原發(fā)性硬化性膽管炎合并2型糖尿病患者糖皮質(zhì)激素和胰島素的合理應用經(jīng)驗

張婷婷，康姚潔，王煊

·病例報道·

原發(fā)性硬化性膽管炎合并2型糖尿病患者糖皮質(zhì)激素和胰島素的合理應用經(jīng)驗

張婷婷，康姚潔，王煊

原發(fā)性硬化性膽管炎；2型糖尿病；糖皮質(zhì)激素

原發(fā)性硬化性膽管炎（primary sclerosing cholangitis，PSC）是一種以肝內(nèi)外膽管慢性進行性炎癥和纖維化，導致膽管多灶性狹窄為特征的膽汁淤積性自身免疫性肝病。西方國家流行病學報告PSC患病率為3.36～4.7/10萬，年發(fā)病率為0.41～1.3/10萬，男性多見，男女比例為1.5～2.0∶1.0，患者確診時中位年齡約為40歲，大部分患者最終進展至肝硬化甚至肝功能衰竭，10 a生存率約為65%［1-4］。PSC發(fā)病機制，可能與自身免疫、細菌感染、遺傳等有關［5］。目前尚無有效的藥物治療方法。國外大量臨床研究表明，PSC確診至死亡或行肝移植的平均時間為12年[6]。藥物及各種常規(guī)外科手術治療PSC均只能暫時緩解癥狀和改善肝功能，并不能改變其自然病程[7]。目前，臨床常用的藥物以糖皮質(zhì)激素為主，熊去氧膽酸也有一定的療效。由于長期應用糖皮質(zhì)激素帶來的副反應，使得PSC綜合治療遇到許多棘手的臨床問題。本文從1例PSC合并2型糖尿病患者應用糖皮質(zhì)激素和血糖管理的臨床實踐出發(fā)，進一步分析了糖尿病患者應用糖皮質(zhì)激素后血糖的變化特點，以探尋安全有效的治療方式。

