閩南地區(qū)聚乙二醇干擾素抗乙肝病毒治療不良反應(yīng)評(píng)價(jià)

閩南地區(qū)聚乙二醇干擾素抗乙肝病毒治療不良反應(yīng)評(píng)價(jià)

曾美燕 蘇志堅(jiān) 文 娛

目的本研究調(diào)查PEG用于閩南沿海地區(qū)乙型肝炎病毒患者治療的安全性，為該地區(qū)乙型肝炎病毒感染人群臨床用藥安全提供參考資料。方法回顧性分析2012年8月～2014年8月PEG抗乙型肝炎病毒治療不良反應(yīng)數(shù)據(jù)庫(kù)中ADR發(fā)生率、ADR發(fā)生人群、ADR類型、ADR嚴(yán)重程度、ADR特點(diǎn)。男、女ADR發(fā)生率比較采用χ2檢驗(yàn)。結(jié)果ADR發(fā)生率9．39%，男女ADR發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P＞0．05。ADR為普通的不良反應(yīng)。其中骨髓抑制占66．34%、流感樣癥狀占16．46%、甲狀腺功能異常占12．29%、自身抗體異常占2．70%、其他（高血糖、皮疹、脫發(fā)等）占2．21%。嚴(yán)重程度分級(jí)，1級(jí)占39．07%，2級(jí)占51．35%，3級(jí)占9．58%。結(jié)論P(yáng)EG用于閩南沿海地區(qū)乙型病毒型肝炎患者治療安全性較高。普通藥物不良反應(yīng)常見(jiàn)，無(wú)新的ADR發(fā)生。

乙型肝炎病毒；藥品評(píng)價(jià)；干擾素；安全性

聚乙二醇干擾素（Pegylated Interferon，PEG）是一種長(zhǎng)鏈的以重復(fù)的乙二醇氧化乙烯為基礎(chǔ)結(jié)構(gòu)的大分子聚合物，常用來(lái)進(jìn)行蛋白質(zhì)的修飾［1］。一項(xiàng)匯集了1977～2013年的臨床研究的Mata分析提示PEG治療乙型肝炎的臨床療效肯定［2］。PEG既往不良反應(yīng)報(bào)道有流感癥狀、抑郁、甲狀腺功能改變等。嚴(yán)重的不良反應(yīng)有純紅細(xì)胞再生障礙性貧血，擴(kuò)張性心肌病，心包炎等［3-4］。閩南沿海地區(qū)（廈門(mén)、漳州、泉州）為CH-B高發(fā)區(qū)，抗病毒治療人群廣。因此本研究探討該地區(qū)患者使用PEG所致不良反應(yīng)的規(guī)律及特點(diǎn)，了解PEG在閩南沿海地區(qū)乙型肝炎病毒患者治療中的安全性，為該地區(qū)人群臨床用藥安全提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

PEG病例資料來(lái)源于我院HIS系統(tǒng)數(shù)據(jù)庫(kù)中2012年8月～2014年8月住院患者的病例。病例人群來(lái)源地：廈門(mén)、漳州、泉州。PEG不良反應(yīng)病例資料來(lái)源于我院2012年8月～2014年8月上報(bào)至國(guó)家不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心的藥品不良反應(yīng)數(shù)據(jù)庫(kù)。使用PEG住院患者人次：4 336； 不良反應(yīng)（ADR）發(fā)生人次：407。

1.2 研究方法

采用回顧性分析方法，對(duì)PEG所導(dǎo)致的ADR人群、不同類型ADR發(fā)生率、ADR嚴(yán)重程度、ADR發(fā)生的特點(diǎn)進(jìn)行收集。病例資料采用納入、排除、評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) 慢性乙型肝炎診斷標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)，中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì)制定的慢性乙型肝炎診斷標(biāo)準(zhǔn)（2010版）。患者使用PEG抗乙肝病毒治療標(biāo)準(zhǔn)按照中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)，中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病分會(huì)制定的慢性乙型肝炎防治指南（2011年）。入選病例均為住院期間使用PEG抗乙肝病毒治療的患者，且患者首次使用PEG抗病毒治療前，無(wú)發(fā)熱、血常規(guī)、甲狀腺功能、自身免疫性抗體等輔助檢查無(wú)異常。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 剔除使用PEG抗乙肝病毒治療的門(mén)診患者。剔除使用PEG治療丙型病毒型肝炎病例，剔除首次使用PEG抗病毒治療前，發(fā)熱、血常規(guī)、甲狀腺功能、自身免疫性抗體等輔助檢查異常的病例。

