低糖基化IgA1與IgA腎病的研究進(jìn)展*

潘　薇，張　慧 綜述，樊均明審校

(1.瀘州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院腎病內(nèi)科；2.瀘州醫(yī)學(xué)院附屬中醫(yī)醫(yī)院腎病內(nèi)科；3.瀘州醫(yī)學(xué)院附屬中醫(yī)醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合研究中心，四川瀘州646000)

?

低糖基化IgA1與IgA腎病的研究進(jìn)展*

潘薇1，張慧1綜述，樊均明2,3△審校

(1.瀘州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院腎病內(nèi)科；2.瀘州醫(yī)學(xué)院附屬中醫(yī)醫(yī)院腎病內(nèi)科；3.瀘州醫(yī)學(xué)院附屬中醫(yī)醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合研究中心，四川瀘州646000)

[關(guān)鍵詞]腎小球腎炎,IgA；異常糖基化；研究進(jìn)展

IgA腎病(IgA nephropathy,IgAN)，是目前最常見的原發(fā)性腎小球腎炎，其臨床表現(xiàn)多樣，可為血尿、蛋白尿、腎病綜合征、腎功能損害等，特征性的病理改變主要是IgA或IgA為主的免疫復(fù)合物在腎小球系膜區(qū)沉積，同時(shí)伴系膜細(xì)胞增生、系膜基質(zhì)增多。在過(guò)去20多年中，關(guān)于IgAN的研究越來(lái)越多，半乳糖缺失的IgA1在IgAN發(fā)病過(guò)程起到的作用已經(jīng)得到公認(rèn)，但其具體發(fā)病機(jī)制尚不清楚。本文就IgA1異常糖基化在IgAN中的發(fā)病機(jī)制進(jìn)行綜述。

1IgA的分子結(jié)構(gòu)與糖基化

人類IgA存在兩個(gè)亞群，IgA1和IgA2。IgA1分子具有獨(dú)特的鉸鏈區(qū)結(jié)構(gòu)，此鉸鏈區(qū)具有多個(gè)絲氨酸、蘇氨酸殘基，是O型糖基化連接N-乙酰半乳糖胺(N-acetylgalactosamine,NAG)分子的位點(diǎn)，可以攜帶多達(dá)6個(gè)相對(duì)短而簡(jiǎn)單的糖鏈，糖苷鍵連接到絲氨酸或蘇氨酸的氧原子上，為O連接聚糖。IgA1的O-半乳糖基化過(guò)程是一個(gè)特異性的糖基轉(zhuǎn)移酶作用下的連續(xù)過(guò)程。O鏈接聚糖以絲氨酸和(或)蘇氨酸連接N-乙酰半乳糖胺(NAG)的基本結(jié)構(gòu)，通過(guò)核心β1,3半乳糖基轉(zhuǎn)移酶(C1GalT1)使得半乳糖(Gal)以β1,3鍵與GalNAc連接，構(gòu)成Galβ1,3 GalNAc。同時(shí)C1GalT1翻譯過(guò)程中的穩(wěn)定性是由特定的分子伴侶(Cosmc)控制。加入唾液酸(SA)則由ST6GALNAC2酶催化，使得唾液酸以α-2,6鍵與GalNAc鏈接，或以α-2,3鍵鍵與Gal連接，形成更長(zhǎng)的糖鏈。IgA2在該鉸鏈區(qū)基因的缺失，故不含O-連接聚糖[1]。

2異常糖基化IgA1的產(chǎn)生

近年來(lái)，一些實(shí)驗(yàn)已證實(shí)IgAN患者血清中IgA1分子的鉸鏈區(qū)O-聚糖存在半乳糖缺陷。在腎穿刺活檢中提示腎組織中存在多聚的糖基化異常的IgA1分子沉積[1]。其主要表現(xiàn)為IgA1分子鉸鏈區(qū)O-糖基化程度降低，O-糖鏈長(zhǎng)度縮短。這種異常的IgA1(Gd-IgA1)與IgAN有著密切的關(guān)系。半乳糖缺失的IgA1升高的血清水平與預(yù)后不良的IgAN關(guān)聯(lián)[2]。且有研究表明，如果唾液酸先與半乳糖連接，則可阻止以后半乳糖繼續(xù)連接。因此，唾液酸酶的過(guò)早，或過(guò)度活躍也可造成IgA1的低糖基化。Stuchlova等[3]研究提示ST6GALNAC2可加重Gd-IgA1的N-乙酰半乳糖胺的唾液酸化。但I(xiàn)gA1的產(chǎn)生部位目前并不明確，既往認(rèn)為異常糖基化的IgA1來(lái)源于骨髓，但目前更多人認(rèn)為，可能是食物、病毒、細(xì)菌等刺激下，細(xì)胞因子的異常，導(dǎo)致黏膜感染的反應(yīng)產(chǎn)生異常糖基化的IgA1。當(dāng)然Gd-IgA1的產(chǎn)生也受到遺傳、B淋巴細(xì)胞的TOLL樣受體等多方面因素的影響[4-6]。

