抗生素緩釋系統(tǒng)載體在慢性骨髓炎治療中的應(yīng)用研究進(jìn)展

葛茶娜，黎飛猛，林周勝，李啟活，王韻廷，孫鴻濤

1.廣州中醫(yī)藥大學(xué)(廣州　510317)；2.廣州中醫(yī)藥大學(xué)教學(xué)醫(yī)院廣東省第二人民醫(yī)院 骨科(廣州　510317)

抗生素緩釋系統(tǒng)載體在慢性骨髓炎治療中的應(yīng)用研究進(jìn)展

葛茶娜1，黎飛猛1，林周勝1，李啟活1，王韻廷1，孫鴻濤2△

1.廣州中醫(yī)藥大學(xué)(廣州510317)；2.廣州中醫(yī)藥大學(xué)教學(xué)醫(yī)院廣東省第二人民醫(yī)院 骨科(廣州510317)

【關(guān)鍵詞】慢性骨髓炎；抗生素緩釋系統(tǒng)載體；生物相容性；骨缺損

慢性骨髓炎(chronic osteomyelitis)是由急性骨髓炎發(fā)展而來(lái)，易并發(fā)慢性竇道、皮膚瘢痕及缺損、骨折和骨缺損；同時(shí)，漫長(zhǎng)的病程及復(fù)雜的病情，增加了術(shù)后感染復(fù)發(fā)率，治療相當(dāng)困難。傳統(tǒng)治療方法為徹底清除病灶，灌注沖洗，使用抗生素，其中抗生素在治療中起到關(guān)鍵性作用。抗生素可以局部或經(jīng)靜脈全身給藥，但是靜脈給藥往往不能使感染局部藥物濃度達(dá)到理想狀態(tài)，并且大劑量靜脈給藥會(huì)使血藥濃度上升，增加機(jī)體對(duì)抗生素的耐藥性。如何才能使抗生素直接作用于病灶？如何才能使藥物維持持久殺菌濃度？抗生素緩釋系統(tǒng)(antibiotic delivery system)的出現(xiàn)為慢性骨髓炎的靶向治療提供了可能。而抗生素緩釋系統(tǒng)中的載體材料負(fù)載抗生素的能力和藥物緩釋能力直接影響靶向治療的效果。本文綜述了抗生素緩釋系統(tǒng)載體在慢性骨髓炎治療中的研究進(jìn)展。

抗生素緩釋系統(tǒng)是在一系列生物相容性好的材料上發(fā)展起來(lái)的，由一些特殊的載體材料負(fù)載抗生素，通過緩慢釋放抗生素，持續(xù)維持藥物的有效殺菌濃度,已廣泛應(yīng)用于骨髓炎及慢性感染性骨缺損的治療中。在徹底清創(chuàng)后，使用局部抗生素緩釋系統(tǒng)植入取代傳統(tǒng)使用抗生素灌注沖洗，可減少病人痛苦，有利于局部皮膚組織的修復(fù)，且抗生素緩釋系統(tǒng)的載體在一定程度上有修復(fù)骨缺損的作用，有利于骨組織重建。由此可見，抗生素緩釋系統(tǒng)治療慢性骨髓炎具有明顯優(yōu)勢(shì)，而一個(gè)合適的載體對(duì)良好的抗生素緩釋系統(tǒng)而言是必不可少的。

1不可降解骨水泥

聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)聯(lián)合抗生素最早被應(yīng)用于慢性骨髓炎治療，具有植入后使骨缺損區(qū)機(jī)械強(qiáng)度增高、局部抗生素高濃度的優(yōu)點(diǎn)。宋先東[1]將50例慢性骨髓炎患者隨機(jī)分為研究組和對(duì)照組，研究組清除病灶后植入慶大霉素骨水泥，對(duì)照組清除病灶后用慶大霉素配比生理鹽水持續(xù)沖洗，兩組均使用抗生素靜滴。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，研究組手術(shù)次數(shù)(2.3±1.2)次，治愈率為85.7%，對(duì)照組手術(shù)次數(shù)(2.8±1.4)次，治愈率為55.2%。由此認(rèn)為，抗生素骨水泥治療慢性骨髓炎是一個(gè)有效并值得推廣的方法。潘正剛等[2]用骨水泥抗生素鏈珠結(jié)合骨移植治療24例脛骨慢性骨髓炎，術(shù)后隨訪6～24個(gè)月，僅有1例復(fù)發(fā)，優(yōu)良率達(dá)95.8%。但骨水泥存在著抗生素釋放能力有限，且不具有降解性，需要二次手術(shù)將其取出等缺點(diǎn)，逐漸被具有較好生物相容性、可降解的羥基磷灰石、碳酸鈣骨水泥、聚乳酸-羥基乙酸共聚物(PLGA)、殼聚糖、脂質(zhì)體及海藻酸鹽等材料所替代。

