)非諾貝特在停藥后血清ALP有反彈現(xiàn)象[15]。而且，聯(lián)合治療對于生存預(yù)后的改善仍不明確。一項回顧性研究顯示非諾貝特可改善失代償患者生存率和無移植生存率[14]，但另一項研究應(yīng)用UK-PBC評分進行評估發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合治療后5 a、10～15 a UK-PBC評分沒有任何顯著改善，意味著治療并不減少肝病相關(guān)病死率和需要肝移植的概率[17]。

綜合幾個研究來看，胃灼熱、腹痛和肌痛是最常見的不良事件，部分患者因不良事件停藥，且在ALP獲得改善的情況下，仍可能發(fā)生肝功能失代償。另有前瞻性試驗發(fā)現(xiàn)，長期聯(lián)合應(yīng)用苯扎貝特和UDCA雖能改善PBC患者血清ALP水平，但是導(dǎo)致血清肌酐水平升高，且并不提高生存率[18]。因此，接受貝特類藥物治療的患者，仍應(yīng)密切監(jiān)測。

3 總結(jié)

膽汁淤積性疾病在臨床診斷時應(yīng)根據(jù)情況選擇個體化診斷方法，注意各種病因并存的情況，減少漏診或誤診。治療原則在于控制病因，改善癥狀，目前治療藥物的作用在于限制肝細胞攝取，從而減少膽汁酸和其他有毒物質(zhì)進入肝細胞，一些藥物的作用機制是對核受體的靶向調(diào)節(jié)。了解各種膽汁淤積性疾病的病理生理機制有助于為治療提供新的角度，針對性地給予靶向治療，改善膽汁的淤積或許才有希望。

[1]中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會，中華醫(yī)學(xué)會消化病學(xué)分會，中華醫(yī)學(xué)會感染病學(xué)分會.膽汁淤積性肝病診斷和治療共識（2015）.中華肝臟病雜志，2015，23:924-933.

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（收稿：2016-09-10）

（本文編輯：陳從新）

Diagnosis and medical treatment of patitents with cholestatic liver diseases

Shi Yiwen，You Hong.
Centre for Liver Diseases，F(xiàn)riendship Hospital，Capital Medical University，Beijing Key Laboratory of Translational Medicine on Liver Cirrhosis，National Clinical Research Center for Digestive Diseases，Beijing 100050，China

Cholestasis liver diseases；Diagnosisl；Treatment

10.3969/j.issn.1672-5069.2016.06.001

100050北京市首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院肝病中心/國家消化系統(tǒng)疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心/北京市肝硬化轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)重點實驗室

尤紅，E-mail:youhong30@sina.com