人類(lèi)子宮移植的研究進(jìn)展

來(lái)源：中華生殖與避孕雜志

人類(lèi)子宮移植的研究進(jìn)展

來(lái)源：中華生殖與避孕雜志

育齡期女性中,不孕癥的發(fā)病率約為3.5%～16.7%,而每500名育齡期女性中就有1名完全因子宮因素導(dǎo)致不孕(absoluteuterinefa ctorinfertility,AUFI),即全世界范圍內(nèi)約有150萬(wàn)名AUFI女性。對(duì)于AUFI女性來(lái)說(shuō),成為母親的傳統(tǒng)方法包括領(lǐng)養(yǎng)或者代孕。但由于受到法律、宗教、倫理的影響,以上2種選擇在大多數(shù)國(guó)家是被禁止的。因此,近年來(lái)有不同研究人員對(duì)AUFI女性實(shí)施子宮移植技術(shù),再將通過(guò)體外受精(IVF)獲取來(lái)的胚胎植入到移植子宮內(nèi),以期模仿正常妊娠的情形,進(jìn)而使AUFI女性獲得活產(chǎn)嬰兒,同時(shí)可避免一系列倫理問(wèn)題的出現(xiàn)。目前,全球范圍內(nèi)共報(bào)道了11例人類(lèi)子宮移植手術(shù),并有4例健康嬰兒出生。本文就近年來(lái)國(guó)外關(guān)于人類(lèi)子宮移植的研究報(bào)道進(jìn)行綜述。

子宮移植 ； 不孕癥

1 子宮移植的適應(yīng)證

1.1 先天性子宮發(fā)育異常

胚胎發(fā)育早期,子宮由雙側(cè)的副發(fā)育正常,因此可先行促排卵、IVF-胚胎冷凍,再通過(guò)子宮移植-解凍胚胎移植以獲得妊娠。

1.1.2 先天性無(wú)子宮

系因雙側(cè)的副中腎管中段及尾段未發(fā)育,常合并無(wú)陰道。

1.1.3 始基子宮

系因雙側(cè)副中腎管會(huì)合后不久即停止發(fā)育,常合并無(wú)陰道。子宮極小,無(wú)宮腔,因此不具有正常妊娠功能。

1.1.4 子宮發(fā)育不良

又稱(chēng)為幼稚子宮,系因副中腎管會(huì)合后短時(shí)期內(nèi)停止發(fā)育。子宮較正常小,因此宮腔體積也相應(yīng)變小。程度嚴(yán)重的患者,無(wú)法承受正常妊娠過(guò)程,常導(dǎo)致胚胎植入失敗,流產(chǎn)等不良結(jié)局。

1.2 平滑肌瘤和全子宮切除術(shù)患者

平滑肌瘤可能是導(dǎo)致AUFI主要的原因,因?yàn)樵谟g期女性中平滑肌瘤的發(fā)生率高達(dá)10%,且大的子宮內(nèi)膜下肌瘤會(huì)導(dǎo)致胚胎植入失敗。同時(shí),平滑肌瘤也是最常見(jiàn)的導(dǎo)致子宮切除的根本病因。其他導(dǎo)致年輕女性切除子宮的病因還有子宮腺肌癥、宮頸癌、子宮內(nèi)膜癌、子宮破裂/收縮乏力、侵入性胎盤(pán)疾病(invasivemalplacentation)導(dǎo)致的產(chǎn)科大出血緊急手術(shù)等。

1.3 無(wú)功能子宮

主要是指可導(dǎo)致子宮內(nèi)膜嚴(yán)重破壞的其他病因,如Asherman綜合征(多因人工流產(chǎn)刮宮過(guò)度或產(chǎn)后、流產(chǎn)后出血刮宮損傷子宮內(nèi)膜)。生殖器結(jié)核、輻射損傷、病原體感染導(dǎo)致的嚴(yán)重宮腔粘連等。據(jù)統(tǒng)計(jì),約50%AUFI患者存在宮腔內(nèi)粘連,而大多數(shù)是繼發(fā)于子宮內(nèi)膜炎或人工流產(chǎn)后的宮腔粘連,因此依靠手術(shù)難以處理,是子宮移植的主要適應(yīng)證之一。

