可變劑量阿立哌唑、喹硫平與利培酮治療青少年首發(fā)精神分裂癥近期療效與安全性比較

趙晶媛　李文強(qiáng)　楊淑珍　顧小靜

中國.新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院（河南新鄉(xiāng)）453002 E-mail: zhaojy2fy@ 163.com

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可變劑量阿立哌唑、喹硫平與利培酮治療青少年首發(fā)精神分裂癥近期療效與安全性比較

趙晶媛李文強(qiáng)楊淑珍顧小靜

中國.新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院（河南新鄉(xiāng)）453002 E-mail: zhaojy2fy@ 163.com

【摘要】目的：評價阿立哌唑、喹硫平和利培酮治療青少年首發(fā)精神分裂癥的近期療效及安全性。方法：采用病例對照研究設(shè)計，95例精神分裂癥患者隨機(jī)分為阿立哌唑組、喹硫平組和利培酮組，療程8周。基線和8周末，以陽性和陰性癥狀量表（PANSS）總分和分量表分變化及有效率為療效指標(biāo)，副反應(yīng)量表（UKU）及錐體外系副反應(yīng)量表（RSESE）進(jìn)行安全性評價，同時基線、4周末、8周末測定代謝指標(biāo)。結(jié)果：治療第8周末，3組藥物PANSS總分減分率無顯著性差異，利培酮組、阿立哌唑組、喹硫平組PANSS總分分別從治療前的（89.75±8.50，89.65±9.98，88. 63±9.87）減至（53.00±13.37，54.32±16.86，56.81±13.71），3組減分率差異無統(tǒng)計學(xué)意義，利培酮組、阿立哌唑組、喹硫平組有效率分別為71.88%，70.97%，68.75%；3組有效率的差異無統(tǒng)計學(xué)意義（H＝1.284，P＝0.526）。不良反應(yīng)（UKU、RSESE）評估中，3組藥物不良反應(yīng)均為輕、中度，喹硫平組頭昏和昏厥發(fā)生例數(shù)明顯多于利培酮組和阿立哌唑組；而利培酮組和阿立哌唑組步態(tài)、腿的擺動發(fā)生例數(shù)明顯多于喹硫平組。結(jié)論：阿立哌唑、喹硫平和利培酮治療青少年首發(fā)精神分裂癥均有效，且3種藥物的近期療效相當(dāng)，有效率無顯著性差異。3組藥物不良反應(yīng)均可耐受，阿立哌唑和利培酮近期不良反應(yīng)相似，以錐體外系反應(yīng)為主；而喹硫平組以頭昏為主。

【關(guān)鍵詞】精神分裂癥；阿立哌唑；喹硫平；利培酮

檢查將會帶來肉體和精神上的痛苦，但是，缺乏治療又可能導(dǎo)致狀況的嚴(yán)重惡化。婦科醫(yī)生在處理FtM患者有關(guān)生殖器的抱怨時，應(yīng)該要保持敏感度，意識到男性的性別認(rèn)同和陽剛的性別展現(xiàn)的患者，可能具有典型的女性生殖器官。

