基于專利地圖的中美腫瘤基因診斷技術(shù)競爭力分析

李蓓，包洪巖，蘭小筠

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基于專利地圖的中美腫瘤基因診斷技術(shù)競爭力分析

李蓓，包洪巖，蘭小筠

作者單位：410083 長沙，中南大學信息安全與大數(shù)據(jù)研究院/知識產(chǎn)權(quán)研究院

根據(jù)衛(wèi)生部統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，2011 年中國各市縣前十名疾病死亡率（合計）位列首位的是惡性腫瘤，占 27.79%[1]；近日，國家癌癥中心、衛(wèi)計委疾病預防控制局發(fā)布《2015 中國腫瘤登記年報》，提到全國每分鐘有 6 人被診斷為惡性腫瘤，有 5 人死于癌癥[2]。數(shù)據(jù)表明，腫瘤是造成人類死亡的重要因素之一。

及早確診腫瘤，選擇最可能受益于患者的特定療法，可以為患者爭取寶貴的治療時間?；蛟\斷是診斷學發(fā)展進程的一次飛躍，與傳統(tǒng)診斷方法不同，基因診斷遵循“反向診斷”原理，可以發(fā)現(xiàn)最根本的致病因素。腫瘤基因診斷可以檢測各種原癌基因、抑癌基因等，其針對性高、特異性強、靈敏度好，為腫瘤的基礎研究、防治和個體化治療提供更詳盡和客觀的證據(jù)[3]。在全球基因診斷技術(shù)高速發(fā)展的今天，需要找準我國和發(fā)達國家的腫瘤基因診斷技術(shù)差距，確定正確的研發(fā)方向，提升核心競爭力。

1　研究內(nèi)容及方法

專利文獻可以及時反映技術(shù)發(fā)展的研究趨勢，也是目前常用的對于技術(shù)競爭力分析的重要指標。因此本研究收集中國和美國的腫瘤基因診斷專利數(shù)據(jù)，運用定量和定性相結(jié)合的方法，并結(jié)合腫瘤基因診斷的相關文獻研究，分析中國和美國腫瘤基因診斷專利文獻的總體概況、技術(shù)發(fā)展趨勢、重點技術(shù)、核心專利、技術(shù)空白區(qū)、重點申請人及其研發(fā)方向等情況，包括：①腫瘤基因診斷專利申請量分析；②專利申請人分析；③授權(quán)專利分析；④專利技術(shù)分析。根據(jù)獲得的專利數(shù)據(jù)，應用文獻研究法、對比分析法、引證分析法、數(shù)理統(tǒng)計方法、專利地圖分析法總結(jié)中美腫瘤基因診斷專利在申請數(shù)量、申請人以及技術(shù)方面的特點，比較兩國在該技術(shù)領域的競爭力。

2　數(shù)據(jù)來源及檢索策略

⑴數(shù)據(jù)來源：中國國家知識產(chǎn)權(quán)局、美國專利及商標局（USPTO）；數(shù)據(jù)檢索日期：2013 年 5 月 – 2013 年 6 月，其中中國專利文獻涵蓋從 1985 – 2011 年的數(shù)據(jù)，美國專利文獻包括從 1975 – 2012 年的數(shù)據(jù)。收集到的數(shù)據(jù)不僅包括中國和美國本國申請人研發(fā)的專利，還包含國外來華和國外來美申請人在中國和美國申請并包含在中國和美國專利數(shù)據(jù)庫中的專利。

⑵檢索策略：采用關鍵詞并 IPC 檢索方式。關鍵詞內(nèi)包括了相關的 80 個腫瘤診斷基因，確定了 44 個相關的IPC 分類號。合并關鍵詞檢索結(jié)果和 IPC 分類號碼檢索結(jié)果，獲得中國腫瘤基因診斷專利 5380 項，美國腫瘤基因診斷發(fā)明專利 11 082 條。

