慢加急性肝衰竭的定義與治療

曾慶磊 呂君 付艷玲 余祖江

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慢加急性肝衰竭的定義與治療

曾慶磊 呂君 付艷玲 余祖江

作者單位：450000 鄭州 鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院感染病科

慢加急性肝衰竭（ACLF）是一個新的概念與實(shí)體，1995年首次提出至今已經(jīng)20年［1］。然而，20年來圍繞其是否存在以及定義的爭論從未停止［2］；這其中又以東西方間的爭論最為激烈。近年來，國際上對ACLF的定義進(jìn)行不斷的探索論證，但由于東西方肝臟基礎(chǔ)疾病方面的明顯差異，至今仍不能達(dá)成一致；這也導(dǎo)致了ACLF在流行率、自然史、發(fā)病機(jī)制以及治療方面的研究進(jìn)展遲緩［3］；現(xiàn)就ACLF的定義和治療作簡要回顧和展望。

一、為什么要定義ACLF

1995年Ohnishi等提出ACLF的概念后［1］，其定義一直有爭議，但國際上仍廣泛認(rèn)同ACLF作為一個新興病種是存在的。問題在于，定義不明導(dǎo)致了后續(xù)發(fā)病機(jī)制、發(fā)病率、自然史、誘發(fā)因素和預(yù)后等方面的研究進(jìn)展緩慢；更重要的是阻礙了治療策略的制定［2，4］。這是因?yàn)樵谂R床上ACLF與肝硬化（LC）急性失代償以及慢性肝衰竭（CLF）急性加重容易混淆，而這三種情況的預(yù)后存在本質(zhì)區(qū)別。LC急性失代償?shù)?8天和3月死亡率顯著低于ACLF，往往不需要或不首先考慮肝移植；ACLF發(fā)生在慢性肝病基礎(chǔ)上，在ACLF發(fā)生之前往往較為穩(wěn)定，而進(jìn)展為ACLF后，雖然病情兇險，但及時干預(yù)仍然有逆轉(zhuǎn)至ACLF之前較穩(wěn)定的慢性肝病狀態(tài)的可能；而CLF的急性加重是在CLF基礎(chǔ)之上發(fā)生，CLF呈緩慢下坡式進(jìn)展，直至器官功能衰竭，往往是不可逆的，在急性加重因素出現(xiàn)后更是雪上加霜，治療上首選肝移植。

二、東西方認(rèn)識方面的異同

（一）中國和亞太地區(qū)的ACLF定義

中國目前有兩版肝衰竭指南，分別制定于2006年［5］和2012年［6］，其中最新的2012版《肝衰竭診治指南》將肝衰竭定義為“肝衰竭是多種因素引起的嚴(yán)重肝臟損害，導(dǎo)致其合成、解毒、排泄和生物轉(zhuǎn)化等功能發(fā)生嚴(yán)重障礙或失代償，出現(xiàn)以凝血功能障礙、黃疸、肝性腦病、腹水等為主要表現(xiàn)的一組臨床癥候群”，而ACLF是“在慢性肝病基礎(chǔ)上，出現(xiàn)急性（通常在4周內(nèi)）肝功能失代償?shù)呐R床表現(xiàn)”。在中國，上述ACLF的慢性肝病基礎(chǔ)指病毒、酒精、藥物、自身免疫性肝病等引起的慢性肝炎和代償期肝硬化；急性肝功能失代償?shù)闹饕T因以HBV再激活、重疊感染其他嗜肝或非嗜肝病毒為主，同時還包括大量飲酒、使用肝毒性藥物或中草藥、手術(shù)治療等。