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精神分裂癥是青少年精神疾病的主要類型之一，復(fù)發(fā)率高，預(yù)后差，嚴(yán)重影響了青少年的社會功能發(fā)展，大多數(shù)青少年社會功能損害會比成年期起病的精神分裂癥更為嚴(yán)重，因此治療藥物的有效性和安全性顯得尤為重要。能否早期發(fā)現(xiàn)，早期合理有效的治療，對預(yù)后有重要的影響。典型抗精神病藥物因其不良反應(yīng)較多不建議首選在青少年中應(yīng)用。目前，非典型抗精神病藥已逐漸替代了典型抗精神病藥，被廣泛應(yīng)用于臨床成年患者，逐步成為一線用藥［1-2］。研究顯示，在首發(fā)精神分裂癥患者的治療中，非典型抗精神病藥停用率較低，且療效與典型抗精神病藥相當(dāng)［3］。研究表明，非典型抗精神病藥對5-HT2A/D2受體親和性比值高，EPS發(fā)生率低，能改善精神分裂癥的陽性和陰性癥狀［4-5］，同時非典型抗精神病藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)具有多樣性，在產(chǎn)生臨床療效與發(fā)生不良反應(yīng)之間也有一定差異［6］，隨著應(yīng)用的增多，對不同非典型抗精神病藥之間的有效性和不良反應(yīng)的研究也逐漸增多［7-8］，但是多數(shù)研究僅局限于成年人，兒童青少年相關(guān)報道較少。隨著非典型抗精神病藥物在臨床上應(yīng)用的增多，許多醫(yī)生已經(jīng)逐漸開始將第二代抗精神病藥物應(yīng)用于首次發(fā)作青少年精神分裂癥患者。本文對阿立哌唑、喹硫平和利培酮3種第二代抗精神病藥治療青少年首發(fā)精神分裂癥進(jìn)行近期療效與安全性比較，旨在為青少年精神分裂癥臨床用藥積累循癥醫(yī)學(xué)方面的證據(jù)。

1　對象與方法

1.1對象

2012年6月-2013年4月在河南省精神病醫(yī)院（新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院）住院的診斷為精神分裂癥的本地漢族患者。

入組標(biāo)準(zhǔn):①符合DSM-Ⅳ（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders，F(xiàn)ourth Edition）精神分裂癥診斷標(biāo)準(zhǔn)的住院患者；②陰性和陽性癥狀量表［9］（PANSS）評分≥70分，PANSS陽性癥狀分量表7項(xiàng)中至少有一項(xiàng)評分≥4分；③年齡在15～24周歲（含），性別不限，病期不超過2年，入組前未經(jīng)系統(tǒng)抗精神病藥物治療；④入院前未服藥或已經(jīng)停藥超過2周以上；⑤漢族；⑥患者或法定代理人簽署知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn):①對阿立哌唑、喹硫平與利培酮任何一種藥物過敏者；②嚴(yán)重興奮激越、或具有危害傾向或行為（傷害他人或自殘/自殺）的患者；③妊娠期或哺乳期婦女；④最近1年診斷有酒精或藥物依賴史者（不包括咖啡因和尼古?。?；⑤既往有腦器質(zhì)性疾病史或合并癥者，如帕金森病患者；⑥伴有嚴(yán)重的不穩(wěn)定的心血管疾病、肝臟病、腎臟病、血液病、內(nèi)分泌疾病等軀體病或病史者；⑦既往有癲癇病史者（兒童發(fā)熱驚厥史除外）；⑧其他嚴(yán)重神經(jīng)系統(tǒng)等軀體疾病或可能干擾試驗(yàn)評估的疾病；⑨不同意參加本研究者。

共收集到符合上述條件的青少年精神分裂癥患者98例，參與統(tǒng)計分析的有95例，其中男性47例，女性48例，平均（18.03±3.94）歲，病程6～24個月，平均病程中位數(shù)12月。3組在性別、年齡、體重指數(shù)、病程、PANSS量表總分方面經(jīng)統(tǒng)計學(xué)分析均無顯著性差異。中途退出研究3例，均因治療4周，癥狀未明顯緩解監(jiān)護(hù)人要求退出（阿立哌唑2例，喹硫平1例）。

1.2方法

1.2.1用藥方法入組患者按照入院時間順序用隨機(jī)分組的方法分為3組，分別選用阿立哌唑口腔崩解片（成都康弘藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司生產(chǎn)的博思清，規(guī)格5mg/片）、利培酮片（西安楊森制藥有限公司生產(chǎn)的維思通片，規(guī)格1mg/片）、喹硫平片（湖南洞庭藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)的啟維片，規(guī)格100mg/片）進(jìn)行治療，均為單一用藥。阿立哌唑組開始劑量10mg/d，頓服，逐漸增至最大劑量30mg/ d，頓服；喹硫平組開始劑量200mg/d，逐漸增至最高劑量750mg/d，分2次服用；利培酮開始劑量1mg/ d，逐漸增至最高劑量6mg/d，分2次服用，治療藥物均要求在半月內(nèi)加至治療量。

