胺碘酮致肝損害28例文獻分析

熊建群，高曉波，何 珍，張 恒

（1．湖北省荊州市中心醫(yī)院，湖北 荊州 434020； 2．湖北省荊州市衛(wèi)生與計劃生育委員會，湖北 荊州 434020；3．湖北省鄂州市中心醫(yī)院，湖北 鄂州 436000）

胺碘酮致肝損害28例文獻分析

熊建群1，高曉波2，何 珍3，張 恒1

（1．湖北省荊州市中心醫(yī)院，湖北 荊州 434020； 2．湖北省荊州市衛(wèi)生與計劃生育委員會，湖北 荊州 434020；3．湖北省鄂州市中心醫(yī)院，湖北 鄂州 436000）

目的 探討胺碘酮引起肝損害的臨床特點。方法 對國內公開報道的有關胺碘酮導致肝損害的文獻進行統(tǒng)計分析。結果 共檢索到相關文獻23篇，共28例胺碘酮引起的肝損害。28例患者中，男18例，女10例；年齡12～93歲；靜脈滴注25例，口服3例；靜脈用藥肝損害發(fā)生在72 h內21例，超過72 h 4例；臨床表現為轉氨酶升高、黃疸等；停藥和對癥處理后，1例死于肝衰竭，1例死于心力衰竭，其余26例均在1～4周內好轉。結論 胺碘酮引起肝損害男性多于女性，年齡大于60歲者靜脈用藥發(fā)生率高，72 h內易發(fā)生，經對癥處理均可好轉。臨床使用過程中應監(jiān)測轉氨酶，及時發(fā)現肝損害。

胺碘酮；肝損害；文獻分析

胺碘酮為廣譜抗心律失常藥[1]，有心臟外不良反應。長期治療可能會導致肝臟不良反應，但臨床有關靜脈注射胺碘酮致急性肝損害[2]的報道不多。筆者通過對1994年1月至2015年2月有關文獻進行整理、分析，旨在為臨床合理使用胺碘酮提供參考。

1 資料與方法

以“胺碘酮”“乙胺碘呋酮”“可達龍”“肝”為檢索詞，檢索1994年1月至2015年2月在中國醫(yī)院數字圖書館全文數據庫等公開發(fā)表的個案報道文獻，按照標準進行篩選。入選標準：有關胺碘酮致肝損害的原始臨床個案報道，用藥原因、經過完整，用藥劑量明確，不良反應發(fā)生時間和臨床表現清楚。剔除：未給出用藥劑量；胺碘酮致肝損害發(fā)生時間不詳；重復報道；群案報道的病例以及綜述性文獻報道。記錄文獻中相關信息，包括患者性別、年齡，用藥原因、給藥途徑、給藥劑量、合并用藥的情況，胺碘酮致肝損害發(fā)生的時間、臨床表現、處置與轉歸等情況。根據國家不良反應監(jiān)測中心頒布的《藥品不良反應報告和監(jiān)測工作手冊》，關聯(lián)性評價分為肯定、很可能、可能無關、無法評價等5個等級進行判斷。將文獻中被評價為前3個級別的信息進行統(tǒng)計與分析。

2 結果與分析

2．1 患者基本情況

28例患者中，男18例，女10例；年齡最小12歲[3]，最大93歲[4]，多合并有心血管系統(tǒng)疾病。0～18歲，1例(3．57%)；18～60歲，8例(28．57%)；＞60歲，19例(67．86%)。

2．2 給藥途徑與給藥劑量

28例患者中，口服給藥3例[5－7]，其余均為靜脈給藥。口服給藥劑量為每天200～600 mg；靜脈給藥初始劑量均為150 mg于10 min內滴完，隨后根據臨床實際情況在24～72 h內泵入，累積劑量為97～2 850 mg。

2．3 肝損害發(fā)生時間

3例口服給藥患者中，肝損害發(fā)生時間分別為45 d，3個月和1年。25例靜脈給藥患者中，12 h內發(fā)生肝損害的1例[8]，24 h 12例，48 h 2例[9－10]，3 d 6例，4 d 1例[11]，6 d 2例[12－13]，8 d 1例[14]。見表1。