3　統(tǒng)計結(jié)果與分析

3.1專利申請量

中國腫瘤基因診斷專利為 5380 條，由于專利從申請到公開有 18 個月的滯后時間，因此 2012 和 2013 年數(shù)據(jù)不統(tǒng)計。申請數(shù)量總體呈上升趨勢，從 1985 年到 2011 年中國腫瘤基因診斷年度專利申請量首次突破 100、200、300、500 件分別歷時 15、4、3 和 1 年，表明中國腫瘤基因診斷專利的增長速度逐漸加快，其中 2007 年至 2008 年增長最多，為 151 件（圖1）。

在美國專利與商標局共檢索 11 082 項腫瘤基因診斷發(fā)明專利，409 項專利在美國發(fā)明與專利系統(tǒng)中未提供檢索日期，實際統(tǒng)計專利 10 673 項（由于時滯問題，2011 – 2012年數(shù)據(jù)僅供參考）。

美國年度專利申請量隨時間呈先增長后降低的趨勢。依據(jù)專利申請量的增長趨勢，可分為如下階段：①1975 – 1990年處于發(fā)展初期，各年度專利申請量較低。②1991 – 2007 年申請量增長明顯，由每年 47 件增長至 842 件。1990 年，美國能源部（DOE）與國立衛(wèi)生研究院（NIH）共同啟動“人類基因組計劃”，引起如默克（Merck）公司、路德維格（Ludwig）癌癥研究所和約翰·霍普金斯（Johns Hopkins）大學關注，將其應用到腫瘤診斷領域，成為美國腫瘤基因診斷技術(shù)專利的核心申請人。③2008 – 2010 年專利申請量有所降低。美國從 2009 年開始，預計將投資 100 億美元資金到生物醫(yī)學實驗室，約 15 億美元將被用于基因組學試劑、測試和測序研究中，可能會引起基因組測序技術(shù)開發(fā)和產(chǎn)業(yè)的新一輪發(fā)展浪潮（圖2）。

3.2專利申請人

3.2.1中國腫瘤基因診斷專利申請人分析在 2275 位申請人中，有國內(nèi)申請人 1141 位（50.15%），申請專利 2753 項（56.96%）；國外來華申請人 1134 位（49.85%），申請專利 2080 件（43.04%）。中國國內(nèi)申請人申請的專利中 259 件存在同族專利，在其他國家共存在 952 項同族專利，在 5 個以上國家同時存在同族專利的有 94 項，表明中國國內(nèi)申請人在其他國家專利申請量較少，國際專利布局范圍狹隘。

圖1　中國腫瘤基因診斷年度專利申請量圖

圖2　美國腫瘤基因診斷年度專利申請量圖

美國（858 件）、日本（270 件）、瑞士（198 件）、德國（125 件）、韓國（82 件）、加拿大（78 件）、法國（75 件）、英國（66 件）和比利時（40 件）等國家重視中國腫瘤基因診斷專利領域，積極進行專利布局與市場開拓。其中美國占據(jù)國外來華申請專利比例的 41%，如基因泰克（Genentech）公司、免疫醫(yī)療（MedImmune）公司等在我國擁有大量核心專利，多是關于檢測抗原和抗體診斷腫瘤的研究。

專利申請量排名前 20 的申請人中 13 位是中國國內(nèi)申請人，其余是瑞士、美國、日本和加拿大人。中國芮屈生物技術(shù)（上海）有限公司由留美博士張云福和裘建英夫婦于2007 年共同創(chuàng)辦，主要致力于癌變前期 mRNA 水平篩查技術(shù)、抑癌功能的調(diào)控產(chǎn)品和癌變前期基因治療藥物的研發(fā)；排名第 2 和第 5 的霍夫曼-拉羅奇有限公司和諾瓦提斯公司來自瑞士；排名第 4 的基因泰克公司來自美國；復旦大學是前 5 位申請人中唯一的高校機構(gòu)，于 1998 年開始基因診斷專利申請，截止到 2013 年申請 62 項專利（表1）。