1.2.2合并用藥研究期間不合并使用其他抗精神病藥物、抗抑郁藥物、心境穩(wěn)定劑和電抽搐治療（Electroconvulsive Therapy，ECT）?？珊喜⑾铝兴幬?①嚴(yán)重失眠的病人可在晚上臨時合用苯二氮卓類藥物，該類藥物不可在PANSS評定前12小時內(nèi)使用；②允許使用苯海索治療運(yùn)動障礙（最大劑量12mg/d），但不是預(yù)防用藥；③允許使用普萘洛爾（最高60mg/d）治療靜坐不能。在規(guī)定劑量范圍內(nèi)，每次只允許使用一種藥物。

1.2.3有效性和安全性評價采用PANSS量表作為評定工具，由兩個受過訓(xùn)練的評定者，采用PANSS量表的定式檢查方法，在同一次檢查后，共同討論每個獨(dú)立評分，統(tǒng)一意見后產(chǎn)生一致評分。用藥治療前及治療后8周進(jìn)行PANSS量表評定。同時進(jìn)行副反應(yīng)量表［10］（The Udvalg for Kliniske UndersLgelser Side Effect Rating Scale UKU）及錐體外系副反應(yīng)量表（Rating Scale for Extrapyramidal Side Effects RSESE）評估不良反應(yīng)。以PANSS減分率判定臨床療效，PANSS減分率≥75%為痊愈，≥50%為顯著進(jìn)步，≥25%為好轉(zhuǎn)，＜25%為無效。PANSS減分率＝（治療前總分-治療后總分）/（治療前總分-30）×100%。

1.2.4生物學(xué)指標(biāo)檢測所有研究病例于基線、第4周和第8周末早晨6時抽取空腹靜脈血化驗(yàn)肝功，甘油三脂，空腹血糖，化驗(yàn)結(jié)果來自于河南省精神病醫(yī)院化驗(yàn)室的全自動生化分析儀。同時查心電圖。

1.3統(tǒng)計處理

采用SPSS 17.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)錄入及統(tǒng)計分析，其中PANSS總分和各分量表分組間比較采用單因素方差分析，對有差異的項(xiàng)目采用LSD-t檢驗(yàn)進(jìn)行兩兩比較用，療效比較用Kruskal Wallis H檢驗(yàn)。

2　結(jié)果

2.13組藥物之間治療前后PANSS評分比較

表1結(jié)果顯示，3組患者在治療前和治療后PANSS量表評分的總分和各因子分的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），即3種藥物在治療首發(fā)精神分裂癥，包括陽性癥狀、陰性癥狀及一般病理方面，其短期治療均顯著有效，且3組藥物間療效無顯著性差異。

表1　3組藥物之間治療前后PANSS評分比較（±s）

表1　3組藥物之間治療前后PANSS評分比較（±s）

注: PANSS總分:包括陽性因子分、陰性因子分和一般病理分；P因子分: PANSS陽性因子分；N因子分: PANSS陰性因子分；*表示與治療前相比差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

項(xiàng)　目　利培酮組（n＝32）　阿立哌唑組（n＝31）　喹硫平組（n＝32）　F　P PANSS總分　治療前　89.75±8.50　89.65±9.98　88.63±9.87　0.202　0.817治療后　53.00±13.37*54.32±16.86*56.81±13.71*0.554　0.576 PANSS減分率　0.61±0.23　0.61±0.23　0.54±0.23　1.028　0.362 P因子分　治療前　26.59±4.23　25.35±4.19　25.13±3.51　1.067　0.348治療后　11.28±3.94*12.10±4.58*13.34±4.04*1.967　0.146 N因子分　治療前　19.41±4.65　21.03±6.87　21.00±5.13　1.363　0.261治療后　15.50±4.78*15.03±7.20*16.13±5.17*0.282　0.755一般病理分　治療前　43.75±5.78　43.26±5.14　41.50±5.53　0.859　0.427治療后　26.22±6.30*27.19±6.97*27.34±6.08*0.285　0.752

