做百姓用得起的好藥

張羽 吳應(yīng)清

創(chuàng)新研發(fā)是醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)永恒的主題。對醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)而言，無論是研發(fā)原創(chuàng)的新藥，還是仿制其他專利到期的藥品，都需要不斷革新?！拔覀兿Ｍ麆?chuàng)新的好藥可以惠及更多患者，也為企業(yè)帶來收益，實現(xiàn)社會、企業(yè)和患者的多贏?！焙粲跬苿俞t(yī)藥產(chǎn)業(yè)創(chuàng)新發(fā)展的聲音不絕于耳。“十二五”期間，我國在重大新藥創(chuàng)制投入400億～500億人民幣，為醫(yī)藥企業(yè)創(chuàng)新提供了平臺。麗珠醫(yī)藥集團股份有限公司成立于1985年1月。30年櫛風(fēng)沐雨，30年風(fēng)雨兼程。他用最樸素的方式，闡述了藥物產(chǎn)業(yè)化過程中最孤獨也是最精彩的路程；他用躬身科研與產(chǎn)業(yè)生產(chǎn)相結(jié)合的實踐經(jīng)驗，讓我們看到了中國醫(yī)藥事業(yè)發(fā)展的前景和中國人的智慧。

2016年1月7日，2015年度國家科學(xué)技術(shù)獎勵大會召開的前一天，記者在北京國二招賓館見到前來領(lǐng)獎的麗珠集團首席科學(xué)家侯雪梅。一襲粉紫色系套裝，干練果決而又風(fēng)姿綽約。丹唇未起笑先迎，平易近人是侯雪梅留著記者的第一印象。在清茶升騰起的氤氳中，侯雪梅向記者講述了她和麗珠、消化藥、創(chuàng)新藥艾普拉唑的故事。

美麗人生

侯雪梅，麗珠醫(yī)藥集團首席科學(xué)家，教授級高級工程師。她在麗珠集團的研究所崗位上專注消化藥物研發(fā)近30年，參與了麗珠集團著名的“麗珠得樂”等多項創(chuàng)新藥的研發(fā)，于2008年獲“廣東省改革開放三十年醫(yī)藥行業(yè)十大科研之星”稱號。作為項目負(fù)責(zé)人，她帶領(lǐng)團隊歷時13年，將我國消化領(lǐng)域第一個也是唯一一個1.1類創(chuàng)新藥艾普拉唑研發(fā)上市。其中“一種艾普拉唑腸溶片劑及其制備方法”獲2015年度國家專利優(yōu)秀獎，極大推動了我國創(chuàng)新藥的研究發(fā)展。作為2015年度國家科技進步獎二等獎項目“原創(chuàng)新藥艾普拉唑研發(fā)與產(chǎn)業(yè)化”的第一完成人，侯雪梅這次來北京就是代表麗珠集團站在國家科技的最高獎勵舞臺上，領(lǐng)取屬于她個人、屬于整個研發(fā)團隊的榮譽。

而在榮譽與科研之下的侯雪梅并沒有科學(xué)家、工程師的架子，甚至在交談之中還不時透露著小女人的天真與嫵媚，似乎所有的干練都用在了工作上，而在生活中回歸到了一個最基本的狀態(tài)。在她的講述中記者了解到，她的父母是山東人，當(dāng)年支援邊疆建設(shè)去到了新疆。侯雪梅從小在新疆的糖廠長大，在老師“你們糖廠的小孩是不是因為糖吃多了，怎么都這么聰明”的夸贊聲中考入和南京的中國醫(yī)藥大學(xué)并稱“北藥南藥”的沈陽藥科大學(xué)。那時的她才16歲。

沈陽藥科大學(xué)學(xué)風(fēng)扎實、嚴(yán)謹(jǐn)。在四年的大學(xué)生涯中，侯雪梅雖然喜歡參加各式各樣的文藝活動，但課業(yè)成績始終優(yōu)異。畢業(yè)實習(xí)階段，整個專業(yè)只有兩個校外實習(xí)名額，代表著學(xué)校的形象，侯雪梅就是其中之一。在廣東韶關(guān)做完了畢業(yè)專題，她愛上了南方城市的四季如畫。通過積極爭取，她進入了在珠海剛剛成立兩年的麗珠集團。這一年的侯雪梅才19歲。