3.2.2美國腫瘤基因診斷授權(quán)專利申請人分析為了了解美國腫瘤基因診斷授權(quán)專利申請人情況，主要對 1855 位授權(quán)專利申請人的授權(quán)專利申請量進行統(tǒng)計，表2 顯示了申請量排名前 20 的申請人。

排名前 20 的申請人共持有 1453 件腫瘤基因診斷授權(quán)專利，占 25.42%。除巴斯德研究所外，其余均為美國國內(nèi)申請人，其中公司企業(yè)有 7 個，高等院校有 6 個，機關團體有 5 個，科研機構(gòu)僅有巴斯德研究所和路德維格癌癥研究所 2 個，說明美國國內(nèi)申請人整體研發(fā)實力較強，公司企業(yè)和高等院校是美國腫瘤基因診斷領域科技創(chuàng)新的主要力量。除基因泰克公司和密歇根大學等 9 個申請人近3 年有少量授權(quán)專利產(chǎn)出外，其他申請人很少有授權(quán)專利產(chǎn)出?；蛱┛斯咀罱?3 年申請的 12 件授權(quán)專利主要研究診斷和治療腫瘤疾病的基因抑制劑。

表1　中國腫瘤基因診斷專利主要申請人分析

表2　美國腫瘤基因診斷授權(quán)專利主要申請人分析

大部分美國申請人重視腫瘤基因診斷技術(shù)產(chǎn)品的知識產(chǎn)權(quán)保護，積極在其他國家進行專利布局。特別是基因泰克（第 4 位）、加利福尼亞大學董事會（第 20 位）和路德維格癌癥研究所（第 17 位）等在中國腫瘤基因診斷技術(shù)領域?qū)＠暾埲伺判邪裰泻蘸沼忻?，說明這些申請人非常重視中國腫瘤基因診斷專利申請。

3.3授權(quán)專利分析

3.3.1中國授權(quán)專利分析截止 2013 年 5 月 29 日，中國腫瘤基因診斷處于實審和公開狀態(tài)的專利有 2066 項，處于視撤、終止、駁回和期限屆滿的專利有 1796 項，已被授權(quán)并維持權(quán)利的專利有 970 項，中國國內(nèi)申請人占 65.36%。

授權(quán)專利申請量最高（18 件）的中國科學院上海生命科學研究院，自 2002 年起共申請 45 件腫瘤基因診斷專利，整體授權(quán)比例為 40.00%。檢測腫瘤相關的酶和肽，如核苷二磷酸激酶 A、三磷酸鳥苷酶和玻連蛋白等表達水平診斷腫瘤是其重點研發(fā)方向；位于第 2 名的腫瘤療法科學股份有限公司（14 件）來自日本，在中國共申請 54 件腫瘤基因診斷專利，側(cè)重對肺癌、直腸癌、乳腺癌和前列腺癌相關基因的診斷研究，且非常重視腫瘤基因診斷專利的全球布局，54 件專利全部在其他國家申請了同族專利；名列 3、4 名的分別為霍夫曼-拉羅奇公司和芮屈公司；名次位于第5 位的第二軍醫(yī)大學免疫學研究所的腫瘤基因診斷 13 件專利集中申請于 2001 – 2003 年，授權(quán)專利比例 76.92%，表現(xiàn)突出，傾向于研究腫瘤相關蛋白質(zhì)如細胞信號蛋白、細胞內(nèi)吞調(diào)控蛋白和細胞周期蛋白等編碼序列及在臨床的診斷應用。

授權(quán)專利共涉及 100 個主 IPC 分類號，對 IPC 分類號涉及的專利申請量進行統(tǒng)計，掌握重點 IPC 分類號。數(shù)據(jù)顯示制作基因檢測盒或是基因芯片對腫瘤相關基因檢測診斷腫瘤；對腫瘤涉及的單克隆抗體、抗 EGFR 和 IGF 抗體檢測診斷腫瘤；對腫瘤抑癌基因和 siRNA 測序是中國腫瘤基因診斷授權(quán)專利涉及的重點技術(shù)。