2 子宮移植的供體來(lái)源

臨床領(lǐng)域的移植手術(shù)中,除活體供者外,用于移植的器官/組織主要來(lái)源于腦死亡(仍有心跳)供者,但由于近年來(lái)器官供體相對(duì)缺乏,已經(jīng)逐漸開(kāi)始使用心死亡供者的器官/組織進(jìn)行移植。同樣,對(duì)于子宮移植手術(shù),其供體來(lái)源主要包括已故和活體供者2種類(lèi)型。

3 子宮移植手術(shù)步驟

3.1 供者子宮的切取

主要包括子宮及其相應(yīng)血管的切取。根據(jù)移植子宮的來(lái)源(活體或已故供者)不同,其切取的手術(shù)方法也有所不同。

3.1.1 活體供者子宮的切取

供者取仰臥位,于恥骨和肚臍間正中線(xiàn)作一切口,打開(kāi)腹腔后,首先分離出子宮及其長(zhǎng)的血管蒂(包括雙側(cè)子宮動(dòng)、靜脈及部分髂內(nèi)血管),為使移植物能夠穩(wěn)定固定在受者盆腔內(nèi),需將大部分的圓韌帶、宮骶韌帶以及廣泛的膀胱腹膜保留于移植物側(cè)。然后行雙側(cè)輸卵管切除術(shù),但需保留子宮-卵巢靜脈的子宮分支血管。骨盆側(cè)壁的分離包括輸尿管及其連接組織的分離(輸尿管自髂血管分支上方越過(guò),向下至膀胱入口),尤其是包含子宮動(dòng)、靜脈走行區(qū)域組織,因輸尿管與其連接非常穩(wěn)固,因此分離時(shí)要格外小心。待輸尿管與宮頸、子宮血管完全分開(kāi)后,自髂內(nèi)、外血管分支處開(kāi)始向遠(yuǎn)處分離,直至分離出髂內(nèi)動(dòng)、靜脈血管。在移除供者子宮前先鉗夾雙側(cè)的主要供血?jiǎng)?、靜脈,然后離段各主要血管分支,血管鉗夾位置用6-0手術(shù)線(xiàn)連續(xù)縫合,在距陰道穹隆尾部10～15mm處橫切斷陰道壁。最后,分別帶有2條動(dòng)脈和2條靜脈血管蒂的供者子宮被移植入受者體內(nèi)。供者腹部采用標(biāo)準(zhǔn)的三層組織縫合方法閉合腹腔。由于廣泛切除膀胱周?chē)鼓?為防止發(fā)生尿潴留,于恥骨弓上方行膀胱插管。待術(shù)后第4日或第5日剩余尿量＜150mL時(shí)移除導(dǎo)管。

3.1.2 已故供者子宮的切取

已故供者器官捐贈(zèng)時(shí),往往涉及到心、肝、腎臟、胰腺、子宮等多個(gè)器官的捐贈(zèng),而子宮作為非救命(life-saving)器官,因此需要先將心、肝、腎等重要器官摘除后才能進(jìn)行子宮切取手術(shù),這無(wú)疑增加了子宮熱缺血時(shí)間,但其優(yōu)點(diǎn)是能夠獲得足夠長(zhǎng)度的血管蒂,且手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)為零。供者手術(shù)取仰臥位,手術(shù)第一步就是先切開(kāi)兩側(cè)腹股溝,然后行雙側(cè)股動(dòng)脈插管,以便進(jìn)行腹腔器官與子宮的沖洗。接著,在恥骨至胸骨間作一中線(xiàn)切口,以允許多個(gè)器官的獲取。先分離出腔靜脈與一側(cè)股靜脈,為稍后做插管準(zhǔn)備,以利于靜脈流出。待所有外科團(tuán)隊(duì)準(zhǔn)備就緒后,先于股動(dòng)脈插管遠(yuǎn)側(cè)端對(duì)其結(jié)扎,再行腔靜脈與一側(cè)股靜脈插管。鉗夾胸、腹主動(dòng)脈后,打開(kāi)上述2個(gè)靜脈插管,自雙側(cè)股動(dòng)脈插管持續(xù)流入4℃Celsior液(Celsiorsolution,常用于器官移植、保存的一種液體)沖洗腹腔、盆腔區(qū)域,直至靜脈流出液變?yōu)榍迳Ｖ匾鞴佾@取順序?yàn)樾?、肝、腎,而子宮最后被移除。

