特利加壓素治療失代償期乙型肝炎肝硬化患者消退腹水的作用及對(duì)肝腎功能的影響*

程亞，喬曉斐，莢衛(wèi)東

·肝硬化·

特利加壓素治療失代償期乙型肝炎肝硬化患者消退腹水的作用及對(duì)肝腎功能的影響*

程亞，喬曉斐，莢衛(wèi)東

目的探討特利加壓素對(duì)失代償期乙型肝炎肝硬化患者肝腎功能的影響及對(duì)腹水的治療作用。方法回顧性分析2014年8月至2016年4月安徽省立醫(yī)院肝臟外科收治的50例失代償期乙型肝炎肝硬化患者，按其處置方式的不同分為特利加壓素處理組（n=25）和傳統(tǒng)處理組（n=25），比較兩組患者治療后1 d、3 d、7 d血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶、總膽紅素、堿性磷酸酶、肌酐、尿素氮等肝腎功能指標(biāo)及24 h尿量和腹圍的變化。結(jié)果治療后3 d和7 d，特利加壓素治療患者血清肌酐水平為（100.88±28.51）μmol/L和（95.28±25.34）μmol/L，顯著低于傳統(tǒng)處理組【分別為（124.34±19.88）μmol/L和（113.99±26.89）μmol/L，P＜0.05】；尿素氮水平為（10.13±4.76）μmol/L和（9.05±4.53）μmol/L，低于傳統(tǒng)處理組【分別為（13.12±5.28）μmol/L和（12.34±5.99）μmol/L，P＜0.05】；24 h尿量為（1825.6±613.34）m l和（1990.8±731.16）m l，顯著多于傳統(tǒng)處理組【（1334.42±542.33）m l和（1421.54±698.99）m l，P＜0.05】；腹圍為（91.32±7.4）cm和（91.04±7.45）cm，顯著小于傳統(tǒng)治療組【（96.28±6.89）cm和（96.55±7.99）cm，P＜0.05】。治療7 d后，特利加壓素組患者腹水好轉(zhuǎn)率為76.0%（19/25），顯著高于傳統(tǒng)治療組的40.0%(10/25，P＜0.05）；而兩組患者血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶、總膽紅素、堿性磷酸酶等肝功能指標(biāo)的變化，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)論對(duì)于失代償期乙型肝炎肝硬化患者，特利加壓素能有效改善其腎功能，減少腹水，預(yù)防肝腎綜合征的發(fā)生，短期使用該藥，對(duì)患者肝功能影響不大。

失代償期肝硬化；特利加壓素；肝腎功能；腹水

乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）感染已成為一個(gè)威脅全球人類(lèi)健康的重大健康問(wèn)題，每年有超過(guò)78萬(wàn)人死于乙型肝炎肝硬化及其并發(fā)癥[1]。慢性乙型肝炎常發(fā)展為肝硬化，失代償期肝硬化常因機(jī)體代謝和血液動(dòng)力學(xué)紊亂而導(dǎo)致一系列并發(fā)癥，如腹水、肝腎綜合征等。腹水是肝硬化患者最常見(jiàn)的并發(fā)癥[2]，合并腹水的肝硬化患者1 a和5 a病死率分別達(dá)到15%和44%[3]，且易誘發(fā)自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎、肝腎綜合征、消化道出血和肝性腦病等。根據(jù)2102年美國(guó)肝病研究學(xué)會(huì)指南建議，利尿劑仍作為治療肝硬化腹水的一線藥物[4]。然而，臨床上使用利尿劑治療頑固性腹水患者的效果一般。更有證據(jù)表明，利尿劑的過(guò)多使用可能會(huì)引起或加重腎功能障礙、肝性腦病、電解質(zhì)紊亂等并發(fā)癥[5，6]。特利加壓素（三甘氨?；?lài)氨酸加壓素）作為一種血管加壓素的衍生物，可有效減輕門(mén)靜脈壓力，減少腹水生成，增加腎臟血流[7，8]。本研究旨在探究特利加壓素治療失代償期乙型肝炎肝硬化患者的療效及對(duì)肝腎功能的影響，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 病例來(lái)源2014年8月至2016年4月我科收治的50例符合入選條件的失代償期乙型肝炎肝硬化患者，符合2010年中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)和感染病學(xué)分會(huì)制定的慢性乙型肝炎防治指南中關(guān)于失代償期乙型肝炎肝硬化的診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]。納入患者伴有腎功能損傷：即表現(xiàn)為男性患者血清肌酐＞104μmol/L，尿素氮＞7.14μmol/L，女性＞84 μmol/L，尿素氮＞7.14μmol/L，出現(xiàn)腹水，既往無(wú)基礎(chǔ)性腎臟疾病及未使用過(guò)腎毒性藥物。除外心、肺功能有明顯異常的患者。入組患者包括：特利加壓素治療組中乙型肝炎肝硬化合并原發(fā)性肝癌（primary liver cancer，PLC）患者16例，乙型肝炎肝硬化患者9例；傳統(tǒng)處理組中乙型肝炎肝硬化合并PLC患者12例，乙型肝炎肝硬化患者13例。