在IgAN中，凡是影響到糖基化的酶作用，即有可能影響IgA1糖基化。C1GalT1、Cosmc表達(dá)活性的下降可造成GalNAc未半乳糖基化。C1GalT1活性降低，ST6GalNAc2表達(dá)活性的增加，則在IgAN患者中檢測(cè)出來(lái)。影響酶表達(dá)的因素均可能導(dǎo)致IgA1糖基化異常。在IgAN患者，腫瘤壞死因子α(TNF-α)和白細(xì)胞介素6(IL-6)的血清水平升高，這些細(xì)胞因子是已經(jīng)證實(shí)的影響免疫球蛋白的糖基化。Suzuki等[7]研究提示，IL-6不僅能限制Cosmc 和 C1GalT1的表達(dá)，而且能增加ST6GalNAc2的表達(dá)。感染與IgAN密切相關(guān)，可能是感染導(dǎo)致產(chǎn)生眾多細(xì)胞因子，而這些細(xì)胞因子同時(shí)在影響著糖基化。一組試驗(yàn)使用人類血清IgA1細(xì)胞系Dakiki Th2型細(xì)胞因子的作用，并發(fā)現(xiàn)IL-4增加了分泌的IgA1的半乳糖缺失。通過(guò)限制制 Cosmc 和 C1GalT1的表達(dá)，對(duì)IgA1的糖基化起作用[8]。細(xì)胞因子不僅增加IgA1的分泌增加，同時(shí)也加重半乳糖缺失程度。

Zhao等[9]研究提示，IgAN體內(nèi)支原體的感染率明顯高于健康對(duì)照組，持續(xù)感染者的腎功能損傷更重。但與既往及急性肺炎支原體感染無(wú)關(guān)。但目前還尚不能明確是IgAN患者易患此類疾病或是此類病原菌引起IgAN的發(fā)生。且Yang等[10]研究提示，體外培養(yǎng)B細(xì)胞系DAKIKI細(xì)胞，并用幽門螺旋桿菌毒素CagA刺激后，其分泌Gd-IgA1明顯增高。此外，某些藥物也可影響酶的表達(dá)，從而影響IgA1糖基化，作為治療的原因之一。Xie等[11]體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)霉酚酸酯可上調(diào)IgAN患者Cosmc表達(dá)，同時(shí)淋巴細(xì)胞分泌異常IgA1量的明顯減少。中藥黃芪作為治療腎臟疾病已歷史悠久，Ji等[12]研究提示中藥黃芪注射液在治療腎病的其中一個(gè)原因便是其可上調(diào)外周B淋巴細(xì)胞Cosmc的表達(dá)，同時(shí)逆轉(zhuǎn)IgA1異常的O型糖基化水平。不過(guò)，值得注意的是，并非IgAN的患者體內(nèi)才有Gd-IgA1，健康人體內(nèi)也存在[13]。在IgAN患者的一級(jí)親屬的血液中，這種異常糖基化的IgA1也增多，而這些人并未患IgAN[14-15]。但I(xiàn)gAN患者低糖基化的IgA1的量是明顯高于健康人。目前很多人即在探討將IgA1作為IgAN的一種無(wú)創(chuàng)性診斷測(cè)試方式?？梢姷吞腔疘gA1在IgAN的發(fā)病機(jī)制中的重要地位。

