肺腺癌EGFR突變與胸部CT影像學特點的相關性研究

蘭文斌黃上萌馬愛平劉 群瞿躍進

肺腺癌EGFR突變與胸部CT影像學特點的相關性研究

蘭文斌1黃上萌2馬愛平1劉 群1瞿躍進1

目的探討肺腺癌表皮生長因子受體（EGFR）基因突變情況與胸部CT影像學特點的相關性。方法回顧性分析180例經(jīng)氣管鏡活檢、胸膜活檢、經(jīng)皮穿刺活檢病理確診的肺腺癌患者的CT影像學資料，分析兩者的相關性。結果180例患者中，60例EGFR基因突變陽性，突變率為33．3%。男性突變率24．19%，女性突變率53．57%，兩者差異有統(tǒng)計學意義（P=0．036）。在年齡、腫瘤大小、胸膜牽拉征、空氣支氣管征、分葉征、毛刺征、雙肺轉移方面，野生組與突變組差異無統(tǒng)計學意義；有胸腔積液者突變率較高（χ2=18．908，P=0．03）。Logistics回歸分析顯示性別及胸腔積液與EGFR基因突變狀態(tài)相關，突變組與野生組差異有統(tǒng)計學意義（P＜0．05）。結論性別、胸腔積液可作為肺腺癌EGFR突變狀態(tài)的預測因素。

肺腺癌；表皮生長因子受體；基因突變；胸部CT

肺癌是全球威脅人類生命與健康的常見腫瘤之一，其死亡率位居癌癥相關死亡的首位［1］，肺腺癌是肺癌中最常見的組織學類型［2］。近年來分子靶向治療是肺癌治療的新熱點。諸多研究表明表皮生長因子受體（Epidermal growth factor receptor，EGFR）是表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（Epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKI）是否有效的主要預測指標［3］。目前獲取EGFR基因突變信息的主要方法是對手術、活檢病理組織進行檢測，但部分患者因為經(jīng)濟、病情無法耐受等限制無法獲取基因突變信息。本研究旨在探討肺腺癌EGFR突變與胸部CT影像學特點的相關性，以評價影像學特點對EGFR基因突變的預測價值。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

收集廈門大學附屬第一醫(yī)院呼吸內(nèi)科2014年1月～2016年1月初診并經(jīng)氣管鏡活檢、胸膜活檢、經(jīng)皮穿刺活檢病理確診，并接受EGFR基因檢測的180例原發(fā)性肺腺癌患者。接受治療前1個月內(nèi)均在我院放射科完成胸部CT檢查。180例患者中，年齡35～82歲，平均（58.44±11.49）歲，男124例，女56例，突變組60例，野生組120例。

1.2 方法

1.2.1 胸部CT掃描診斷方法 所有患者均取仰臥位，雙臂上舉，采用西門子雙源CT進行胸部螺旋掃描。分別記錄腫瘤的胸部CT特點，包括腫瘤的大小、分葉征、毛刺征、胸膜牽拉征、空氣支氣管征、是否存在雙肺轉移、胸腔積液。閱片中，腫瘤的大小采用肺窗測量最長徑，多個病灶取最大病灶的直徑，按直徑將腫瘤分為＜3 cm、＞3 cm組。

1.2.2 基因檢測 采用ADx-ARMS法EGFR突變檢測試劑盒檢測EGFR基因突變狀態(tài)。

1.3 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 20.0軟件對資料進行統(tǒng)計學分析，定性資料采用χ2檢驗，定量資料采用t檢驗，并采用Logistics回歸分析，分析肺腺癌胸部CT影像學特征：腫瘤的大小、分葉征、毛刺征、胸膜牽拉征、空氣支氣管征、是否存在雙肺轉移、胸腔積液等與EGFR基因突變的相關性，結果以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

180例患者中，60例EGFR基因突變陽性，突變率為33.3%，突變組年齡（60.17±10.39）歲，野生組年齡（59.25±11.33）歲，兩者年齡差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；男性突變率24.19%，女性突變率53.57%，兩者差異有統(tǒng)計學意義（P=0.036）；腫瘤大小、胸膜牽拉征、空氣支氣管征、分葉征、毛刺征、雙肺轉移野生組與突變組差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；有胸腔積液者突變率較高（χ2=18.908，P=0.03）。進一步行Logistics回歸分析顯示性別及胸腔積液與EGFR基因突變狀態(tài)相關，突變組與野生組差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。數(shù)據(jù)見表1，表2。