“當(dāng)時的麗珠集團只有140人，遠(yuǎn)沒有現(xiàn)在的規(guī)模。我也沒有想到能在這里一干近30年，伴著麗珠集團一路成長到現(xiàn)在。”回憶起初入麗珠的日子，侯雪梅在車間各個崗位上實習(xí)，勤勞肯干，獲得師傅的稱贊。幾個月后她調(diào)到研究所從事消化藥物的研發(fā)工作。她首先參與的就是家喻戶曉的“麗珠得樂”的研發(fā)。

在1988年至1991年期間，侯雪梅參與了麗珠得樂顆粒劑、片劑、膠囊的研發(fā)，之后又參與了復(fù)方烏檳顆粒的項目。緊接著從2001年到現(xiàn)在的15年的時間，她和她的科研攻關(guān)團隊開始對新的消化胃藥的研制發(fā)起漫長的攻關(guān)。

“本來是想工作幾年就出國的，但是麗珠的人情味和積極進取的風(fēng)氣讓我覺得更應(yīng)該珍惜好眼前的工作和生活?！焙钛┟房傉f自己沒有遠(yuǎn)大的志向，只想一步步踏踏實實把眼前的事情做好。在近30年的時間，她除了創(chuàng)新藥的研發(fā)，也陸續(xù)取得了16個仿制藥的生產(chǎn)批件。她與香港大學(xué)合作，首次確定了在胃酸條件下麗珠得樂的結(jié)構(gòu)，并在美國化學(xué)雜志上發(fā)表論文，影響廣泛，因此全票通過教授級高工的職稱審評。

一路走來，從一個懵懂的小女孩成長為麗珠集團的首席科學(xué)家，侯雪梅帶領(lǐng)團隊研發(fā)出一個又一個的創(chuàng)新藥品。時光雖然沒有永久定格侯雪梅在實驗室、藥廠留下的每一個美麗身影，但卻用結(jié)果說明，她的付出值得今天獲得的一切榮譽。

自主研發(fā)胃藥艾普拉唑

消化道藥物是侯雪梅的主要研發(fā)內(nèi)容。消化性潰瘍是一種常見的多發(fā)性疾病。其病程長、易反復(fù)，是消化道腫瘤發(fā)病的重要誘因。我國消化性潰瘍發(fā)病率高達(dá)10%（約1.3億人），該病會引發(fā)癌變。我國每2～3分鐘有1人死于胃癌。2014年我國就醫(yī)消費高達(dá)215億元，給家庭和社會造成巨大負(fù)擔(dān)。

臨床治療藥物以抑制胃酸分泌的質(zhì)子泵抑制劑（PPIs）為主，市場占有率94%。全球僅有5個同類藥物上市，均由國際制藥巨頭研發(fā)并壟斷，且臨床上存在抑酸時間短、個體差異大、藥物相互作用多等缺陷。

侯雪梅和她的團隊在國家發(fā)改委和科技部等11個項目支持下，歷時13年研發(fā)出中國消化領(lǐng)域第一個1.1類專利新藥艾普拉唑，臨床應(yīng)用證明可顯著改善同類藥存在的缺陷。艾普拉唑具有抑酸活性最強、起效快等特點。它作用時間長，半衰期3.5小時，比其他同類藥物平均1.5小時的半衰期延長一倍多時間；通過體內(nèi)、體外試驗證明，艾普拉唑?qū)Σ煌x型病人沒有個體差異，藥物相互作用小，不良反應(yīng)更少等特點。在研發(fā)與產(chǎn)業(yè)化過程中，團隊有效解決了雜質(zhì)、結(jié)晶控制以及制劑穩(wěn)定性等難題，取得了巨大的創(chuàng)新成果。

2014年1月10日，國家發(fā)改委對2008年國家發(fā)展改革委生物醫(yī)藥、生物醫(yī)學(xué)工程、生物育種高技術(shù)產(chǎn)業(yè)專項項目“創(chuàng)新藥艾普拉唑原料及制劑高技術(shù)產(chǎn)業(yè)化示范工程”進行驗收，成果卓越：“項目促進產(chǎn)業(yè)升級，生物醫(yī)藥創(chuàng)新型人才培養(yǎng)，提升中國藥企國際影響力，有利于降低產(chǎn)業(yè)中仿制藥同質(zhì)化競爭現(xiàn)象，為國內(nèi)企業(yè)走上創(chuàng)新的道路起到示范作用。”