1.2 治療方法給予兩組患者保肝、限制水鈉攝入、適時(shí)補(bǔ)鉀、輸人血白蛋白等治療。傳統(tǒng)處理組患者采用利尿劑（托拉塞咪，南京優(yōu)科生物制藥有限公司）10 mg靜脈注射，2次/d；特利加壓素組患者使用特利加壓素（翰唯，深圳翰宇藥業(yè)股份有限公司）1 mg微泵注射維持，Q12h。兩組患者均治療7～14 d。

1.3 觀察指標(biāo)采用平臥以臍水平位置繞腹一周測(cè)定腹圍長(zhǎng)度。使用全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)血清生化指標(biāo)（7600，日立公司，日本）；記24h尿量；記錄治療7日后腹水改善的病人例數(shù)；常規(guī)檢測(cè)血清乙型肝炎病毒標(biāo)志物；所有患者常規(guī)行B超、CT和MRI檢查。

1.4 療效評(píng)價(jià)（1）腹水的改善以腹圍的變化作為評(píng)價(jià)指標(biāo)，腹圍減少2 cm以上為腹水改善；腹圍減少2 cm以下或者增加視為腹水無(wú)改善。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法應(yīng)用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料以（±s）表示，采用t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料采用卡方檢驗(yàn)或Fisher確切概率法，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者基本特征比較兩組患者年齡、性別、Child分級(jí)等比較，無(wú)顯著性差異（P＞0.05，表1）。

表1 兩組基本特征（%，±s）比較

表1 兩組基本特征（%，±s）比較

?

2.2兩組患者觀察指標(biāo)的比較治療前，兩組患者各項(xiàng)觀察指標(biāo)無(wú)明顯差異性（P＞0.05）。治療后1 d，兩組患者各項(xiàng)觀察指標(biāo)變化均未見(jiàn)明顯差異（P＞0.05）；在治療后3 d和7 d時(shí)，與傳統(tǒng)處理組比，特利加壓素組患者尿量增加更加顯著，腎功能的恢復(fù)及腹水的減少更加有效（P＜0.05），而對(duì)于肝功能指標(biāo)，兩組患者無(wú)明顯差異（P＞0.05，表2）。

表2 兩組觀察指標(biāo)（±s）比較

表2 兩組觀察指標(biāo)（±s）比較

與傳統(tǒng)治療組比，①P＜0.05；與本組治療前比，②P＜0.05。T0、T1、T3、T7分別代表治療前和治療后1 d、3 d、7 d

特利加壓素（n=25）傳統(tǒng)處理（n=25）統(tǒng)計(jì)量P值A(chǔ)ST（IU/L）T0 122.48±95.37 132.34±98.43 t=0.36 0.721 T1 114.84±120.29 127.33±117.32 t=0.37 0.712 T2 65.08±28.15 77.03±32.89 t=1.38 0.174 T3 66.88±45.53 70.37±32.88 t=0.31 0.757 ALT（IU/L）T0 81.68±49.64 92.13±50.12 t=0.74 0.462 T1 97.12±88.31 89.11±81.99 t=0.33 0.74 T2 59.52±30.21 58.77±31.33 t=0.09 0.932 T3 55.12±46.17 56.22±47.19 t=0.08 0.934 ALP（IU/L）T0 169.60±115.04 178.10±129.22 t=0.25 0.807 T1 171.72±122.08 175.32±122.89 t=0.1 0.918 T3 170.72±121.05 169.3±131.2 t=0.04 0.968 T7 168.52±115.82 160.22±120.93 t=0.25 0.805總膽紅素（μmol/L）T0 38.17±28.21 48.11±27.65 t=1.26 0.214 T1 55.12±51.22 66.33±43.13 t=0.84 0.407 T3 47.83±38.8 60.88±20.23 t=1.49 0.142 T7 41.54±29.94 37.12±40.33 t=0.44 0.662血肌酐（μmol/L）T0 115.24±13.32 121.33±20.3 t=1.25 0.216 T1 109.92±8.27 119.88±23.32 t=1.62 0.111 T3 100.88±28.51①124.34±19.88 t=3.37 0.001 T7 95.28±25.34①②113.99±26.89 t=2.53 0.015血尿素氮（μmol/L）T0 11.99±3.86 13.89±6.99 t=1.19 0.24 T1 12.15±7.12 13.99±6.89 t=0.93 0.358 T3 10.13±4.76①13.12±5.28 t=2.11 0.04 T7 9.05±4.53①②12.34±5.99 t=2.19 0.033腹圍（cm）T0 95.88±7.05 96.77±6.97 t=0.45 0.655 T1 93.26±7.68 96.88±7.09 t=1.73 0.09 T3 91.32±7.4①96.28±6.89 t=2.45 0.018 T7 91.04±7.45①②96.55±7.99 t=2.52 0.015尿量（ml）T0 38.17±28.21 996.34±543.22 t=1.13 0.267 T1 1463.2±533.71 1123.87±712.23 t=1.91 0.063 T3 1825.6±613.34①1334.42±542.33 t=3 0.004 T7 1990.8±731.16①②1421.54±698.99②t=2.81 0.007