3.1.3 供者子宮的灌洗

供者子宮移除體外后,快速置于操作臺(tái)冰塊上,先用冷凍保存液沖洗10～20min直至靜脈流出液變澄清,然后用肝素生理鹽水沖洗供血?jiǎng)用}(每條動(dòng)脈/10mL)。此后,沖洗后的供者子宮在移植入受者盆腔前,一直放置于冰塊上。

3.2 受者手術(shù)步驟

同時(shí)進(jìn)行供、受者的手術(shù),有利于避免供者子宮冷缺血時(shí)間的延長(zhǎng)。在鄰近的另一手術(shù)室,由第二外科團(tuán)隊(duì)為受者進(jìn)行術(shù)前準(zhǔn)備。手術(shù)方式同樣采用臍下正中切口,首先切開(kāi)陰道穹隆使其與膀胱和直腸分開(kāi),對(duì)于MRKH患者,需從其子宮雛形切開(kāi)直至陰道頂端。對(duì)于移植物的固定,需與圓韌帶、宮骶韌帶、子宮雛形(MRKH患者)、陰道旁結(jié)締組織(宮頸癌患者)等進(jìn)行縫合連接。為便于進(jìn)行后面的血管吻合,隨后轉(zhuǎn)向髂外血管的手術(shù)準(zhǔn)備操作,即分別將雙側(cè)髂外血管從鄰近組織中分離出來(lái)以獲得長(zhǎng)約60mm的血管蒂。需要注意的是,供者子宮在被切取后,直到原位植入受者盆腔前,一直放置于預(yù)先準(zhǔn)備好的冰塊上。在供-受者間移植物的血管吻合時(shí),供者子宮血管與受者髂外血管采用端-側(cè)吻合(動(dòng)脈采用7-0線(xiàn)連續(xù)縫合,靜脈采用8-0線(xiàn)連續(xù)縫合),待全部靜脈血管吻合后,打開(kāi)髂外靜脈血管夾,觀(guān)察有無(wú)出血點(diǎn)。若存在出血點(diǎn),采用單次縫合方法止血。打開(kāi)動(dòng)脈夾前,先以甘露醇靜脈輸注,同時(shí)密切觀(guān)察心臟收縮壓[維持＞100mmHg(13.3kPa)。待所有血管吻合后,子宮動(dòng)脈周?chē)靡谎艹曁结?即能驗(yàn)證是否有足夠的血流量通過(guò)并能對(duì)其進(jìn)行定量。接著,采用2-0可吸收線(xiàn)連續(xù)縫合供者陰道與受者陰道上端。最后,供者子宮韌帶與受者盆腔預(yù)置的對(duì)應(yīng)部分縫合。至此,移植物原位固定在受者盆腔內(nèi)。

3.3 子宮移植的免疫抑制方法

子宮移植的免疫抑制分為誘導(dǎo)免疫和維持免疫抑制,目前方案為:術(shù)前給予口服1g麥考酚酯,術(shù)中開(kāi)始再灌注前給予500mg甲基潑尼松龍和抗胸腺細(xì)胞抗體,以減少T淋巴細(xì)胞,或者球蛋白(2.5mg/kg靜脈注射)/抗胸腺細(xì)胞球蛋白(5mg/kg靜脈注射),12h后以相同劑量重復(fù)給藥。維持免疫抑制用藥為他克莫司,bid,調(diào)整劑量使第1～5周血藥濃度維持在10～15ng/mL,第6～10周濃度為5～10ng/mL;同時(shí)嗎替麥考酚酯(MMF),bid,濃度維持在每小時(shí)40～60mg/L。術(shù)日第1～4日口服適量糖皮質(zhì)激素(＜15mg/d)。術(shù)后的預(yù)防性治療,若受者3個(gè)月時(shí)巨細(xì)胞病毒檢測(cè)陽(yáng)性,則給予更昔洛韋450mg口服3～6個(gè)月。另外,術(shù)后的免疫監(jiān)測(cè)采用宮頸活檢組織檢查,根據(jù)先前分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)診斷有無(wú)免疫排斥。

4 子宮移植技術(shù)實(shí)施前需要考慮和面對(duì)的問(wèn)題

4.1 受者移植手術(shù)的入選和排除標(biāo)準(zhǔn)