目前，艾普拉唑有兩項新藥證書，已申請37項發(fā)明專利，其中14項為國內(nèi)授權(quán)專利，9項為美國、歐美、日本等9國授權(quán)專利。制訂國家新藥標(biāo)準(zhǔn)2項，并向中國藥品生物制品檢定所提供3個標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)。2014年4月，在中美歐日韓第11次五國知識產(chǎn)權(quán)副局長會議上，艾普拉唑?qū)＠鳛榘咐c大家分享。侯雪梅和她的團隊通過艾普拉唑在國內(nèi)外雜志上共發(fā)表文章43篇，受到了消化道領(lǐng)域權(quán)威專家的一致好評。

目前，艾普拉唑腸溶片（壹麗安）已在北京大學(xué)第三醫(yī)院、中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院等1728家醫(yī)院、超過125萬名患者使用。臨床研究組長單位北京大學(xué)第三醫(yī)院評價：“艾普拉唑與目前在中國已經(jīng)上市的5種質(zhì)子泵抑制劑（PPIs）相比，強效抑酸，抑酸活性優(yōu)于臨床常用的PPIs，更有效控制夜間酸突破；達(dá)到最佳抑酸治療效果每日只需要5～10mg，劑量最??；不受CYP2C19酶基因多態(tài)性影響，不同代謝型患者間療效無個體差異，安全性良好，不良反應(yīng)全球監(jiān)控?！?/p>

艾普拉唑上市初期曾收到多方質(zhì)疑，但隨著藥效的日益顯著，好評如潮，鋪天而來。作為上市的第六個質(zhì)子泵抑制劑，艾普拉唑擁有著卓越的抑酸效果。許多患者服用了長時間的雷貝拉唑、奧美拉唑等藥物，見效慢、效果差，并沒有顯著改善病情。在推廣人員的積極介紹與建議下，一些醫(yī)院根據(jù)病情開始使用艾普拉唑，使用量連年翻番，深受醫(yī)生和患者的好評。許多患者通過艾普拉唑解除了困擾自己多年的潰瘍病癥，對醫(yī)院、對艾普拉唑感謝備至。許多醫(yī)院的醫(yī)生都隨身攜帶，成為艾普拉唑的使用者。

2008年，艾普拉唑全球首家上市，在未進入國家醫(yī)保的情況下，截至2015年年底，累計銷售額8億元。預(yù)計今后將以每年70%的幅度快速增長，未來5年內(nèi)可實現(xiàn)年銷售額20億元。

談到艾普拉唑，侯雪梅是驕傲的。因為艾普拉唑不僅僅是她和麗珠的研發(fā)團隊研制出來的普通胃藥，更是第一個由中國自主研發(fā)的PPI，填補了國內(nèi)空白，對中國醫(yī)藥行業(yè)自主創(chuàng)新起到了示范作用。它的研發(fā)與產(chǎn)業(yè)化關(guān)鍵技術(shù)具有自主知識產(chǎn)權(quán)，成果達(dá)到國際先進水平，產(chǎn)品質(zhì)量達(dá)到國外同類產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)，打破了國外在PPIs領(lǐng)域?qū)ξ覈募夹g(shù)封鎖，改變了我國市場沒有自主PPIs藥物的局面，推動了我國藥品行業(yè)的科技進步，取得了顯著的社會和經(jīng)濟效益。最重要的是，它為廣大患者帶來了巨大的福音。

美女團長的團隊

在榮獲國家科技進步二等獎面前，侯雪梅始終認(rèn)為，這不是她一個人的榮譽，她只是代表她的團隊來領(lǐng)取這個獎項。這份榮譽屬于團隊里的每一個人。麗珠研究院美女云集，侯雪梅是這個美女軍團的團長，她喜歡這個稱謂更勝于首席科學(xué)家。當(dāng)然，她的“美女團”里不只有美女，也有帥哥。而在她這個“美女團長”帶領(lǐng)下的，團隊里的每一個名字：劉然、胡海棠、周月廣、周淑芳、秦湘紅、孔祥生、金鑫、陳劍、肖鴻等等，都值得永遠(yuǎn)鐫刻在國家消化藥物進步的里程碑上。