1.2.3 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 嚴(yán)重程度判斷標(biāo)準(zhǔn)參照4.0版CTCAE不良反應(yīng)事件評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。嚴(yán)重程度分為5級(jí)，臨床描述：1級(jí)：輕度；無(wú)癥狀或輕微；僅為臨床或診斷所見(jiàn)；無(wú)需治療。2級(jí)：中度；需要較小、局部或非侵入性治療；與年齡相當(dāng)?shù)墓ぞ咝匀粘Ｉ罨顒?dòng)受限。3級(jí)：嚴(yán)重或者醫(yī)學(xué)上有重要意義但不會(huì)立即危及生命；導(dǎo)致住院或者延長(zhǎng)住院時(shí)間；致殘；個(gè)人日常生活活動(dòng)受限。4級(jí)：危及生命；需要緊急治療。5級(jí)：與不良事件（AE）相關(guān)的死亡。

2 結(jié)果

2.1 基線特征

收集的ADR病例總共有407例。其中男性患者288例（71%），女性患者119例（29%）。平均年齡為（33±12）歲?；颊呔鶠閬喼奕巳?。24例（5.9%）患者合并肝硬化。見(jiàn)表1。

表1 患者基線特征

2.2 ADR與性別分布

ADR發(fā)生率為9.39%。見(jiàn)表2。

2.3 ADR類型

ADR類型主要有骨髓抑制（66.34%）、流感樣癥狀（16.46%）、甲狀腺功能異常（12.29%）、自身抗體異常（2.70%）、其他（血糖異常、皮疹、脫發(fā)等）（2.21%）。除了自身抗體異常男性發(fā)生率較女性低外，其余男性發(fā)生率均較女性高。

2.4 ADR程度

ADR發(fā)生的嚴(yán)重程度各有差異，其中1級(jí)占39.07%，2級(jí)占51.35%，3級(jí)占9.58%。骨髓抑制：2級(jí)＞1級(jí)＞3級(jí)；流感樣癥狀：1級(jí)＞2級(jí)＞3級(jí)；甲狀腺功能異常：2級(jí)＞1級(jí)＞3級(jí)；自身抗體異常均為1級(jí)；其他（血糖異常、皮疹、脫發(fā)等）：1級(jí)＞2級(jí)。

表2 ADR發(fā)生率與性別分布

表3 ADR發(fā)生特點(diǎn)

2.5 ADR特點(diǎn)

骨髓抑制發(fā)生時(shí)間最短在用藥0.4周后發(fā)生，最長(zhǎng)為用藥后85.7周發(fā)生。平均發(fā)生時(shí)間為（17.6±6.2）周。骨髓抑制異常指標(biāo)恢復(fù)時(shí)間差異較大。最短4.3周，最長(zhǎng)34.3周。平均恢復(fù)時(shí)間（13.7±5.8）周。見(jiàn)表3。

3 討論

閩南沿海地區(qū)乙肝患者PEG所致ADR發(fā)生率為9.39%。根據(jù)國(guó)際醫(yī)學(xué)科學(xué)組織委員會(huì)確定的不良反應(yīng)等級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，分級(jí)為常見(jiàn)級(jí)。說(shuō)明PEG用于閩南地區(qū)人群，易發(fā)生ADR。提示臨床做好評(píng)估工作，密切關(guān)注患者使用PEG過(guò)程中ADR風(fēng)險(xiǎn)，減少ADR發(fā)生。

既往研究報(bào)道PEG可致流感綜合征、疲勞、白細(xì)胞下降、注射局部反應(yīng)、肌肉痛、中性粒細(xì)胞減少等不良反應(yīng)。流感樣癥狀發(fā)生率為66%。ESAs 研究資料提示PEG用于丙肝人群，疲勞發(fā)生率最高［5］。本研究中骨髓抑制發(fā)生率較高，占66.34%?？赡芘c中國(guó)人群的種族基因差異有關(guān)。因此應(yīng)加強(qiáng)該地區(qū)用藥患者骨髓抑制的監(jiān)測(cè)。

畢京峰等證實(shí)PEG用于中國(guó)健康人群，不良反應(yīng)程度較輕。既往報(bào)道PEG與ETV聯(lián)合用藥，嚴(yán)重不良事件發(fā)生率為6%［6］。本研究中，PEG用于閩南地區(qū)CHB患者，無(wú)嚴(yán)重不良事件發(fā)生，1級(jí)、2級(jí)ADR發(fā)生率較高，沒(méi)有影響到患者生命安全。說(shuō)明該地區(qū)患者整體用藥安全性較高。