亞太肝病學(xué)會（APASL）亦有兩版ACLF診療共識，分別制定于2009年［7］和2014年［8］，其中最新的2014版《慢加急性肝衰竭共識》將ALCF定義為“在既往有已知或者未知的慢性肝病/肝硬化的基礎(chǔ)上，出現(xiàn)以黃疸（血清總膽紅素≥85μMol/ L）和凝血功能障礙（凝血酶原活動度＜40％）為主要表現(xiàn)的急性肝功能損傷，并在4周以內(nèi)出現(xiàn)腹水和（或）肝性腦病，且28天死亡率高”。亞太其他地區(qū)如印度等的ACLF慢性肝病基礎(chǔ)與中國的基本一致，急性肝功能損傷的誘因亦與中國基本一致；但二者在定義ACLF黃疸時存在一定的區(qū)別，2012版中國的《肝衰竭診治指南》將ACLF的黃疸設(shè)定為血清總膽紅素大于正常值上限10倍（即171μMol/L）或每日上升17.1μMol/ L，而2014版APASL的《慢加急性肝衰竭共識》將血清總膽紅素設(shè)定為≥85μMol/L（表1）。

（二）歐美地區(qū)的ACLF定義

歐美地區(qū)幾乎一直沒有ACLF的準(zhǔn)確定義，既往模糊的認(rèn)為“肝硬化患者出現(xiàn)高死亡率的肝功能急性失代償和器官衰竭”是ACLF［9-10］。這種狀況一直持續(xù)到2013年Moreau等在國際著名期刊Gastroenterology上發(fā)表了一項(xiàng)關(guān)于ACLF定義的CANONIC研究［11］。CANONIC研究的LC急性失代償指短期內(nèi)出現(xiàn)大量腹水、肝性腦病、消化道出血、細(xì)菌感染或上述任意組合。由于歐美在診斷ACLF時特別注重器官衰竭，故而研究者們首先制定了適合肝臟疾病的器官衰竭評估體系，即在SOFA評分的基礎(chǔ)上進(jìn)行改良形成了新的評分系統(tǒng)（CLIFSOFA），涉及器官或系統(tǒng)包括肝臟、腎臟、中樞神經(jīng)系統(tǒng)（肝性腦病）、凝血功能、循環(huán)和呼吸系統(tǒng)；然后將來自8個歐洲國家29個肝病中心的1343例LC急性失代償住院患者進(jìn)行前瞻性隨訪，將28天死亡率超過15％作為定義ACLF的重要依據(jù)。發(fā)現(xiàn)單純LC急性失代償?shù)?天死亡率僅為4.7％，故不能定義為ACLF。有3類患者的28天死亡率為22.1％，被定義為1 級ACLF，即單純腎衰竭，血清肌酐為133～168μMol/L或輕中度肝性腦病或二者均存在的情況下合并單個器官/系統(tǒng)（肝臟、凝血、循環(huán)、呼吸）衰竭，以及血清肌酐為133～168μMol/L合并重度肝性腦病。而2級和3級ACLF分別定義為2個和3個或以上器官衰竭，其28天死亡率分別32％和76.7％（表1）。

三、ACLF的治療

相比歐美地區(qū)，中國治療ACLF相對復(fù)雜，除了對因進(jìn)行抗病毒治療以及肝移植外，由于中國長期受傳統(tǒng)中醫(yī)藥文化的影響，市面上存在較多種類的保肝降酶藥，這些藥物對降低轉(zhuǎn)氨酶水平效果較為顯著，但是否能改善ACLF患者的長期預(yù)后尚未可知，需要大規(guī)模前瞻性的臨床實(shí)驗(yàn)進(jìn)行驗(yàn)證。此外，人工肝在ACLF的治療中發(fā)揮了一定的作用，但需要指出的是2014版的APASL《慢加急性肝衰竭共識》指出人工肝并不能改變ACLF患者的預(yù)后，僅適用于患者等待肝移植供肝的過渡性治療。在歐美和亞太地區(qū)，除了病因治療外，肝移植是最有效的挽救性治療手段；在亞太地區(qū)，由于乙肝病毒再活化引起的ACLF患者接受肝移植，其5年的生存率可達(dá)90％以上［12］。近期有研究證明粒細(xì)胞集落刺激因子聯(lián)合紅細(xì)胞生成素可提高肝硬化失代償期患者的預(yù)后［13］，該療法是否對ACLF有益需進(jìn)一步研究。