根據(jù)專利的年度授權(quán)比率，可以了解專利的質(zhì)量變化。中國國內(nèi)年度授權(quán)專利比例變化趨勢可分為兩個階段：①1985 – 2000 年，中國腫瘤基因診斷專利處于起步階段，15 年間僅累積 186 件專利，專利授權(quán)比例較低；②2001 –2010 年，中國于 2001 年加入世貿(mào)組織，全面實施世界貿(mào)易組織的 TRIPS 協(xié)議，中國國內(nèi)授權(quán)專利比例提高，保持在 20% ～ 40% 之間。

3.3.2美國腫瘤基因診斷授權(quán)專利分析美國在腫瘤基因診斷領域有 5717 項專利被授權(quán)，大致分為三個階段：①1975 – 1993年，各年度專利申請量較低，但總體呈增長趨勢；②1994 – 2008 年，專利申請量較高，保持在每年 200 件以上；③2009 – 2012 年，專利申請量略有降低。腫瘤基因診斷的檢測水平從前期的 DNA、RNA 序列雜交技術(shù)進化到后期的基因芯片技術(shù)的單個核苷酸的變異檢測。

3.4專利重點技術(shù)分析

3.4.1中國腫瘤基因診斷專利重點技術(shù)分析申請專利涉及 666 個主 IPC 分類號碼，1737 個副分類號碼，按照IPC 分類號碼涉及的專利數(shù)量提取排名前列的 IPC 分類號并按照等級關系進行統(tǒng)計。中國腫瘤基因診斷專利重點IPC 主組是 C12Q1/00（酶或微生物的測定或檢驗方法）、G01N33/00（借助于測定材料的化學或物理性質(zhì)來測試或分析材料）、C12N15/00（突變或遺傳工程、遺傳工程涉及的DNA 或 RNA、載體），占中國腫瘤基因診斷專利申請總量的 46.33%。

分析專利涉及的技術(shù)，可知通過測定與腫瘤有關的酶和微生物尤其是使用基因檢測盒（利用 PCR 檢測方法等）對腫瘤 DNA 及相關基因以及微 RNA 進行測序，發(fā)現(xiàn)錯配、誤配序列和使用 DNA 探針與靶基因檢測如 RNA 序列、核酸序列等技術(shù)；對人唾液、血液、尿液中存在的各種與腫瘤疾病相關的物質(zhì)尤其是抗原、抗體等免疫物質(zhì)進行快速檢測；對人體內(nèi)細胞周期蛋白、信號調(diào)節(jié)蛋白、調(diào)控蛋白和其他腫瘤相關基因編碼的大分子肽等進行檢測，確診腫瘤疾病的方式是其重點研發(fā)技術(shù)。表3為這三個重點主組專利的生命周期，可以判斷該技術(shù)的成熟和發(fā)展狀態(tài)。

由表3 可知，檢測與腫瘤疾病有關的酶和微生物的技術(shù)起步略晚，萌芽期是 1992 – 1999 年，研發(fā)該技術(shù)的申請人較少，年均不超過 10 人；發(fā)展期是 2000 – 2011 年，專利申請量增長約 11 倍，特別是 2008 年以后年申請量均在150 件以上，技術(shù)發(fā)展速度明顯高于后兩者，是同一時期后兩者專利申請量的 2 倍，且申請人數(shù)與后兩者研究中的人數(shù)之和相當。測定與腫瘤有關的抗原、抗體進行免疫反應等技術(shù)和通過對 DNA、RNA 以及基因片段進行測序的技術(shù)萌芽期是 1986 – 1999 年，2000 年開始進入發(fā)展期。