1 病例摘要

患者女性，47歲。主因“尿黃、皮膚瘙癢、血糖升高4年”于2015年7月20日入院。緣于2011年7月自覺乏力、皮膚瘙癢?？崭寡牵‵BG）6.5 mmol/L，未予以重視。在河南省人民醫(yī)院住院查肝炎病毒標記物均陰性，ALP、AST升高，考慮不明原因肝損害，并除外類風濕性疾病，給予“熊去氧膽酸、聯(lián)苯雙酯”等治療后，乏力和皮膚瘙癢有所緩解，但肝功能未復常。2012年7月16日因前述癥狀未消失，來我院查自身抗體9項全部陰性，肝功能：ALB 36 g/L，TBIL 31.4/20.9 μmol/L，ALT 31 U/L，AST 128 U/L，ALP 2251 U/L，GGT 656 U/L，TBA 31μmol/L，CHE 5533 U/L，AFP 19μg/L。FBG 4.4 mmol/L，糖化血紅蛋白（HbA1C）7.7%。腹部增強MRI：①肝左葉及膽囊未見；肝實質(zhì)彌漫性損害，肝內(nèi)動脈期多發(fā)異常強化影，考慮灌注異?？赡?；②脾腫大；少量腹水；③雙腎小囊腫；④右側(cè)胸腔積液，右下肺膨脹不全。進行第一次肝臟組織活檢術，肝組織病理學檢查提示慢性藥物性肝損傷；考慮重疊原發(fā)性硬化性膽管炎，早期；綜合病變程度相當于G2S2。經(jīng)保肝、降酶、退黃等治療后患者肝功能各項指標較前好轉(zhuǎn)，糖化血糖較前下降。2013年1月患者出現(xiàn)尿黃并漸加重，皮膚瘙癢漸明顯，體溫波動于37.0～38.5℃，發(fā)熱前有畏寒，伴咳嗽、少痰，無頭痛、胸悶、腹痛、腹瀉等。肝功能ALB 30 g/L、BIL184/146μmol/L、ALT 140 U/L、AST 116 U/L、ALP 2626 U/L、GGT 635U/L、TBA 192μmol/L、CHE 4005 U/L；腎功能正常；電解質(zhì)：Na+132 mmol/L，K+3.7 mmol/L；PT/PTA 10.7s/111%；CRP 95 mg/L，降鈣素原0.108 ng/m l，血沉98 mm/h、G試驗63.93 pg/m l；糖化血紅蛋白8.6%；血清銅53.7μmol/L、銅蘭蛋白1.12 g/L；白細胞內(nèi)EB病毒DNA定量1.61×103 IU/ml；HBsAg、抗HCV、抗甲、戊型肝炎病毒抗體、抗結(jié)核抗體、自身抗體系列、抗中性粒細胞漿抗體、抗肺炎支原體IgM、抗肺炎衣原體IgM、CMV DNA均陰性；類風濕因子試驗正常。心電圖正常。眼科會診：裂隙燈下未見K-F環(huán)。腹部增強MRI：①肝左葉及膽囊缺如，符合肝實質(zhì)彌漫性損害表現(xiàn)，肝內(nèi)多發(fā)異常信號影，考慮感染性病變，與2012年7月29日MRI檢查無特殊發(fā)現(xiàn)。肺部CT：①右肺中葉小結(jié)節(jié)；②縱隔多發(fā)淋巴結(jié)腫大。第二次肝穿活檢，病理學報告：慢性膽管阻塞性炎性病變；考慮重疊慢性藥物性肝損傷；病變程度相當于G2S1-2，輕-中度肝內(nèi)淤膽。免疫組化檢測HBsAg和HBcAg陰性，α-SMA陰性；膽管上皮CK7/CK19陽性。診斷為“原發(fā)性硬化性膽管炎、EB病毒感染、糖尿病”，給予異甘草酸鎂、苦黃注射液、思美泰、更昔洛韋"等治療，同時給予醋酸潑尼松龍片（10 mg/d）口服，諾和靈30R早10 U，晚10 U皮下注射。2013年9月將醋酸潑尼松龍片加量至20 mg/d，患者未再發(fā)熱。2015年7月當?shù)蒯t(yī)院化驗肝功能：ALB 49 g/L，ALT/AST 176/77 U/L，TBIL/DBIL 32/17μmol/L，GGT 1303 U/L，CHE 6084 U/L。近1年來，患者自覺臉變圓，四肢變細，體力差。查體：體溫：36.5℃，脈搏：70次/分，呼吸：18次/分，血壓：163/95 mmHg。身高160 cm，體質(zhì)量55 Kg，BMI 21.48Kg/m2，腰圍：87 cm。滿月臉，面色晦暗。全身皮膚、鞏膜黃染，全身皮膚可見散在搔抓瘢痕及淤血斑。右側(cè)乳房、背部及下肢可見散在環(huán)形紅色斑丘疹。四肢皮膚菲薄。甲狀腺I度大，質(zhì)中，未觸及結(jié)節(jié)。活動度可。心肺腹查體未見異常。下腹部可見長約5 cm陳舊性手術瘢痕。初步診斷：①2型糖尿病；②原發(fā)性硬化性膽管炎；③失代償期肝硬化；④高血壓病。入院后予以口服“熊去氧膽酸膠囊、五酯膠囊、醋酸潑尼松龍片”退黃、保肝等治療?；灱谞钕俟δ埽篢SH 5.84 m IU/L（0.46～4.68 m IU/L）；FT3 4.84 pmol/L（4.6～8.1 pmol/L），F(xiàn)T4 15 pmol/L（10～28.2 pmol/L），T3 1.34 nmol/L（1.49～2.6 nmol/L）；T4 79.7 nmol/L（71.2～141 nmol/L），TPOAb＞600.0 IU/ml（0～34 IU/m l），TRAb＜0.3 IU/m l（0～1.75 IU/m l），TgAb 39.54 Iu/ml（0～115 Iu/m l）。甲狀腺彩超：1，甲狀腺實質(zhì)回聲增粗、不均勻；2，甲狀腺左側(cè)葉多發(fā)低回聲結(jié)節(jié)伴鈣化；3，甲狀腺多發(fā)不均質(zhì)回聲結(jié)節(jié)。補充診斷甲狀腺功能減退（橋本?。患谞钕俳Y(jié)節(jié)；體癬?；颊呷朐汉笱强刂戚^差，監(jiān)測血糖結(jié)果示：空腹血糖4.6 mmol/L，早餐后10.5 mmol/L，午餐后2小時＞33.3 mmol/L，晚餐后2小時10.9 mmol/L。請內(nèi)分泌科會診，根據(jù)患者血糖水平，建議患者皮下注射四次胰島素降糖治療。予以皮下注射門冬胰島素早8 u，午12 u，晚10 u，地特胰島素注射液8 u（表1）。同時入院后化驗血鉀3.0 mmol/L，考慮與長期口服糖皮質(zhì)激素有關。予以補鉀治療，血鉀恢復正常。甲狀腺功能化驗提示亞臨床甲狀腺功能減退，結(jié)合抗甲狀腺抗體特別是抗甲狀腺過氧化物酶抗體明顯升高，考慮橋本甲狀腺炎引起的亞臨床甲狀腺功能減退，結(jié)合TSH輕度升高，患者無明顯低代謝癥狀，不考慮予以左甲狀腺素鈉替代治療。