表1　亞太和歐美地區(qū)ACLF的特征

臨床上，ACLF與LC急性失代償以及CLF急性加重容易混淆，而三者的預(yù)后截然不同，故ACLF亟需定義以指導(dǎo)臨床治療策略。然而亞太和歐美地區(qū)在基礎(chǔ)肝病及其病因方面存在顯著差異，導(dǎo)致了認(rèn)識和定義方面的顯著不一致。治療方面，除了抗病毒等病因治療和肝移植外，尚無高強(qiáng)度循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的治療措施。中國在中藥（保肝降酶藥等）方面有著顯著優(yōu)勢，有必要進(jìn)行大樣本、多中心、隨機(jī)、對照臨床實(shí)驗(yàn)確定中藥對ACLF遠(yuǎn)期療效。

參 考 文 獻(xiàn)

1 Ohnishi H，Sugihara J，Moriwaki H，et al. Acute-on-chronic liver failure. Ryoikibetsu Shokogun Shirizu，1995，7：217-219.

2 Wang FS，Zhang Z. Liver：How can acute-on-chronic liver failure be accurately identified. Nat Rev Gastroenterol Hepatol，2013，10：390-391.

3 Moreau R，Jalan R，Arroyo V. Acute-on-chronic liver failure：Recent concepts.JClin Exp Hepatol，2015，5：81-85.

4 Arroyo V，Moreau R，Jalan R，et al. Acute-on-chronic liver failure：Anew syndro me that will re-classify cirrhosis.JHepatol，2015，62：S131-S143.

5 中華醫(yī)學(xué)會感染病學(xué)分會肝衰竭與人工肝學(xué)組，中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會重型肝病與人工肝學(xué)組.肝衰竭診療指南.中華肝臟病雜志，2006，9：643-646.

6 中華醫(yī)學(xué)會感染病學(xué)分會肝衰竭與人工肝學(xué)組，中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會重型肝病與人工肝學(xué)組，肝衰竭診治指南（2012年版）.中華肝臟病雜志，2013，3：177-183.

7 Sarin SK，Ku mar A，Almeida JA，et al. Acute-on-chronic liver failure：Consensus recommendations of the asian pacific association for the study of the liver（APASL）. Hepatol Int，2009，3：269-282.

8 Sarin SK，Kedarisetty CK，Abbas Z，et al. Acute-on-chronic liver failure：consensus recommendations of the Asian Pacific Association for the Study of the Liver（APASL）2014. Hepatol Int，2014，8：453-471.

9 Jalan R，Gines P，Olson JC，et al. Acute-on chronic liver failure. JHepatol，2012，57：1336-1348.

10 Jalan R，Stadlbauer V，Sen S，et al. Role of predisposition，injury，response and organ failure in the prognosis of patients with acute-on-chronic liver failure：Aprospective cohort study. Crit Care，2012，16：R227.

11 Moreau R，Jalan R，Gines P，et al. Acute-on-chronic liver failure is a distinct syndro me that develops in patients with acute decompensation of cirrhosis. Gastroenterology，2013，144：1426-1437，1437 e1421-1429.

12 Chok K，Chan SC，F(xiàn)ung JY，et al. Survival outcomes of rightlobe living donor liver transplantation for patients with high Model for end-stage liver disease scores. Hepatobiliary Pancreat Dis Int，2013，12：256-262.

13 Kedarisetty CK，Anand L，Bhard waj A，et al. combination of granulocyte colony-stim ulating factor and erythropoietin im proves outcomes of patients with decompensated cirrhosis. Gastroenterology，2015，148：1362-1370，e7.

（本文編輯：馮珉）

·綜 述·

收稿日期：（2015-05-28）

通信作者：余祖江，Email：johnyuem@zzu.edu.cn

基金項(xiàng)目：國家自然科學(xué)基金（81302593）；河南省高等學(xué)校重點(diǎn)科研項(xiàng)目（15 A320083）