2可降解材料

可降解材料在體內(nèi)可以降解，無(wú)需再次手術(shù)取出，減少病人二次手術(shù)的痛苦。同時(shí)，該材料可持續(xù)維持局部足夠的抗生素濃度，以徹底根除感染和預(yù)防復(fù)發(fā)[3]，作為一類抗生素緩釋系統(tǒng)載體材料，引起了廣泛關(guān)注。

2.1生物陶瓷

生物陶瓷(bioceramic)主要包括硫酸鈣、羥基磷灰石和磷酸三鈣，因具有與骨相近的結(jié)構(gòu)和化學(xué)成分，應(yīng)用較為廣泛[4]。Semdé等[5]證實(shí)在慶大霉素油酸甘油酯水制劑中加入20%羥基磷灰石作為骨重建材料能夠持續(xù)釋放硫酸慶大霉素超過4周，且沒有明顯的爆發(fā)性釋放效應(yīng)，可作為一個(gè)合適的生物緩釋系統(tǒng)載體局部植入治療慢性骨髓炎。Shirtliff等[6]在處理兔脛骨骨髓炎中發(fā)現(xiàn)，載萬(wàn)古霉素的羥基磷灰石治療效果優(yōu)于萬(wàn)古霉素-PMMA，認(rèn)為羥基磷灰石是一種可有效替代PMMA的載體材料。Zhou等[7]的有關(guān)頭孢他啶陽(yáng)離子脂質(zhì)體復(fù)合納米羥基磷灰石/β-磷酸三鈣陶瓷在體外釋放對(duì)金黃色葡萄球菌生物膜的抑制特性的研究，進(jìn)一步證實(shí)脂質(zhì)體是一個(gè)良好的抗生素載體。El-Ghannam等[8]合成的生物活性可吸收的二氧化硅納米磷酸鈣復(fù)合材料，可持續(xù)釋放慶大霉素有效濃度達(dá)35 d，并發(fā)現(xiàn)該材料不僅可維持有效藥物濃度以根除感染，而且還可刺激骨細(xì)胞的分化，有利于新骨生成。然而，生物陶瓷仍存在一些不足，如硫酸鈣自身降解速度過快、碳酸鈣陶瓷具有抗生素突釋現(xiàn)象等，有待進(jìn)一步改良、發(fā)展。

2.2高分子聚合物

高分子聚合物(high-molecular polymer)降解速度緩慢，可作為良好的載體材料[9]。其中，聚乙內(nèi)酯被廣泛應(yīng)用在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中，如骨和軟骨組織工程支架[10]。吳玉彬等[11]研究發(fā)現(xiàn)，PLGA載藥微球能持續(xù)緩慢釋放頭孢吡肟超過2個(gè)月，并且認(rèn)為PLGA是藥物控緩釋體系的一種理想材料。Pillai等[12]利用奈夫西林-PLGA納米粒有效治療金黃色葡萄球菌性骨髓炎。PLGA具有可與多種抗菌藥物相容的優(yōu)點(diǎn)，這是PMMA無(wú)法比擬的。然而該材料體內(nèi)降解不完全、生物活性低、易引起炎性及免疫反應(yīng)等缺點(diǎn)限制其發(fā)展[13]。

2.3天然高分子材料

天然高分子材料(natural polymeric material)具有高生物活性、低毒性、可降解性、資源豐富和獲取容易等優(yōu)點(diǎn)[14]，越來(lái)越受人們重視。

2.3.1明膠海綿明膠海綿(gelatin sponge)是由動(dòng)物皮膚明膠制成的一種無(wú)抗原性、有韌性的海綿形式的物質(zhì)[15]。明膠海綿具有止血作用，將本品留置骨創(chuàng)腔內(nèi)可以在4～6周吸收，并且不產(chǎn)生瘢痕組織和不良纖維反應(yīng)，同時(shí)，慢性骨髓炎治療通常需要持續(xù)4～6周，因此，明膠海綿在慢性骨髓炎的治療中充當(dāng)載藥物質(zhì)有其合理性。此外，明膠海綿還具有良好的組織相容性、三維立體結(jié)構(gòu)、無(wú)明顯免疫排斥反應(yīng)、容易獲得和成本低廉等優(yōu)點(diǎn)。余建平等[16]實(shí)驗(yàn)結(jié)果所示，經(jīng)膠原處理后的明膠海綿作為金葡液載體來(lái)治療骨缺損具有優(yōu)越性，但因機(jī)械強(qiáng)度較差，限制其應(yīng)用。