3 討論

EGFR基因突變是肺腺癌對EGFR-TKI治療效果的獨立預測因素［4］；國內(nèi)外研究表明EGFR基因突變在亞洲、女性、腺癌患者中突變率較高。本研究中女性患者EGFR基因突變率高于男性，與文獻報道相符［3］，但總突變率（33.3%）低于文獻報道，可能與部分患者因經(jīng)濟等原因未進一步行基因檢測、以及我科肺癌標本多為小標本有關。

表1 肺腺癌EGFR突變與胸部CT影像學特點的相關性

表2 肺腺癌EGFR突變與胸部CT影像學特點的Logistics回歸分析結果

腫瘤大小方面，Sugano等［5］發(fā)現(xiàn)直徑≤3 cm組EGFR基因突變率高于直徑＞3 cm組，但兩者差異無統(tǒng)計學意義，亦有研究表明［6］，突變組腫瘤直徑明顯小于野生組。本研究數(shù)據(jù)支持前者，突變組與野生組腫瘤大小方面兩者差異無統(tǒng)計學意義?？赡芘c腫瘤直徑大小受腫瘤診斷時間影響，而EGFR基因突變狀態(tài)不會隨腫瘤大小變化有關，腫瘤大小不能用來預測EGFR基因突變狀態(tài)。

分葉征的產(chǎn)生是腫瘤向各個方向生長速度不均所致，毛刺征是由于腫瘤向鄰近支氣管血管鞘及局部淋巴管浸潤所致，胸膜牽拉征則是由于腫瘤牽拉所致，均為胸部CT影像學中腫瘤惡性征象，但目前研究表明［7-8］分葉征、毛刺征、胸膜牽拉征與EGFR基因突變無相關性，本研究中數(shù)據(jù)分析與文獻報道相符，提示以上征象無法預測EGFR突變狀態(tài)。

空氣支氣管征的產(chǎn)生是腫瘤細胞沿著細支氣管壁伏壁式生長蔓延、不破壞肺支架結構、支氣管內(nèi)殘存的氣體顯影的結果，有文獻發(fā)現(xiàn)［9］，空氣支氣管征與EGFR基因突變相關，但本研究中發(fā)現(xiàn)兩者差異并無統(tǒng)計學意義，可能與判斷標準不同、樣本量的大小有關。

在非小細胞肺癌中，胸腔積液的出現(xiàn)提示疾病的進展及不良預后［10］。惡性胸腔積液的產(chǎn)生是由于腫瘤細胞對胸膜的侵襲，血管通透性增加所致。文獻報道［11-12］，肺腺癌相關的惡性胸腔積液患者的EGFR突變率增高，相比于在疾病進展過程中出現(xiàn)惡性胸腔積液的肺腺癌患者，在初診時即有惡性胸腔積液的患者的總生存期更短而EGFR突變率更高，尤其是L858R［13］。本研究中初診發(fā)現(xiàn)胸腔積液的肺腺癌患者EGFR基因突變率較高（χ2=18.908，P＜0.05）。在胸腔積液的發(fā)病機制中，血管內(nèi)皮生長因子（Vascular endothelial growth factor，VEGF）是關鍵細胞因子［14］，除此之外Tsai MF等［15］發(fā)現(xiàn)表達EGFR-L858R突變的肺癌細胞可導致CXR4上調(diào)，從而增強腫瘤細胞的侵襲能力，導致惡性胸腔積液的產(chǎn)生。本研究中單因素及多因素分析顯示EGFR基因突變組胸腔積液發(fā)生率高于野生組，其差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），結合文獻報道，提示初診胸部CT發(fā)現(xiàn)胸腔積液可作為肺腺癌EGFR基因突變的預測因素。

本研究中不足之處是未對EGFR基因突變各亞型進行分組分析，各亞型與胸部CT影像學特點的相關性有待進一步分析探討。

綜上所述，在肺腺癌的胸部CT影像學特點中，分葉征、毛刺征、胸膜牽拉征、空氣支氣管征均與EGFR基因突變無關，女性患者、存在胸腔積液與肺腺癌EGFR基因突變存在相關性，即性別、胸腔積液對于判斷肺腺癌是否存在EGFR基因突變有一定臨床指導意義。

［1］ Siegel RL，Miller KD，Jemal A． Cancer statistics，2015［J］． CA Cancer J Clin，2015，65（1）：5-29．

［2］ Nagano T，Ishii G，Nagai K，et al． Structural and biological properties of a papillary component generating a micropapillary component in lung adenocarcinoma［J］． Lung Cancer，2010，67（3）：282-289．

［3］ Jorge SE，Kobayashi SS，Costa DB． Epidermal growth factor receptor（EGFR）mutations in lung cancer：preclinical and clinical data［J］． Braz J Med Biol Res，2014，47（11）：929-939．