2.23組藥物之間治療前后不良反應(yīng)比較

見表2，表3。治療8周后，以UKU量表評定不良反應(yīng)，UKU量表由4類48項(xiàng)，嚴(yán)重程度4級評分組成: 0.無；1.輕度；2.中度；3.重度。我們以中度或以上的不良反應(yīng)列入表格，其中涉及錐體外系不良反應(yīng)的在RSESE中評定。結(jié)果顯示，完成95例患者中，3組藥物不良反應(yīng)均為輕、中度，輕度未處理，未列入表格。表2結(jié)果示，3組藥物不良反應(yīng)中（嚴(yán)重程度均為中度），頭昏和昏厥:喹硫平10例（31. 3%），阿立哌唑2例（6. 45%），利培酮3例（9.38%），喹硫平發(fā)生例數(shù)明顯多余其它兩組；嗜睡:喹硫平11例（34.4%），阿立哌唑3例（9.68%），利培酮4例（12. 5%）；靜坐不能:喹硫平1例（3.13%），阿立哌唑6例（19.35%），利培酮7例（21.88%）。不良反應(yīng)均對癥處理或觀察后（如:頭昏:平臥休息等）減輕或消失。

肝功和心電圖異常在4周末的復(fù)查中發(fā)現(xiàn)，肝功異常均表現(xiàn)為谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶升高在70 ～100u/l，患者無不適主訴，給予對癥治療半月后降至正常范圍＜40u/l；心電圖異常表現(xiàn)為1例Ⅱ、Ⅲ導(dǎo)聯(lián)T波低平；其他3例心電圖均提示心肌缺血樣改變，給予復(fù)方丹參滴丸處理；有1例阿立哌唑25mg/ d，1例利培酮6mg/d，心電圖仍提示心肌缺血樣改變，患者無不適主訴，其余2例患者心電圖恢復(fù)正常；心動過速、便秘和靜坐不能大多出現(xiàn)在25～35天，對癥治療后明顯緩解；阿立哌唑治療過程中，1例患者出現(xiàn)惡心嘔吐，未處理，3天后癥狀消失；月經(jīng)改變的1例患者。甘油三酯、空腹血糖4周、8周測定均在正常范圍，3組比較無顯著性差異。

表3錐體外系副反應(yīng)量表（RSESE），所有項(xiàng)目均采用0～4分5級評分法: 0.無或正常；1.輕度；2.中度；3.重度；4.極重度。在本研究中出現(xiàn)的錐體外系反應(yīng)中利培酮治療組在步態(tài)中有3例病人，腿的擺動中有2例病人，震顫中有2例病人達(dá)到中度，均在治療1月左右出現(xiàn)，采取對癥處理，后明顯緩解；阿立哌唑治療組在步態(tài)中有4例病人，腿的擺動中有3例病人，震顫中有2例病人達(dá)到中度，也在治療1月左右出現(xiàn)，采取對癥處理后明顯緩解；其余病人出現(xiàn)的錐體外系反應(yīng)均為輕度，病人無不適主訴，未做處理。

2.33組藥物總體臨床療效比較

表4比較了阿立哌唑、喹硫平、利培酮3組患者的近期臨床療效，Kruskal Wallis H秩和檢驗(yàn)，3組患者臨床療效的差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

表2　3組藥物UKU不良反應(yīng)發(fā)生例數(shù)比較（n）

表3　3組藥物RSESE不良反應(yīng)發(fā)生例數(shù)比較（n）

表4　3組患者臨床療效比較（n）

3　討論

青春期及青年期是人體生長發(fā)育逐漸成熟并具備生殖能力的時期，也是自身特質(zhì)、生活狀況和生活態(tài)度變化最大的一個時期，研究發(fā)現(xiàn)，青少年精神疾病負(fù)擔(dān)日益加重［11］，精神分裂癥是青少年重性精神疾病之一，及時接受系統(tǒng)的治療以及出院后堅持服藥有重要意義。