骨髓抑制發(fā)生時(shí)間差別較大，發(fā)生時(shí)間最短為0.4周，最長(zhǎng)為85.7周。ADR異常指標(biāo)恢復(fù)至正常時(shí)間差別較大，最短為4.3周，最長(zhǎng)為34.3周。這與ADR的嚴(yán)重程度及機(jī)體的自我調(diào)節(jié)有關(guān)，同時(shí)藥物的干預(yù)影響了指標(biāo)恢復(fù)的時(shí)間。本研究中沒(méi)有患者因?yàn)楣撬枰种?，而發(fā)生感染、出血，這與既往的報(bào)道相一致［7］。有研究提示：嚴(yán)重的不良反應(yīng)在合并肝硬化與不合并肝硬化患者均有發(fā)生，疲勞，厭食，血小板減少合并肝硬化患者發(fā)生率高于不合并肝硬化患者［8］。本研究中，合并肝硬化患者，3級(jí)骨髓抑制發(fā)生率并沒(méi)有高于未合并肝硬化患者。大部分1級(jí)、2級(jí)骨髓抑制患者通過(guò)口服鯊肝醇片、多糖蛋白片，平均13.7周后緩解。PEG所導(dǎo)致的貧血比較輕（ 平均10 g/ L） ，停藥后可以恢復(fù)。以上數(shù)據(jù)表明骨髓抑制常為一過(guò)性，隨著療程進(jìn)行可逐漸自行緩解。這與Zizer等研究證實(shí)IFN 引起的骨髓抑制大多數(shù)是可逆性的結(jié)論是一致的［9］。

既往報(bào)道流感樣癥狀常常在PEG注射第一針時(shí)發(fā)生，持續(xù)24～48小時(shí)。本研究中患者出現(xiàn)流感樣癥狀時(shí)間與既往報(bào)道一致。既往研究報(bào)道流感樣癥狀比較嚴(yán)重，治療5～6周后緩解［10］。本研究中患者平均0.4周恢復(fù)正常。說(shuō)明該地區(qū)患者流感樣癥狀緩解時(shí)間較以往報(bào)道提前。

甲狀腺功能異常最短發(fā)生在4.3周，最長(zhǎng)發(fā)生在98.6周。說(shuō)明患者存在基因組學(xué)的差異，用藥個(gè)體差異性大。本研究中不良反應(yīng)發(fā)生時(shí)間平均為25.7周，既往研究13周發(fā)生，提示該地區(qū)人群甲狀腺功能異常發(fā)生時(shí)間較晚。

PEG作用于免疫系統(tǒng)，多次用藥后，可產(chǎn)生自身抗體，導(dǎo)致免疫紊亂。研究資料表明大多數(shù)患者在PEG停藥后恢復(fù)，但是使用類固醇激素或免疫治療是必要的。本研究中63.64%患者經(jīng)過(guò)一段時(shí)間的自我調(diào)節(jié)，或PEG治療結(jié)束后一段時(shí)間，異常指標(biāo)恢復(fù)正常，說(shuō)明患者具有自身調(diào)節(jié)機(jī)制，自身抗體紊亂具有可逆性。

PEG既往不良反應(yīng)曾報(bào)道患者心包炎、慢性炎性脫髓鞘病、間質(zhì)性肺炎、視網(wǎng)膜疾病、缺血性結(jié)腸炎等。與這些嚴(yán)重的不良反應(yīng)相比，閩南地區(qū)患者ADR常見(jiàn)，以1級(jí)、2級(jí)ADR為主。希望有更多的調(diào)查為中國(guó)人群使用PEG提供安全參考資料。

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Evaluation on Adverse Drug Reactions of Pegylated Interferon in the Treatment of Hepatitis B in South Fujian

ZENG Meiyan SU Zhijian WEN Yu Department of Pharmacy，Xiamen Hospital of Traditional Chinese Medidine，Xiamen Fujian 361009，China

ObjectiveTo investigate security of PEG treatment in patients with hepatitis b virus used in south Fujian． To provide resources for clinical medication safety of Hepatitis b virus infection in this area．MethodsTo adopt retrospective analysis method． The data came from adverse reactions in the database from August 2012 to August 2014． The occurrence rate and happened crowd and types and order of severity and feature of ADR were analyzed．Frequencies of ADR of different gender was usedχ2test．ResultsThe occurrence rate of ADR of PEG was 9．39%． There was no obvious difference between male and female with the incidence of ADR，P＞0．05． They were common ADRs． Marrow depression was 66．34%． Flu-like symptoms was 16．46%． Abnormal thyroid function was 12．29%． Autoantibodies abnormalities was 2．70%． The other （hyperglycaemia，rash，alopecia，etc．）were 2．21%．According to the severity classification，level 1 was 39．07%，level 2 was 51．35%，level 3 was 9．58%．ConclusionPEG in the treatment of CH-B in South Fujianx is safe． The common ADRs were familiar and no new ADRs were reported．

Hepatitis B virus，Drug Evaluation，Interferons，Safety

R512．6

A

1674-9316（2016）36-0102-04

10．3969/j．issn．1674-9316．2016．36．060

廈門(mén)市中醫(yī)院藥學(xué)部，福建 廈門(mén) 361009