2.3.2殼聚糖殼聚糖(chitosan)作為載體材料，具有良好的生物相容性、可降解性、穩(wěn)定性和低毒性優(yōu)點(diǎn)[17]。李瑞欣等[18]將40只兔分為全身用藥組和局部用藥組，局部用藥組在骨缺損中植入復(fù)合萬(wàn)古霉素海藻酸鈉/殼聚糖緩釋載體，全身組靜脈滴注萬(wàn)古霉素，比較兩組不同時(shí)間段血液、骨及肌肉組織內(nèi)的萬(wàn)古霉素濃度，發(fā)現(xiàn)全身用藥組24 h前血藥濃度大于局部用藥組，24 h時(shí)藥物濃度小于局部用藥組，且24 h后血藥濃度小于最低抑菌濃度；而局部用藥組骨及肌肉組織內(nèi)，各點(diǎn)的藥物濃度均大于全身用藥組，2周時(shí)藥物濃度仍然保持高水平。他們認(rèn)為復(fù)合萬(wàn)古霉素海藻酸鈉/殼聚糖緩釋載體局部使用效果優(yōu)于全身用藥。

2.3.3脂質(zhì)體脂質(zhì)體(liposomal)可有效包裹抗生素,改變藥物在體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)，且脂質(zhì)體的生物膜靶向作用可負(fù)載抗生素作用于生物膜，從而使抗生素活性增強(qiáng)[19]。游離的帶正電荷氨基糖苷類抗生素與帶負(fù)電荷的生物膜相結(jié)合，重復(fù)給藥使抗生素結(jié)合位點(diǎn)飽和，從而降低抗生素滲透性[20]，而脂質(zhì)體對(duì)細(xì)菌生物膜有吸附作用，因此，以脂質(zhì)體負(fù)載氨基糖苷類抗生素可使抗生素穿過細(xì)胞膜，從而起到持久殺菌的作用。陳海東等[21]認(rèn)為脂質(zhì)體抗生素符合可生物降解型緩釋系統(tǒng)的治療方法，在未來(lái)有望獲得廣泛應(yīng)用。然而，脂質(zhì)體存在化學(xué)穩(wěn)定性差、封包率低和不耐熱等缺點(diǎn)[22]，必須對(duì)其進(jìn)行化學(xué)修飾和制備工藝的改進(jìn)。

2.3.4海藻酸鹽海藻酸鈉(sodium alginate)是一種無(wú)毒、生物相容性好且成本低廉的天然高分子材料，其作為藥物緩釋載體材料和組織工程修復(fù)材料具有廣闊的應(yīng)用前景[23]。Hou等[24]將含有骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞的萬(wàn)古霉素纖維蛋白凝膠海藻珠運(yùn)載系統(tǒng)，用于治療骨感染和修復(fù)骨缺損的實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，其不僅能夠維持抗生素的有效濃度，而且能有效促進(jìn)骨愈合。于濤[25]將48只慢性骨髓炎模型兔隨機(jī)分成單純海藻酸鈣組、萬(wàn)古霉素骨水泥組和萬(wàn)古霉素海藻酸鈣組，通過X線片、兔體質(zhì)量變化、抑菌環(huán)實(shí)驗(yàn)和細(xì)菌培養(yǎng)等觀察指標(biāo)的比較發(fā)現(xiàn)，萬(wàn)古霉素海藻酸鈣組各指標(biāo)優(yōu)于其他兩組，由此認(rèn)為，萬(wàn)古霉素海藻酸鈣萬(wàn)古霉素骨水泥具有更穩(wěn)定和持久的抗生素釋放能力，且萬(wàn)古霉素海藻酸鈣在治療前期可起到填充死腔的作用，隨著海藻酸鈣的分解吸收，后期可發(fā)揮支架誘導(dǎo)骨形成作用。方濤林[26]認(rèn)為PCL涂層的海藻酸鈣-TCP/萬(wàn)古霉素微球具有良好的生物相容性及抗生素緩釋效果，對(duì)于預(yù)防骨科相關(guān)感染而言，是一種良好的候選材料。