3抗Gd-IgA1抗體的產(chǎn)生和免疫復(fù)合物的形成

研究發(fā)現(xiàn)患者體內(nèi)循環(huán)中的IgA1的抗體多與抗IgA1抗體結(jié)合，形成免疫復(fù)合物，抗體大多是IgG抗體，但偶爾見到IgM抗體。抗體生成可能是細(xì)菌或病毒感染，也可為食品刺激產(chǎn)生，但多為呼吸道或腸道感染所致。可能的刺激感染包括Epstein-Barr病毒，呼吸道合胞病毒感染或感染的革蘭陽(yáng)性球菌，且不限于此，還有更多刺激源尚不清楚。這種免疫刺激的發(fā)生機(jī)制可能是含有機(jī)體的圍護(hù)結(jié)構(gòu)的N-乙酰半乳糖胺的表達(dá)，可以模擬Gd-IgA1的抗原決定簇。人們可以推測(cè)，這些抗體是針對(duì)細(xì)菌或病毒細(xì)胞表面的半乳糖胺含在共生或感染的微生物，然后糖復(fù)合物與低半乳糖的IgA1交叉反應(yīng)。IgAN患者血清中的Gd-IgA1幾乎都與IgG或IgM的抗體相結(jié)合，IgA1結(jié)構(gòu)的抗原決定簇是在鉸鏈區(qū)中的半乳糖缺失的-乙酰半乳糖胺殘基[16-17]。IgG自身抗體表現(xiàn)出在其重鏈可變區(qū)的互補(bǔ)決定區(qū)3(CDR3)的獨(dú)特特征，其CDR3第三的位置通常是的絲氨酸，是IgG抗體與半乳糖缺陷的IgA1結(jié)合的特征性部位[18]。如果將-乙酰半乳糖胺殘基切除，該抗體與IgA1結(jié)合將大大下降。

半乳糖缺乏IgA和這些抗體之間形成免疫復(fù)合物是導(dǎo)致腎臟損傷的一個(gè)重要步驟。研究提示對(duì)于抗低糖基化的IgA的IgG抗體與疾病的嚴(yán)重性相關(guān)。這些復(fù)合物可出現(xiàn)在沒有腎臟疾病的患者體內(nèi)，包括健康人或沒有腎臟損害的過(guò)敏性紫癜患者內(nèi)體。值得注意的是，抗異常糖基化的IgA1的抗體可以在健康人中出現(xiàn)，但這些抗體處于一個(gè)較低水平。這種復(fù)合物可存在于健康人或過(guò)敏性紫癜患者未發(fā)生腎炎的患者體內(nèi)[17]。Chen等[19]體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)IgAN患者扁桃體單個(gè)核細(xì)胞的IL-4、γ干擾素(IFN-γ)分泌增加，同時(shí)FcαRI的表達(dá)同時(shí)也是增加的，而相對(duì)于健康者，相同刺激作用下，IgAN患者扁桃體單個(gè)核細(xì)胞分泌的炎癥因子明顯增加，提示體內(nèi)可能存在一個(gè)免疫失調(diào)狀態(tài)。這種失調(diào)狀態(tài)可能為含IgA1免疫復(fù)合物的形成提供環(huán)境。

4免疫復(fù)合物的清除

正常情況下，循環(huán)中的的IgA主要通過(guò)肝臟清除，肝細(xì)胞可表達(dá)去唾液酸糖蛋白受體(ASGP-R)，該受體能識(shí)別并與NAG殘基或半乳糖結(jié)合進(jìn)行快速的分解代謝，從而清除循環(huán)中的IgA1分子。故在正常情況下，IgA1的半衰期短。Gd-IgA1具有較長(zhǎng)的半衰期是因?yàn)镹AG殘基(唾液酸化或抗體結(jié)合)無(wú)法與ASGP-R結(jié)合[20]。Gd-IgA1具有自我聚集的能力，與血清其他IgA1 分子形成多聚體。且IgA的免疫復(fù)合物相對(duì)分子質(zhì)量較大(>800×103)，很難通過(guò)肝細(xì)胞的小血管內(nèi)皮窗孔其進(jìn)入Disse間隙與ASGP-R結(jié)合，這也導(dǎo)致異常糖基化IgAl難以清除，從而使得循環(huán)中的Gd-IgA1異常增多。