表3　中國腫瘤基因診斷 C12Q1/00、G01N33/00、C12N15/00 專利生命周期

對專利的同族專利數(shù)量進行統(tǒng)計[5-6]，確定同族專利數(shù)量排名前 100 項的腫瘤基因診斷核心專利，表4 顯示了前10 項核心專利。

根據(jù)專利同族數(shù)量的大小，將前 100 項核心專利分成3 個等級：①同族專利數(shù)量大于400 的有 14 項，至今依然有效的有 4 項，均由美國醫(yī)療免疫公司申請。截至 2013 年 5 月 29 日該公司共申請 12 件專利，平均同族專利數(shù)量是 310，可見其十分注重全球戰(zhàn)略布局；②同族專利數(shù)量在 300 ～ 400 之間的有 21 項，15 件由阿里烏斯研究公司占有。該公司共申請 22 件腫瘤基因診斷專利，主要研究通過檢測抗體診斷腫瘤。此外，霍夫曼-拉羅奇有限公司占有5 項，內(nèi)諾金有限公司占有 1 項，英國牛津生物醫(yī)藥有限公司占有 1 項；③同族專利數(shù)量在 100 ～ 300 之間的有60 項。其中由美國來華申請人在國家知識產(chǎn)權(quán)局申請的有46 件，占 76.67%。

100 件核心專利均由國外來華申請人享有，美國占59 項，加拿大有 15 項，其他 26 項則來自于瑞士、德國、百慕大群島和意大利，表明國外來華申請人掌握了中國腫瘤基因診斷核心專利技術(shù)。

3.4.2美國腫瘤基因診斷專利重點技術(shù)分析截至 2012年累計 5717 件授權(quán)專利，涉及 4303 位專利申請人，687 個IPC 分類號碼，提取重點 IPC 分類號碼并按照等級關系進行統(tǒng)計，分析重點技術(shù)。授權(quán)專利主要 IPC 大組共有 17 個，共計 3733 件專利，占 65.30%。其重點研發(fā)技術(shù)包括：對腫瘤疾病產(chǎn)生的相關蛋白質(zhì)進行免疫測試；直接對腫瘤相關基因進行測序，發(fā)現(xiàn)錯配、誤配序列；對腫瘤相關的抗原和抗體進行檢測；對人體內(nèi)的細胞周期蛋白、信號調(diào)節(jié)蛋白和調(diào)控蛋白和其他腫瘤相關基因編碼的大分子肽等進行檢測。通過統(tǒng)計授權(quán)專利的被引證次數(shù)，可以掌握美國腫瘤基因診斷前 100 件授權(quán)核心專利，表中列出前10項（表5）。被引證次數(shù)大于 100 的授權(quán)專利共有 27 項，被引證次數(shù)大于 60 小于100 的有 62 件，是美國腫瘤基因診斷的重點授權(quán)核心專利。其中專利 US5202231 單獨被引證次數(shù)達453 次，承載了寡核苷酸探針雜交進行基因測序的關鍵技術(shù)。掌握美國授權(quán)核心專利的重要申請人全部為美國國內(nèi)申請人。

4　結(jié)論與建議

本文利用 patentEX 分析軟件和 Excel 軟件對中國和美國腫瘤基因診斷專利進行系統(tǒng)分析與研究，通過這些分析結(jié)果，對中美兩國腫瘤基因診斷技術(shù)競爭力可得出以下結(jié)論。