2 討論

糖尿病患者合并一些需要應用糖皮質(zhì)激素的疾病時，如何應用激素尚無共識[8]。糖皮質(zhì)激素引起血糖升高的主要機制是抑制胰島素與其受體結(jié)合，還能損害外周組織受體后葡萄糖轉(zhuǎn)運系統(tǒng)的作用而抑制外周組織對葡萄糖的攝取和利用，且能使糖異生作用增強，它對胰升糖素、腎上腺素、生長激素等的升糖效應有“允許”和“協(xié)同”作用，血糖大約可增加10%～20%，約有2%使用大劑量糖皮質(zhì)激素的患者出現(xiàn)類固醇性糖尿病[9]。目前已明確，2型糖尿病患者由于內(nèi)源性皮質(zhì)醇等升糖激素的作用血糖高峰出現(xiàn)在上午，其血糖譜的特點是早餐后血糖峰值最高，波動幅度最大。結(jié)合該患者，有以下治療體會：①患者肝病情況復雜，因類風濕關節(jié)炎長期用藥，第一次肝臟穿刺結(jié)果提示藥物性肝損害，不除外硬化性膽管炎。后不能排除肝豆狀核變性，完善第二次肝臟穿刺活檢，明確原發(fā)性硬化性膽管炎診斷。糖尿病幾乎與肝病同時被發(fā)現(xiàn)。肝病的治療需要應用激素；②由于患者對糖尿病的重視程度不夠，2011年就診時糖化血紅蛋白升高，雖空腹血糖在正常范圍，但餐后血糖未予以監(jiān)測。開始給予皮下注射預混諾和靈30R降糖治療，效果不詳?；颊哐钦w控制差，可能與以下因素有關：①飲食因素?；颊唢嬍晨刂撇粐栏?；②患者肝病波動，肝功能惡化，血糖波動明顯；③應用糖皮質(zhì)激素的影響；④胰島素劑型選擇需要考量，未能兼顧明顯升高的午餐后高血糖?？诜瞧べ|(zhì)激素后往往4～6小時血糖升高達峰值，作用持續(xù)時間約13～16小時。因此，血糖峰值多在午后至睡前出現(xiàn)，結(jié)合該患者以午餐后血糖明顯升高，因此一天兩次給予預混胰島素很難兼顧到明顯升高的午餐后高血糖[10]，改為基礎加餐時治療方案更適合該患者，也收到了明顯的效果。

表1 患者血糖及降糖方案

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（收稿：2016-03-22）

（本文編輯：陳從新）

Glucocorticoid app lication and glucose managem ent in patients with prim ary sclerosing cholangitiscom plicated by type 2 diabetes mellitus

Zhang Tingting，Kang Yaojie，Wang Xuan.
Department of Endocrinology and Metabolism Diseases，302nd Hospital，Beijing 100038，China

Wang Xuan，E-mail:endocrine@163.com

Primary sclerosing cholangitis;Type 2 diabetesmellitus;Glucocorticoid

10.3969/j.issn.1672-5069.2016.06.033

100040北京市解放軍第302醫(yī)院內(nèi)分泌科

張婷婷，女，醫(yī)學博士，主治醫(yī)師。主要從事內(nèi)分泌與代謝性疾病研究。E-mail:zhangting835566@163.com

王煊，E-mail:endocrine@163.com