5循環(huán)的免疫復(fù)合物沉積在系膜細(xì)胞

目前人們普遍認(rèn)為含IgA1的循環(huán)免疫復(fù)合物的致病沉積物，或Gd-IgA1沉積于系膜區(qū)，隨后抗Gd-IgA1的免疫球蛋白結(jié)合，形成原位免疫復(fù)合物,Gd-IgA1免疫復(fù)合物大多沉積于腎臟[1]。相比于正常糖基化的IgA1，糖基化異常的多聚IgA1更易與人腎小球系膜細(xì)胞結(jié)合[8]。免疫復(fù)合物刺激系膜細(xì)胞產(chǎn)生一系列的病理生理反應(yīng)，最終導(dǎo)致IgAN的發(fā)生。研究提示，免疫復(fù)合物易沉積于系膜區(qū)。但致病性免疫復(fù)合進(jìn)入腎內(nèi)的原因目前還未完全弄清楚，還可能涉及循環(huán)免疫復(fù)合物大小、量、局部血流動(dòng)力學(xué)、生物活性等多方面的因素。研究提示相對(duì)于未形成免疫復(fù)合物的IgA1或健康人的免疫復(fù)合物，IgAN患者體內(nèi)含Gd-IgA1的免疫復(fù)合物更易與腎小球系膜細(xì)胞結(jié)合。含Gd-IgA1的免疫復(fù)合物增樣與系膜相結(jié)合目前機(jī)制還不清楚，目前有研究指出系膜細(xì)胞存在Gd-IgA1的受體。IgA1的免疫復(fù)合物顯示了與細(xì)胞外基質(zhì)成分纖連蛋白和腎小球膜Ⅳ型膠原具有高親和性，并優(yōu)先結(jié)合并激活腎小球系膜細(xì)胞。系膜細(xì)胞上目前沒有公知的IgA1受體(CD89,polymeric Ig receptor,ASGP-R)或補(bǔ)體受體(CR 1-3))。Tissandié等[21]研究表達(dá)于增生的系膜細(xì)胞上的轉(zhuǎn)鐵蛋白受體能與多聚IgA1結(jié)合，此受體與糖基化異常的IgA1結(jié)合后，同時(shí)提高CD71的表達(dá)。正反饋使得系膜細(xì)胞上的CD71過(guò)度表達(dá)。同時(shí)抗CD71抗體可抑制細(xì)胞增殖、抑制細(xì)胞因子產(chǎn)生，但CD71的具體作用及在IgAN中所起的作用未明。此外CD89也是目前研究可能是系膜細(xì)胞上與IgA1結(jié)合的抗體。

免疫復(fù)合物的沉積導(dǎo)致腎臟損害。免疫復(fù)合物沉積導(dǎo)致腎小球的損傷已經(jīng)在體外證實(shí)了，IgAN腎小球損傷的病理表現(xiàn)為腎小球系膜細(xì)胞的增殖和細(xì)胞外基質(zhì)成分的增加[13]。系膜細(xì)胞活化機(jī)制尚未清楚。半乳糖缺失的IgA1免疫復(fù)合物誘導(dǎo)培養(yǎng)的人腎小球系膜細(xì)胞增殖，分泌細(xì)胞外基質(zhì)成分，并釋放體液因子如TNF-α，轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1(TGF-β1)、IL-6，IL-8，單核細(xì)胞趨化蛋白1(MCP-1)，巨噬細(xì)胞移動(dòng)抑制因子(MIF)、血小板活化因子(PAF)等，這些因素反過(guò)來(lái)又加重系膜細(xì)胞增殖，系膜外基質(zhì)擴(kuò)張，加重足細(xì)胞損害和腎小球通透性[8,22-23]。

Zhu等[24]研究提示，在原發(fā)性IgAN中，尿中的TGF-β1與患者腎組織損害的病理分級(jí)呈顯著的正相關(guān)關(guān)系。Novak等[8]體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)相對(duì)分子質(zhì)量大的含Gd-IgA1免疫復(fù)合物(>800×103)對(duì)系膜細(xì)胞有增值的作用。這種免疫復(fù)合物同時(shí)刺激，不僅提高培養(yǎng)的系膜細(xì)胞增殖，而且增加細(xì)胞因子和細(xì)胞外基質(zhì)蛋白的表達(dá)，而一些相對(duì)分子質(zhì)量小的免疫復(fù)合物甚至有抑制系膜增殖的作用免疫復(fù)合物的沉積激活補(bǔ)體系統(tǒng)，同時(shí)補(bǔ)體系統(tǒng)激活增強(qiáng)腎小球的炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)，加重腎小球損傷。Gd-IgA1免疫復(fù)合物可通過(guò)替代途徑或凝集素途徑激活補(bǔ)體[25]。在炎癥因子及免疫復(fù)合物的刺激下，人類系膜細(xì)胞證實(shí)合成及分泌C3，系膜細(xì)胞可合成及分泌C3，腎活檢樣品具有通?？蓹z測(cè)C3，C3在人系膜細(xì)胞的沉積引起炎癥反應(yīng)，釋放C3a和C5a，使得細(xì)胞損傷，同時(shí)對(duì)于炎癥因子或免疫復(fù)合物的刺激[26]。目前也有研究提示IgA1與CD89相互作用，sCD89釋放入血，與IgA1結(jié)合形成IgA1-CD89復(fù)合物，該復(fù)合物與轉(zhuǎn)鐵蛋白受體(CD71/ TFR1)結(jié)合，增強(qiáng)TFR1的表達(dá)，TFR1和TGase2均被顯示結(jié)合sCD89，但也可以直接彼此交互，提供的IgA1積累和炎癥在腎臟的擴(kuò)增步驟[27]。