入選標(biāo)準(zhǔn):由于受者在子宮移植前需要行促排卵、體外受精等準(zhǔn)備工作,因此要求其卵巢儲(chǔ)備功能良好[測(cè)定卵泡刺激素(FSH)、雌二醇(E2)、抗苗勒管激素(AMH)、竇卵泡數(shù)(AFC)],且需行2次IVF周期以獲得較多的胚胎進(jìn)行凍存、移植。另外,不僅要求受者的整體健康狀況合格(雙側(cè)腎臟解剖位置正常、肝腎功能良好、體質(zhì)量指數(shù)≤25kg/m2),還需要對(duì)其進(jìn)行心理健康評(píng)估。即對(duì)受者接受子宮移植的動(dòng)機(jī)、期望等進(jìn)行評(píng)估(不良移植期望容易產(chǎn)生不良情緒,容易發(fā)生不良事件),讓患者充分了解手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)及可能存在的問(wèn)題。排除標(biāo)準(zhǔn):以上身體和心理健康要求不能滿(mǎn)足者的無(wú)子宮女性。

4.2 活體或已故供體子宮的選擇問(wèn)題

傾向于使用活體子宮的觀(guān)點(diǎn):①目前動(dòng)物實(shí)驗(yàn)全部為活體子宮移植模型,活體子宮移植的經(jīng)驗(yàn)更多、更實(shí)用;②活體子宮移植后成功率更高、存活時(shí)間更長(zhǎng)(活體供者一般為親人,血型和組織配型較好);③根據(jù)活體肝腎移植的經(jīng)驗(yàn)來(lái)看,活體子宮移植后可減少大劑量免疫抑制藥物的使用;④腦死亡供者會(huì)發(fā)生一系列系統(tǒng)性炎癥,進(jìn)而對(duì)其器官的質(zhì)量產(chǎn)生損害;⑤對(duì)于已故供者來(lái)說(shuō),往往涉及到多個(gè)器官的捐贈(zèng),而子宮常常在心臟、肝、腎、胰腺等切取后才能獲得,這必定增加了其熱缺血時(shí)間,進(jìn)而降低了供者子宮的質(zhì)量和功能。傾向于使用已故供者子宮的觀(guān)點(diǎn):①活體子宮手術(shù)時(shí),很難獲得足夠長(zhǎng)度的血管蒂(往往需要其它血管行延長(zhǎng)吻合),移植后易造成血管扭轉(zhuǎn)、緊張,且吻合部位的增加更容易形成血栓;②活體者面臨較大的手術(shù)風(fēng)險(xiǎn);③雖然活體子宮移植后傾向于存活時(shí)間更長(zhǎng),但總體來(lái)說(shuō)對(duì)供體子宮移植后5年的存活率影響較小;④已故供者子宮的獲取零風(fēng)險(xiǎn)、手術(shù)更簡(jiǎn)單?？傮w來(lái)說(shuō),活體和已故供者子宮移植各有其優(yōu)缺點(diǎn),究竟選用前者還是后者移植,目前尚未形成統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。

4.3 子宮移植的特殊性

子宮移植的目的是延續(xù)生育能力,當(dāng)受者得到期望的子女?dāng)?shù)后即被摘除。因此,移植物將會(huì)被限時(shí)保留在受者體內(nèi),術(shù)后服用免疫抑制藥物只是一個(gè)暫時(shí)階段,不是終生的生活狀態(tài),這將會(huì)使免疫抑制藥物治療的長(zhǎng)期副作用降到最低。所以,子宮移植是迄今為止第一種類(lèi)型的短暫性同種異體移植。另外,由于移植手術(shù)不連接盆腔神經(jīng),且需使用免疫抑制藥物,所以受者妊娠的感覺(jué)不同于正常妊娠過(guò)程。因此,妊娠后母體和胎兒必將承擔(dān)一定的潛在風(fēng)險(xiǎn)——移植子宮妊娠時(shí)母親需承擔(dān)的風(fēng)險(xiǎn):①子宮肌層收縮異常,甚至發(fā)生血管栓塞、子宮缺血壞死等;②急性排異反應(yīng);③免疫抑制藥物的使用可增加妊娠期高血壓、子癇前期發(fā)生率;④生殖道感染、宮頸上皮內(nèi)瘤變、腫瘤發(fā)生。胎兒需承擔(dān)的風(fēng)險(xiǎn):①胎膜早破、早產(chǎn)、低體質(zhì)量出生兒;②胎兒生長(zhǎng)受限;③胎兒畸形。同時(shí),對(duì)于以上可能出現(xiàn)的問(wèn)題,可能的處理方法有:①待移植手術(shù)1年后,低劑量免疫抑制劑可維持移植物處于功能穩(wěn)定狀態(tài),未發(fā)生可能影響胎兒的急性感染后再考慮妊娠;②定期行宮頸活檢評(píng)估免疫排斥反應(yīng),排斥反應(yīng)出現(xiàn)時(shí)可考慮改用其他免疫抑制藥物或增加藥物劑量;③定期對(duì)胎兒生長(zhǎng)和血流動(dòng)力學(xué)狀態(tài)進(jìn)行評(píng)估,1次/2周;④妊娠20周時(shí)對(duì)胎兒形態(tài)、生長(zhǎng)狀況進(jìn)行評(píng)估;⑤出現(xiàn)無(wú)法逆轉(zhuǎn)、嚴(yán)重危害母-胎健的不利影響時(shí),切除移植子宮終止妊娠。所以,術(shù)前應(yīng)該對(duì)受者進(jìn)行充分的孕前咨詢(xún),告知子宮移植后可能會(huì)出現(xiàn)哪些對(duì)母體、胎兒的不利影響并簽署知情同意書(shū)。