［4］ Maemondo M，Inoue A，Kobayashi K，et al． Gefitinib or chemotherapy for non-small-cell lung cancer with mutated EGFR［J］． N Engl J Med，2010，362（25）：2380-2388．

［5］ Sugano M，Shimizu K，Nakano T，et al． Correlation between computed tomography findings and epidermal growth factor receptor and KRAS gene mutations in patients with pulmonary adenocarcinoma［J］． Oncol Rep，2011，26（5）：1205-1211．

［6］ Yano M，Sasaki H，Kobayashi Y，et al． Epidermal growth factor receptor gene mutation and computed tomographic findings in peripheral pulmonary adenocarcinoma［J］． J Thorac Oncol，2006，1（5）：413-416．

［7］ 俞哲燕，周建婭，徐旋里，等． 肺腺癌EGFR突變的臨床特征及影像學特點［J］． 臨床放射學雜志，2015，34（2）：199-203．

［8］ 李燕菊，葉兆祥，李弋． 肺腺癌表皮生長因子受體基因突變與CT征象的相關性［J］． 國際生物醫(yī)學工程雜志，2016，39（1）：20-23，31．

［9］ Rizzo S，Petrella F，Buscarino V，et al． CT Radiogenomic Characterization of EGFR，K-RAS，and ALK Mutations in Non-Small Cell Lung Cancer［J］． Eur Radiol，2016，26（1）：32-42．

［10］ Goldstraw P，Crowley J，Chansky K，et al． The IASLC Lung Cancer Staging Project：proposals for the revision of the TNM stage groupings in the forthcoming（seventh）edition of the TNM Classification of malignant tumours［J］． J Thorac Oncol，2007，2（8）：706-714．

［11］ Smits AJ，Kummer JA，Hinrichs JW，et al． EGFR and KRAS mutations in lung carcinomas in the Dutch population：increased EGFR mutation frequency in malignant pleural effusion of lung adenocarcinoma［J］． Cell Oncol（Dordr），2012，35（3）：189-196．

［12］ Zou J，Bella AE，Chen Z，et al． Frequency of EGFR mutations in lung adenocarcinoma with malignant pleural effusion：Implication of cancer biological behaviour regulated by EGFR mutation［J］． J Int Med Res，2014，42（5）：1110-1117．

［13］ Wu SG，Yu CJ，Tsai MF，et al． Survival of lung adenocarcinoma patients with malignant pleural effusion［J］． Eur Respir J，2013，41（6）：1409-1418．

［14］ Economidou F，Margaritopoulos G，Antoniou KM，et al． The angiogenetic pathway in malignant pleural effusions：Pathogenetic and therapeutic implications［J］． Exp Ther Med，2010，1（1）：3-7．［15］ Tsai MF，Chang TH，Wu SG，et al． EGFR-L858R mutant enhances lung adenocarcinoma cell invasive ability and promotes malignant pleural effusion formation through activation of the CXCL12-CXCR4 pathway［J］． Sci Rep，2015，5：13574．

Correlation Between EGFR Mutations and Chest CT Radiological Features in Lung Adenocarcinoma

LAN Wenbin1HUANG Shangmeng2MA Aiping1LIU Qun1QU Yuejin11 Department of Respiratory Diseases，The First Affiliated Hospital of Xiamen University，Xiamen Fujian 361003，China，2 Cadres Health Care Ward

ObjectiveTo explore the correlation between EGFR gene mutations and chest CT radiological features in lung adenocarcinoma．MethodsThe CT imaging data of 180 patients with lung adenocarcinoma diagnosed by bronchoscopy biopsy，pleural biopsy and percutaneous biopsy was retrospectively analyzed，and the correlation between EGFR gene mutations status and CT characteristics was investigated．ResultsIn 180 patients，EGFR mutations were positive in the 60 cases，with a mutation rate of 33．3%． The mutation rate was 24．19% in males，and 53．37% in females; the difference in the mutation rate between the male and female was statistically significant （P=0．036）． No statistical significance was found in age，the tumor size，pleural retraction sign，air bronchogram sign，lobulation sign，spicule sign，and both lung metastases between the wild group and the mutation group． The incidence of mutation was higher in the patients with pleural effusion（χ2=18．908，P=0．03）． Logistics regression analysis results showed that gender and pleural effusion were significantly associated with EGFR gene mutations（P＜0．05）．ConclusionGender and pleural effusion could be used as predictive factors for EGFR gene mutations in lung adenocarcinoma．

Lung adenocarcinoma，Epidermal growth factor receptor，Gene mutation，Chest CT

R734．2

A

1674-9316（2016）36-0019-03

10．3969/j．issn．1674-9316．2016．36．010

1 廈門大學附屬第一醫(yī)院呼吸內(nèi)科，福建 廈門 361003；2 干部保健科