6展望

正常血清IgA1分子被認(rèn)為含有很少或無(wú)半乳糖缺失的O型糖鏈。相比之下，IgAN的患者血液循環(huán)中半乳糖缺乏O型聚糖的IgA1是增多的，半乳糖缺失的IgA1(GD-IgA1分子)，是一種遺傳的性狀。在IgAN的發(fā)病機(jī)制中的異常糖基化IgA1分子的作用引起關(guān)注。除了遺傳危險(xiǎn)因素，環(huán)境因素也是在這個(gè)共同的發(fā)病中起一定作用顯。免疫復(fù)合物子集進(jìn)入尿中，IgAN患者尿中可有低糖基化的IgA1免疫復(fù)合物，但在非IgAN得患者中則沒有。尿蛋白組學(xué)可能為IgAN提供無(wú)創(chuàng)性診斷。IgAN的發(fā)生發(fā)展機(jī)制仍需進(jìn)一步探究，這可能會(huì)對(duì)疾病預(yù)防、診斷和治療提供一個(gè)新思路。

參考文獻(xiàn)

[1]Mestecky J,Raska M,Ba JL,et al.IgA Nephropathy:Molecular Mechanisms of the Disease[J].Am J Pathol,2013，8(4):217-240.

[2]Zhao N,Hou P,Lv J,et al.The level of galactose-deficient IgA1 in the sera of patients with IgA nephropathy is associated with disease progression[J].Kidney Int,2012,82(7):790-796.

[3]Stuchlova HM,Vrablikova A,Stewart TJ,et al.N-acetylgalactosaminide α2,6-sialyltransferase II is a candidate enzyme for sialylation of galactose-deficient IgA1,the key autoantigen in IgA nephropathy[J].Nephrol Dial Transplant,2015,30(2):234-238.

[4]Sato D,Suzuki Y,Kano T,et al.Tonsillar TLR9 expression and efficacy of tonsillectomy with steroid pulse therapy in IgA nephropathy patients[J].Nephrol Dial Transplant,2012,27(3):1090-1097.

[5]Liu Y,Liu H,Peng Y,et al.New insights into the pathogenesis of IgA nephropathy:do toll like receptor 9-B cell activation factor-IgA class switching recombination signaling axis induce IgA hyper-production[J].Ren Faile,2014,36(6):970-973.

[6]Kajiyama T,Suzuki Y,Kihara M,et al.Different pathological roles of toll-like receptor 9 on mucosal B cells and dendritic cells in murine IgA nephropathy[J].Clin Dev Immunol,2011(2011):819646.[7]Suzuki H,Raska M,Yamada K,et al.Cytokines alter IgA1 O-glycosylation by dysregulating C1GalT1 and ST6GalNAc-Ⅱ enzymes[J].J Biol Chem,2013,289(8):5330-5339.

[8]Novak J,Raskova KL,Suzuki H,et al.IgA1 immune complexes from pediatric patients with IgA nephropathy activate cultured mesangial cells[J].Nephrol Dial Transplant,2011,26(11):3451-3457.

[9]Zhao D,Zhao Y,Yang D.Chlamydia pneumoniae persistent infection is associated with primary IgA nephropathy[J].Xi Bao Yu Fen Zi Mian Yi Xue Za Zhi,2014,30(7):754-758.

[10]Yang M,Li FG,Xie XS,et al.CagA,a major virulence factor of Helicobacter pylori,promotes the production and underglycosylation of IgA1 in DAKIKI cells[J].Biochem Biophys Res Commun,2014,444(2):276-281.

[11]Xie L,Tan C,Fan J,et al.Mycophenolic acid reverses IgA1 aberrant glycosylation through up-regulating Cosmc expression in IgA nephropathy[J].Int Urol Nephrol,2013,45(2):571-579.