表1 靜脈用藥患者肝損害發(fā)生時間統(tǒng)計（n＝25）

2．4 臨床表現、處置與轉歸

28例肝損害中均有轉氨酶不同程度升高；9例患者伴隨有惡心、嘔吐、納差及皮膚黃染等癥狀。黃疸出現時間，24 h內 3例[9，15－16]，48 h內 2例，72 h內 3例[4，17]，6 d內1例。經停藥、保肝治療等對癥處理后，1例死于肝衰竭，1例死于心力衰竭，26例在 1～4周內好轉。2例死亡病例除轉氨酶升高均伴有黃疸癥狀，且基礎疾病較重，入院48 h內死亡。

3 討論

胺碘酮致肝損害的28例患者中，男女比例約為2∶1，表明男性患者對胺碘酮致肝損害更敏感。年齡大于60歲的病例有19例，占67．86%，這可能與心腦血管疾病發(fā)病年齡相關，老年患者肝腎功能減退，對藥物的敏感性更高，發(fā)生不良反應的幾率更大。從給藥途徑看，靜脈給藥發(fā)生幾率明顯高于口服給藥。靜脈給藥易發(fā)生急性肝損害，而口服給藥則是長期用藥后導致的肝損害。胺碘酮的靜脈用制劑與口服制劑間的差別是靜脈制劑含苯甲醇、聚山梨酯80，其中苯甲醇作為抑菌劑，起防腐作用，而聚山梨酯 80作為增溶劑，可改善藥物吸收。

有關靜脈用胺碘酮致肝損害，存在幾種假說：1）聚山梨酯80假說，國外有學者[18]認為，胺碘酮致肝損害的主要原因是靜脈制劑中聚山梨酯80導致；聚山梨酯80對細胞膜有流化作用，使得細胞的滲透性增加，氨基轉移酶漏出，通過抑制酶的活性影響轉載體糖蛋白對胺碘酮的結合和運輸[19]；聚山梨酯80有降低血壓的作用，導致肝臟灌注不足，出現肝損害。2）心功能損害假說[20]，使用胺碘酮的患者多有心臟疾病，心功能損害增加肝細胞對胺碘酮毒性小于的易感性增加。3）靜脈用高濃度假說，肝高濃度濃集胺碘酮，且胺碘酮抑制細胞色素P450系統(tǒng)，導致胺碘酮代謝受抑制，濃度增高；胺碘酮本身對肝線粒體有損害。

陳媚等[19]通過以人正常肝細胞系HL－7702為模型，用 MTS法測定胺碘酮對該細胞生長的影響，發(fā)現胺碘酮能抑制人肝細胞株HL－7702的生長，并表現出濃度依賴性和時間依賴性。靜脈給藥在短時間內濃度高，引起急性肝損傷多以轉氨酶升高為主要表現，如用藥后24 h內監(jiān)測轉氨酶可發(fā)現；或患者出現惡心、嘔吐、黃疸等癥狀，再監(jiān)測肝功能也可發(fā)現[21]。臨床發(fā)現肝功能損害，多是在監(jiān)測轉氨酶時發(fā)現，因其他癥狀并不明顯。故監(jiān)測轉氨酶的時間點幾乎就是發(fā)現肝功能損害的時間點。有些患者對肝損害敏感性高，表現出惡心、嘔吐、黃疸等癥狀，監(jiān)測肝功能時已經發(fā)生肝損害。停用胺碘酮并進行保肝治療，一般保肝治療2周左右可恢復。臨床醫(yī)生多在3 d至1周時間復查轉氨酶，若好轉則1周或2周停用保肝藥物。有些臨床醫(yī)生則是在出院前復查肝功能，好轉則停藥。若基礎疾病重時，合并肝損害則轉歸、預后差，嚴重可致死亡。

綜上所述，使用胺碘酮時應注意急性肝損害的風險。對于年齡大于60歲，且基礎疾病多、合并用藥的情況下使用胺碘酮，特別是靜脈給藥時，應在用藥前后24，48，72 h監(jiān)測肝功能中轉氨酶指標，及時發(fā)現肝損害。一旦發(fā)生，及時給予保肝治療，預后較好。

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R969．3；R972＋．2

A

1006－4931(2016)03－0090－02

熊建群（1981－），女，湖北鄂州人，主管藥師，大學本科，研究方向為臨床藥學，（電話）0716－8491935（電子信箱）386056144＠qq．com；何珍（1982－），女，湖北鄂州人，主治醫(yī)師，大學本科，研究方向為口腔醫(yī)學，本文通訊作者，（電話）0711－3201516（電子信箱）21489522＠qq．com。

2015－07－05)