⑴中國腫瘤基因診斷專利的重點技術(shù)是通過測定與腫瘤有關的酶和微生物，對人唾液、血液、尿液中存在的各種與腫瘤疾病相關的物質(zhì)快速檢測，尤其是抗原、抗體等免疫物質(zhì)進行檢測，對人體內(nèi)細胞周期蛋白、信號調(diào)節(jié)蛋白、調(diào)控蛋白和其他腫瘤相關基因編碼的大分子肽等進行檢測。以上技術(shù)作為中國腫瘤基因診斷的優(yōu)勢專利技術(shù)，是保持中國腫瘤基因診斷專利核心競爭力的主要構(gòu)成部分。為了加強腫瘤基因診斷的治療效果，需要繼續(xù)致力于發(fā)現(xiàn)與腫瘤相關的致病基因，解決基因診斷中載體所引起的免疫反應問題。其他競爭力強，具有發(fā)展?jié)摿Φ膶＠夹g(shù)區(qū)域有 C12N5/00（未分化的人類、動物或植物細胞，如細胞系）、C07K19/00（混合肽）、A61K38/00（含肽的醫(yī)藥配制品）和 C07K7/00（在完全確定的序列中含有 5 ～ 20 個氨基酸的肽）。早期實現(xiàn)腫瘤診斷、降低檢測成本和同時診斷多種腫瘤疾病仍然是中國腫瘤基因診斷專利申請空白區(qū)域。

表4　中國腫瘤基因診斷授權(quán)核心專利列表

表5　美國腫瘤基因診斷授權(quán)核心專利列表

⑵美國腫瘤基因診斷專利申請量雖在近年有所降低，但由于專利申請人數(shù)的不斷增加和美國政府的高度重視，或?qū)⑼黄破款i期迎來回暖期。授權(quán)專利的重點 IPC 主組是C07K14/00（具有多于 20 個氨基酸的肽、促胃液素、生長激素釋放抑制因子、促黑激素及其衍生物）、C12Q1/00（酶或微生物的測定或檢驗方法）和 A61K39/00（含有抗原或抗體的醫(yī)藥配制品）。這些都是中國腫瘤基因診斷專利研發(fā)機構(gòu)的競爭區(qū)域。

⑶中國和美國授權(quán)專利技術(shù)布局不同。C12Q1/00、C07K16/00（免疫球蛋白，如單克隆或多克隆抗體等肽）和G01N33/00（利用特殊方法來研究或分析材料）均是中國和美國腫瘤基因診斷授權(quán)專利的重點主組。對于 C12Q1/00，中國和美國的優(yōu)勢大類均為 C12Q1/68（核酸的測定或檢驗方法）。對于 C07K16/00，中國更側(cè)重 C07K16/30（來自腫瘤細胞的免疫球蛋白）大類的研究。對于 G01N33/00，中國更注重 G01N33/574（用于癌癥的免疫測定法、生物特有的結(jié)合方法的測定、相應的生物物質(zhì)）的研究，而美國則更注重 G01N33/53（免疫測定法、生物特有的結(jié)合方法的測定、相應的生物物質(zhì)）的研究。此外，美國還注重 C07K14/00 和 A61K39/00 主組的研究?？梢姡袊兔绹[瘤基因診斷授權(quán)專利的重點主組比較接近，但是在 IPC 大類，即具體的研發(fā)方向，存在細微差別。因此，中國應該一方面對其相對重要的優(yōu)勢技術(shù)如制作基因檢測盒（利用 PCR 檢測方法等）對腫瘤 DNA 及相關基因以及微 RNA 進行測序，發(fā)現(xiàn)錯配、誤配序列和對直接來自腫瘤細胞的蛋白質(zhì)進行檢測等解決方案申請專利，阻止國外競爭者穿越屏障帶給己方威脅。另一方面，深入挖掘?qū)δ[瘤疾病產(chǎn)生的相關蛋白質(zhì)進行免疫測試和對腫瘤相關基因進行測序等美國重點核心技術(shù)，圍繞核心技術(shù)申請外圍專利，抵御國外競爭者侵入。

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·討論與爭鳴·

收稿日期：2015-11-12

通信作者：蘭小筠，Email：xiaoyunlan@163.com

基金項目：湖南省知識產(chǎn)權(quán)局創(chuàng)新平臺專利信息利用與專利布局研究項目（HNX2012102）

DOI:10.3969/j.issn.1673-713X.2016.01.017