與成年期的患者比較，兒童青少年精神分裂癥具有起病隱匿、癥狀不典型、治療效果及預(yù)后更差的特點(diǎn)。青少年正處于生長發(fā)育時期，抗精神病藥物對他們近期及遠(yuǎn)期影響的相關(guān)報道均較少。

阿立哌唑、喹硫平和利培酮3種藥物均為非典型（第二代）抗精神病藥物，阿立哌唑?yàn)槎喟桶罚―A）D2受體及5-羥色胺（5-HT）1A受體部分激動劑，對5-HT2A受體則是拮抗劑。它既可上調(diào)DA功能的不足，又可下調(diào)DA功能的亢進(jìn)，是一種DA遞質(zhì)的穩(wěn)定劑［12］。國外的臨床試驗(yàn)顯示，其對精神分裂癥的陽性癥狀、陰性癥狀均有明顯療效，且副作用發(fā)生率低［13-14］。利培酮［15］是苯丙異惡唑類衍生物，對D2受體和5-HT2受體的親和力較強(qiáng)，對a1、a2和H1受體有較低親和力，利培酮在較低劑量即可改善陽性和陰性癥狀，而在高劑量也可引起EPS。喹硫平［16］是一種D2/5-HT受體阻斷劑，也有多受體作用特征，該藥對5-HT2A、a1和H1受體有高度親和力，對D2和a2受體有中度親和力，對D1和M1受體親和力較低。喹硫平對邊緣系統(tǒng)的選擇性作用較強(qiáng)。大量臨床對照試驗(yàn)表明，其副作用與安慰劑相似，在治療劑量范圍內(nèi)很少出現(xiàn)EPS，幾乎不引起急性肌張力障礙。

對阿立哌唑、喹硫平和利培酮3種藥物臨床療效和安全性的研究多限于成年患者，本研究對該3種藥物應(yīng)用于青少年患者的近期療效和安全性進(jìn)行比較，結(jié)果顯示，第二代抗精神病藥阿立哌唑、喹硫平和利培酮3種抗精神病藥物在治療青少年早期精神分裂癥療效顯著，對早期精神分裂癥陽性癥狀、陰性癥狀和一般病理癥狀均有效改善，患者治療后PANSS總分、P因子分、N因子分、一般病理分均較治療前降低（P＜0.001），差異具有顯著性，與Crespo -Facorro B［17］，Crespo-Facorro B［18］，Johnsen［19］等研究一致。3組藥物治療的患者在治療前和治療后PANSS量表評分各因子分的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。即3組藥物之間在治療早期精神分裂癥臨床療效包括陽性癥狀、陰性癥狀和一般病理癥狀無顯著性差異。利培酮組在總分和陽性因子分減分率高于阿立哌唑和喹硫平組，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），阿立哌唑組陰性因子分減分率高于利培酮組和喹硫平組，提示阿立哌唑?qū)Ω纳凭穹至寻Y陰性癥狀可能有較好的效果［20-21］，但該研究的差異無統(tǒng)計學(xué)意義，可能與觀察時間較短、病例數(shù)少和研究對象均為住院患者有關(guān)。