2.3.5生物活性玻璃生物活性玻璃(Bioglass)具有骨傳導(dǎo)、促骨生長(zhǎng)、與骨和軟組織結(jié)合度良好的作用[13]，且本身具有一定抗菌性能及可塑性[27]，因此越來(lái)越受到關(guān)注。Romanò等[28]在1項(xiàng)回顧性研究中，分別使用生物活性玻璃S53P4+全身使用抗生素治療27例長(zhǎng)骨骨髓炎，羥基磷灰石和硫酸鈣化合物或磷酸三鈣加載抗生素+抗生素全身治療27例長(zhǎng)骨骨髓炎，抗生素加載脫礦質(zhì)骨基質(zhì)+抗生素全身治療22例長(zhǎng)骨骨髓炎。將治療結(jié)果進(jìn)行比較發(fā)現(xiàn)，3組有類似感染控制能力，而生物活性玻璃S53P4組降低了傷口并發(fā)癥發(fā)生率，達(dá)到類似感染根除的效果。此外，生物活性玻璃S53P4組較其他兩組傷口滲液更少。Liu等[29]采用硼酸鹽生物玻璃為載體負(fù)載萬(wàn)古霉素的緩釋系統(tǒng)來(lái)治療兔的骨髓炎，發(fā)現(xiàn)該緩釋系統(tǒng)可作為藥物輸送系統(tǒng)和骨修復(fù)支架使用，能支持新的骨骼形成和血管的生長(zhǎng)，并認(rèn)為生物活性硼酸玻璃是一種很有前途的可生物降解和具有生物活性的材料。

盡管天然高分子材料具有高生物相容性、無(wú)抗原性、可降解性和低毒性等優(yōu)點(diǎn)，但其作為載體最大缺陷在于機(jī)械強(qiáng)度不足。

3復(fù)合材料

為彌補(bǔ)單一的抗生素緩釋系統(tǒng)載體材料的局限性，復(fù)合材料應(yīng)運(yùn)而生。盧旻鵬[30]將兔脛骨近段慢性骨髓炎模型隨機(jī)分成載銀納米抗菌復(fù)合骨填充材料組、載萬(wàn)古霉素骨水泥填充材料組、納米羥基磷灰石/聚酰胺復(fù)合骨填充材料組及空白對(duì)照組，觀察材料局部抗菌效果、成骨能力和毒副作用發(fā)現(xiàn)，載銀納米抗菌復(fù)合骨填充材料具有一定的抗菌效果和成骨能力，短期實(shí)驗(yàn)中兔體內(nèi)未發(fā)現(xiàn)明顯毒副作用。廖紅勝等[31]將納米羥基磷灰石/膠原材料復(fù)合硫酸慶大霉素緩釋系統(tǒng)植入48只健康大鼠的左側(cè)股四頭肌下，并于術(shù)后1、3、5、7、9、12、18、24 d，處死大鼠，采取股四頭肌標(biāo)本，進(jìn)行硫酸慶大霉素體內(nèi)釋放試驗(yàn)的觀察，發(fā)現(xiàn)術(shù)后第1天肌肉中的硫酸慶大霉素濃度為(130.35±9.25) mg/L，隨著時(shí)間的延長(zhǎng)其濃度下降。到術(shù)后第24天，肌肉組織中的硫酸慶大霉素濃度為(5.25±1.01) mg/L，其濃度仍然大于金黃色葡萄球菌的最小抑菌濃度(2 mg/L)，認(rèn)為納米羥基磷灰石/膠原材料復(fù)合硫酸慶大霉素緩釋系統(tǒng)具有良好的體內(nèi)緩釋作用，是一種良好的能較長(zhǎng)時(shí)間維持有效濃度的抗生素緩釋系統(tǒng)載體。

抗生素緩釋系統(tǒng)負(fù)載藥物直接作用于局部病灶，減少抗生素全身用藥的副作用，提高病灶藥物濃度，增強(qiáng)抗菌效果，通過緩慢釋放藥物并保持有效藥物殺菌濃度，持續(xù)作用于病灶，是一種理想的靶向治療慢性骨髓炎的方法，而載體在其中起到?jīng)Q定性作用。良好的載體必須最大程度的負(fù)載抗生素，緩釋時(shí)間與慢性骨髓炎的治療周期相適，可緩慢降解；此外，載體還需具有一定的強(qiáng)度。尋找能將骨誘導(dǎo)、骨傳導(dǎo)、可塑性、抗菌性、緩釋性和力學(xué)強(qiáng)度完美結(jié)合的抗生素載體是不斷研究的方向。單一的抗生素緩釋系統(tǒng)載體材料都具有一定的局限性，復(fù)合材料通常顯示出強(qiáng)度和韌性間的平衡性優(yōu)異[32]。越來(lái)越多研究者為獲得更為理想的材料，開始研究復(fù)合材料，其中，以天然高分子材料為基礎(chǔ)的復(fù)合材料日益受到青睞。在眾多種類的高分子復(fù)合材料中何種材料具有最優(yōu)的性能，以及每一種材料的最適抗生素負(fù)載量，仍需大量研究。

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doi:10.3969/j.issn.1674-2257.2016.01.033

通信作者：△孫鴻濤，E-mail:1197347460 @qq.com

【中圖分類號(hào)】R681.2

【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】A

網(wǎng)絡(luò)出版地址:http://www.cnki.net/kcms/detail/51.1705.R.20151222.0904.030.html

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