“2001年，艾普拉唑項目啟動，我作為制劑方面的負(fù)責(zé)人，有幸成為項目組一員。當(dāng)時項目組按照新藥研究的內(nèi)容又分為原料、制劑、質(zhì)量研究、臨床和市場等5個子項目組，每個子項目均有負(fù)責(zé)人和協(xié)助人。負(fù)責(zé)的都是各領(lǐng)域?qū)I(yè)最強、責(zé)任心最強的人。雖然很多人都沒有研發(fā)創(chuàng)新藥的經(jīng)驗，但大家學(xué)習(xí)勁頭十足，認(rèn)真、嚴(yán)謹(jǐn)、科學(xué)地完成各項工作?！?004年，侯雪梅開始擔(dān)任項目經(jīng)理，她興奮又忐忑，因為研發(fā)創(chuàng)新藥并產(chǎn)業(yè)化上市，是多少新藥研發(fā)從業(yè)人員、專家教授甚至院士的終生夢想。

有不少人懷疑他們能否做出新藥，有的人甚至對侯雪梅說：你做到頭發(fā)白了也做不出來。但侯雪梅和她的團隊秉承“不拋棄、不放棄”的理念，無論是藥物研發(fā)、臨床監(jiān)查還是市場策略，都認(rèn)真對待，嚴(yán)格完成。從2001年到現(xiàn)在，前后陸續(xù)有150人參與此項目的研發(fā)工作。正是通過團隊的不懈努力，艾普拉唑才能順利問世。在攻關(guān)的過程中，浸透著團隊上下所有人的汗水與心血。

艾普拉唑是多中心臨床試驗，臨床單位有20多家醫(yī)院，為了爭取最短時間完成臨床總結(jié)報告和小結(jié)表蓋章，團隊中的監(jiān)查員2天內(nèi)去了北京、昆明、西安和太原4個地區(qū)，橫跨大半個中國，累得耳鳴、月經(jīng)失調(diào)，但毫無怨言。臨床監(jiān)查員甚至在母親生病住院期間，仍然堅持在工作崗位。而藥物合成、制劑和質(zhì)量分析人員，經(jīng)常犧牲自己的周末休息時間甚至通宵加班工作，這些情況在整個研發(fā)過程中幾乎是常態(tài)。大家都把最飽滿的熱情和積極性獻(xiàn)給了艾普拉唑的研發(fā)。

侯雪梅要求團隊成員要有積極正面的心態(tài)，凡事不抱怨，有事情立刻解決，不推諉?！坝行┕ぷ髂惚仨氉?，那為什么不高高興興做呢？那些愛抱怨的人我就會離他遠(yuǎn)一點。”侯雪梅認(rèn)為做事的計劃性非常重要。她要求成員合理安排時間。每項試驗要先寫好方案，大家討論后再實施，避免遺漏。其次，有問題主動溝通不要猜。“創(chuàng)新藥本身就難，艾普拉唑又特別嬌氣，大問題每步有，小問題天天有。”她還要求團隊成員要及時匯總整理?！笆∈浅晒χ福垮e！反省是成功之母！”“越努力，越幸運”。無論是工作還是家庭，從事的項目或者是拿到國家獎，侯雪梅都堅信，成績不是從天上掉下來的，都是通過自己努力得來的。

就是靠著這種百折不撓的精神和堅定信念，侯雪梅和她的團隊完成了創(chuàng)新藥艾普拉唑的研發(fā)工作，為患者奉獻(xiàn)上一份真誠的禮物。而在這份真誠背后，是以侯雪梅為代表的整個麗珠集團研發(fā)團隊人員對社會濃濃的責(zé)任感?！拔液苄疫\，能來到麗珠，能和這樣一個充滿朝氣的團隊一起工作。我期望憑借自己的能力，和我的團隊一起，將艾普拉唑這條曲折的道路繼續(xù)走下去，做老百姓用得起的好藥。”侯雪梅堅定地說。

汗水與感恩

在艾普拉唑的研發(fā)過程中，侯雪梅不斷強調(diào)團隊的拼搏和自己的幸運，卻很少談及自己的付出。但如果不是她作為牽頭人的不斷奉獻(xiàn)，如何能在人才濟濟的麗珠集團脫穎而出，帶領(lǐng)團隊在漫長的研發(fā)道路上堅持到今天，取得卓越的成果；如果不是她自己的努力，她的人生也不會朝著目的不斷前進，成就現(xiàn)在的輝煌。