[12]Ji L,Chen X,Zhong X,et al.Astragalus membranaceus up-regulate Cosmc expression and reverse IgA dys-glycosylation in IgA nephropathy[J].BMC Complement Altern Med,2014(14):195.

[13]Hastings MC,Moldoveanu Z,Suzuki H,et al.Biomarkers in IgA nephropathy relationship to pathogenetic hits[J].Expert Opin Med Diagn,2013,7(6):615-627.

[14]Lin X,Ding J,Zhu L,et al.Aberrant galactosylation of IgA1 is involved in the genetic susceptibility of Chinese patients with IgA nephropathy[J].Nephrol Dial Transplant,2009,24(11):3372-3375.

[15]Kiryluk K,Moldoveanu Z,Sanders JT,et al.Aberrant glycosylation of IgA1 is inherited in both pediatric IgA nephropathy and Henoch-Sch?nlein purpura nephritis[J].Kidney Int,2011,80(1):79-87.

[16]Tomana M,Novak J,Ba JL,et al.Circulating immune complexes in IgA nephropathy consist of IgA1 with galactose-deficient hinge region and antiglycan antibodies[J].J Clin Invest,1999,104(1):73-81.

[17]Pillai U,Balabhadraputani K,Bhat Z.Immunoglobulin A nephropathy:a review of current literature on emerging pathophysiology[J].Am J Med Sci,2014,347(3):249-253.

[18]Suzuki H,Fan R,Zhang Z,et al.Aberrantly glycosylated IgA1 in IgA nephropathy patients is recognized by IgG antibodies with restricted heterogeneity[J].J Clin Invest,2009,119(6):1668-1677.

[19]Chen X,Liu H,Peng Y,et al.Expression and correlation analysis of IL-4,IFN-γ and FcαRI in tonsillar mononuclear cells in patients with IgA nephropathy[J].Cell Immunol,2014,289(1/2):70-75.

[20]Leung-Josephc K,Tang-Sydneyc WD,Lui SL,et al.Increased sialylation of polymeric lambda-IgA1 in patients with IgA nephropathy[J].J Clin Lab Anal,2002,16(1):11-19.

[21]Tissandie E,Morelle W,Berthelot L,et al.Both IgA nephropathy and alcoholic cirrhosis feature abnormally glycosylated IgA1 and soluble CD89-IgA and IgG-IgA complexes:common mechanisms for distinct diseases[J].Kidney Int,2011,80(12):1352-1363.

[22]Coppo R,Fonsato V,Balegno S,et al.Aberrantly glycosylated IgA1 induces mesangial cells to produce platelet-activating factor that mediates nephrin loss in cultured podocytes[J].Kidney Int,2010,77(5):417-427.

[23]Zhu L,Zhang Q,Shi S,et al.Synergistic effect of mesangial cell-induced CXCL1 and TGF-β1 in promoting podocyte loss in IgA nephropathy[J].PLoS One,2013,8(8):e73425.

[24]Zhu HT,Ru L,Guo YF.Clinical significance of TGF-β1 in children with primary IgA nephropathy[J].Zhongguo Dang Dai Er Ke Za Zhi,2014,16(7):749-753.

[25]Kiryluk K,Novak J,Gharavi AG.Pathogenesis of immunoglobulin A nephropathy:recent insight from genetic studies[J].Annu Rev Med,2013,64(1):339-356.

[26]Suzuki H,Kiryluk K,Novak J.The pathophysiology of IgA nephropathy[J].J Am SOC Nephrol,2011,22(10):1795-1830.

[27]Daha MR,Vankooten C.Deposition of IgA in primary IgA nephropathy:it takes at least four to tango[J].Nephrol Dial Transplant,2013,28(4):794-797.

doi:·綜述·10.3969/j.issn.1671-8348.2016.04.041

*基金項(xiàng)目：國(guó)家自然科學(xué)基金面上資助項(xiàng)目(81170667)。

作者簡(jiǎn)介:潘薇(1988-)，在讀碩士研究生，主要從事腎臟病學(xué)研究?！魍ㄓ嵶髡?，Tel：13808285633；E-mail:junmingfan@163.com。

[中圖分類號(hào)]R692.3

[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]A

[文章編號(hào)]1671-8348(2016)04-0548-04

(收稿日期：2015-07-08修回日期：2015-10-16)