4.4 子宮移植手術(shù)難度和術(shù)后并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)大

子宮移植手術(shù)需由外科移植醫(yī)生、婦科醫(yī)生、外科整形醫(yī)生、內(nèi)科移植醫(yī)生、感染病學(xué)家、移植精神病醫(yī)生等組成的醫(yī)療團(tuán)隊(duì)來(lái)完成,充分說(shuō)明了其手術(shù)的復(fù)雜性和挑戰(zhàn)性。目前報(bào)道的11例子宮移植手術(shù),有3例被摘除(2例血管栓塞壞死和1例宮腔內(nèi)感染),也證實(shí)了術(shù)后并發(fā)癥的高風(fēng)險(xiǎn)。另外,手術(shù)均耗時(shí)為8～10h以上,全麻時(shí)間的延長(zhǎng)也大大增加了器官損傷、出血、感染壞死和其它的風(fēng)險(xiǎn)。

4.5 術(shù)后隨訪(fǎng)很重要

移植后第1年內(nèi)應(yīng)時(shí)常檢測(cè)受者的心理和身體情況。有研究指出,手術(shù)成功與否和受者心理狀態(tài)密切相關(guān)。如果由于受者的原因?qū)е乱浦彩?受者可能會(huì)出現(xiàn)焦慮、失望等不良反應(yīng)。因此,術(shù)后需對(duì)受者夫婦進(jìn)行心理評(píng)估,發(fā)現(xiàn)潛在的危險(xiǎn)時(shí)提供必要的支持和幫助,以防不良事件的發(fā)生。另外,術(shù)后隨訪(fǎng)也有助于記錄移植結(jié)局,做好隨訪(fǎng)記錄與最終獲得活產(chǎn)同樣重要。

5 展望

目前,臨床上進(jìn)行器官/組織移植的主要目的是維持重癥患者的生命,而子宮移植是一種繁殖生命的移植手術(shù),其主要目的是為了改善受者的生活質(zhì)量。據(jù)估計(jì),目前美國(guó)共約700萬(wàn)名育齡期女性接受了子宮切除術(shù),無(wú)疑地,這將對(duì)其中未生育女性的生活質(zhì)量造成了極大的影響。因此,子宮移植技術(shù)作為一種可行的AUFI治療措施,在臨床上顯示出了很大的需求潛能。但從目前來(lái)看,臨床上也同時(shí)面臨著缺乏嚴(yán)格的移植納入和排除標(biāo)準(zhǔn),手術(shù)耗時(shí)長(zhǎng)、風(fēng)險(xiǎn)大,術(shù)后血栓形成、手術(shù)失敗等許多亟待解決的問(wèn)題?？傊?目前子宮移植技術(shù)的成功率較低,還基本處于探索研究階段;但可以相信,不久的將來(lái),隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的發(fā)展和進(jìn)步,子宮移植技術(shù)的手術(shù)步驟和過(guò)程會(huì)更安全、更有效,進(jìn)而在世界上更多國(guó)家的醫(yī)療中心開(kāi)展,最終給廣大的AUFI不孕家庭帶來(lái)希望。