“侯工的成功絕對不是一個偶然?！焙秃钛┟饭彩露嗄甑耐露歼@樣說：“她有一個非常好的習(xí)慣，一個習(xí)慣足以成就一個科學(xué)家。她經(jīng)常對身邊的人說：‘有規(guī)矩才能成方圓。她也是這樣嚴(yán)格要求自己，身體力行地為身邊的人做出榜樣。在什么時間干什么事情，每件事情都有板有眼絕對不含糊。而一個具有良好的生活習(xí)慣的人，可以影響到她的工作、學(xué)習(xí)、事業(yè)中，包括她的團隊。”

工作上的侯雪梅目標(biāo)明確，做事清晰有條理。她遇到困難絕不回避，直面解決?！拔颐恐苋ズ铣蓮S都是高高興興去，因為這一周產(chǎn)生的所有問題都解決了；但是回來的時候又帶著一堆新的問題，要再解決。我沮喪過、焦慮過，但從來沒有放棄過。艾普拉唑的整個研發(fā)就是在這樣一個不斷解決問題的過程中不斷向前推進?！?/p>

從“改革開放三十年醫(yī)藥行業(yè)十大科研之星”到“廣東省科技進步獎一等獎”，到今日的“國家科技進步獎二等獎”，侯雪梅感恩身邊所有給予她幫助的人。她感謝麗珠集團對于創(chuàng)新的重視。麗珠每年以銷售收入的5%以上投入研發(fā)，平均每年研發(fā)費用支出超過2億元，還成立了博士后科研工作站，設(shè)立風(fēng)險基金，鼓勵研發(fā)人員進行創(chuàng)新性研究。同時麗珠不斷引進國內(nèi)外頂尖技術(shù)人才，以創(chuàng)新平臺為依托，著力創(chuàng)新。侯雪梅慶幸，沒有集團提供的平臺，就不會有一個又一個的麗珠創(chuàng)新藥問世。

侯雪梅也感恩她的同事、她的團隊?！八麄兌际亲畎舻?，而我所能做的就是更多地去關(guān)心他們，無論是工作還是生活?！彼茄芯克忻募t娘，撮合了好幾對姻緣。她也和她的美女帥哥們討論流行的電視劇、電影——盡管她根本沒有時間去追劇。她說她最愉快的事情就是加班的時候和大家一起在辦公室吃盒飯，所有人都高高興興地討論工作內(nèi)容，互相交換身邊發(fā)生的瑣碎小事?！叭松蠲篮玫氖潜恍湃魏捅魂P(guān)心。而我就是在這樣一種環(huán)境中不斷進步的?！焙钛┟烽_心地說。

侯雪梅更加感恩自己的家人。“我的工作非常忙，對家里的關(guān)注非常少。但我的家人都非常能夠理解我。老人們支持我工作，女兒自己也非常努力，很少讓我操心她的成長和學(xué)習(xí)。尤其是我的先生，在他自己非常忙的情況下還照顧我的生活。在我情緒不好的時候做我傾訴的對象，給予積極正面的引導(dǎo)，對我?guī)椭艽?。可以說，沒有我先生，就沒有現(xiàn)在的我。”侯雪梅和先生相識于韶關(guān)實習(xí)的時候。之后先生從韶關(guān)追到了珠海，一直并肩度過了許多艱苦的歲月?！案卸饔鲆姡雾毨碛??！焙钛┟氛勂鹣壬?，滿是幸福的笑意。

業(yè)余生活中的侯雪梅經(jīng)常旅行、拍照。她以包容的心態(tài)、欣賞的眼光去發(fā)現(xiàn)沿途的美景，去體會生活的美好。在談到下一步工作的時候，她直言工作重點還是在艾普拉唑上。她和團隊要進一步研發(fā)新的劑型，做四期臨床實驗，繼續(xù)擴大樣本量并考察安全性?！笆聦嵰呀?jīng)告訴我們艾普拉唑的前途是光明的。我們也要堅定地走下去，不只為了我們自己，也為了老百姓、為了社會的利益?！?/p>