在安全性評定中，3組藥物不良反應(yīng)均較輕，無一例因不良反應(yīng)退出研究。3組藥物比較，喹硫平在嗜睡、頭暈和昏厥副反應(yīng)方面較阿立哌唑、利培酮明顯，未處理，觀察患者在4～6周明顯減輕；而阿立哌唑、利培酮在靜坐不能以及錐體外系不良反應(yīng)步態(tài)、腿的擺動方面較喹硫平明顯，在用苯海索片4～6mg對癥處理后均緩解。體重增加引起肥胖是導(dǎo)致代謝綜合征的風(fēng)險之一［22-23］，患者對治療的依從性降低，精神分裂癥患者中超重和肥胖的發(fā)生率高于一般人群。本研究顯示，喹硫平組2例患者體重增加達(dá)中度，利培酮組1例，但體重增加均＜7%。其余入組患者體重輕度增加或無明顯改變。有研究顯示阿立派唑?qū)w質(zhì)量的影響明顯小于利培酮［24］，而該研究顯示差異無統(tǒng)計學(xué)意義，本研究結(jié)果不排除觀察時間短，未能確切反應(yīng)長時間治療3種藥物對體重的影響。

阿立哌唑、喹硫平和利培酮治療青少年首發(fā)精神分裂癥均有效，3種藥物之間改善陽性癥狀和陰性癥狀的近期療效作用相當(dāng)，有效率無顯著性差異。3組藥物不良反應(yīng)均可耐受，阿立哌唑和利培酮近期不良反應(yīng)相似，以錐體外系反應(yīng)為主；而喹硫平組頭昏為主。在臨床工作中應(yīng)當(dāng)根據(jù)患者的耐受性進(jìn)行藥物的選擇。

不足之處:由于本研究樣本量較小，研究時間較短，且均為住院青少年患者，不能準(zhǔn)確的反應(yīng)青少年患者長期單一服用這3種抗精神病藥的維持期療效、長期服用對青少年患者代謝指標(biāo)、內(nèi)分泌的影響和對社會功能的影響，有待擴(kuò)大樣本量、進(jìn)一步加強(qiáng)隨訪研究以明確。

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·論著·（精神衛(wèi)生）

Comparison of Efficacy and Safety of Three Kinds of Atypical Antipsychotics in Adolescent Patients with First-episode Schizophrenia

Zhao Jingyuan，Li Wenqiang，Yang Shuzhen，et al
The Second Affiliated Hospital，Xinxiang Medical College，Xinxiang 453002，China

【Abstract】Objective: To investigate the clinical efficacy and safety of aripiprazole，quetiapine and risperidone in treatment of the adolescent patients with first-episode schizophrenia.Methods: In the 8-week randomly controlled trial，95 patients with schizophrenia were randomly assigned into aripiprazole group，quetiapine group and risperidone group to receive mono-therapy for 8 weeks.The positive and negative syndrome scale（PANSS），the Udvalg for Kliniske Unders Lgelser Side Effect Rating Scale（UKU），rating scale for extrapyramdal side effects（RSESE）were assessed at baseline and 8 weeks.Metabolic measures were determined at baseline and again at weeks 4 and 8.Results: At the end of 8 weeks，PANSS-total scores in risperidone group，aripiprazole group and quetiapine group decreased from the baseline of（89.75±8.50，89.65±9.98，88. 63±9.87）to（53.00±13.37，54.32±16.86，56.81±13.71），respectively，and there were no statistically significant difference among thcthe groups（F（2.93）＝1.028，P＝0.362），and the effective rate were 71.88%，70.97%and 68.75%respectively. There were no significant differences among the three groups（H＝1.284，P＝0.526）.Of the drug adverse reactions，patients in quetiapine group felt dizziness significantly more than the number of cases in risperidone group and aripiprazole group，while there were significant increase of patients' gait and the legs swinging in risperidone group and aripiprazole group than in quetiapine group.Conclusion: Aripiprazole，quetiapine and risperidone are all effective in the treatment of the adolescent patients with first-episode schizophrenia，Their curative effect are similarity.They all have little untoward reaction.Aripiprazole and risperidone have similar untoward reaction short-termly in extrapyramidal symptom，and ouetiapine have untoward reaction mainly in dizziness.

【Key words】Schizophrenia；Aripiprazole；Quetiapine；Risperidone

收稿時間：（2015-07-09）

doi:10.13342/j.cnki.cjhp.2016.01.002

中圖分類號：R749.3

文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A

文章編號:1005-1252（2016）01-0008-06