2.3腹水的改善情況治療7 d，兩組患者腹水改善情況見(jiàn)表3，特利加壓素治療在腹水的改善方面明顯優(yōu)于傳統(tǒng)的利尿劑治療。

表3 兩組患者腹水改善率（%）比較

3 討論

失代償期肝硬化患者常常出現(xiàn)腹水、腎功能損害等并發(fā)癥[10]。其發(fā)生機(jī)制主要為肝竇管內(nèi)壓力不斷增高，引起門(mén)脈高壓，從而使腹腔內(nèi)臟血管的靜水壓不斷增高，同時(shí)引起內(nèi)臟血管網(wǎng)充血，循環(huán)血量減少，引起腎臟水鈉潴留，并激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)，進(jìn)一步增加外周循環(huán)阻力，加重水鈉潴留，最終引起腹水、肝腎綜合征等相關(guān)并發(fā)癥。對(duì)于失代償期肝硬化合并腹水及腎功能不全的患者，傳統(tǒng)治療方法是使用利尿劑聯(lián)合白蛋白輸入的治療方案，白蛋白的應(yīng)用不但可以提高血漿膠體滲透壓，增加有效循環(huán)血量，預(yù)防腎功能損傷，而且可以去除一些致炎性細(xì)胞因子及細(xì)菌毒素，常用于肝硬化腹水患者的治療[11]。臨床上，常使用的利尿劑為髓袢利尿劑，如呋塞米、托拉塞米等，通過(guò)抑制鈉、氯的重新吸收，從而減少水鈉潴留，達(dá)到利尿、消除腹水的目的。然而，髓袢利尿劑的過(guò)度使用不但容易引起電解質(zhì)紊亂等不良反應(yīng)，而且在一定程度上加重腎功能損傷[12]。本研究使用傳統(tǒng)治療的患者腹水改善率稍差。

特利加壓素作為一種血管加壓素的衍生物，臨床上已廣泛被用于肝移植患者。該藥能選擇性作用于內(nèi)臟血管平滑肌上的V1受體，通過(guò)增加血管內(nèi)容積和平均動(dòng)脈壓，降低腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)和交感神經(jīng)系統(tǒng)的活性，從而有效地減少內(nèi)臟血流，增加腎灌注量，改善腎功能，減少腹水生成[13～15]。有證據(jù)表明，特利加壓素可以有效治療肝硬化引起的上消化道出血、頑固性腹水及肝腎綜合征等并發(fā)癥[16-19]。本研究應(yīng)用特利加壓素治療的患者在使用特利加壓素后，血肌酐和尿素氮下降程度明顯大于傳統(tǒng)處理組患者，腹水減少程度更明顯，證明相比較于傳統(tǒng)的人血白蛋白聯(lián)合利尿劑治療，特利加壓素對(duì)于失代償期肝硬化患者腎功能的保護(hù)作用及腹水的消退作用更加有效。此外，有研究證明在肝硬化合并自發(fā)性腹膜炎患者使用特利加壓素可以有效地提高患者的平均動(dòng)脈壓和體循環(huán)壓力，降低心率及心輸出量，改善肝硬化患者的高動(dòng)力循環(huán)狀態(tài)，減少休克的發(fā)生[20]。

對(duì)于國(guó)人來(lái)說(shuō)，因HCC需行肝切除術(shù)的患者中約90%合并肝硬化。對(duì)于這類(lèi)患者，術(shù)后常因低蛋白血癥及血液回流減少等原因出現(xiàn)腹水，嚴(yán)重影響患者術(shù)后恢復(fù)。近年來(lái)，不少學(xué)者在特利加壓素是否應(yīng)在肝臟手術(shù)的圍手術(shù)期常規(guī)使用的問(wèn)題上進(jìn)行討論。相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，在肝移植的圍手術(shù)期，特利加壓素的應(yīng)用可以有效地增加肝移植的成功率，減少術(shù)中出血，維持機(jī)體血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定，保護(hù)患者腎臟功能，減少患者術(shù)后ICU的停留時(shí)間等[21-23]。另有學(xué)者認(rèn)為肝癌肝切除術(shù)患者術(shù)后常規(guī)使用特利加壓素可以有效地控制患者術(shù)后腹腔積液的形成，更有利于患者術(shù)后恢復(fù)[24]。有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證據(jù)表明，特利加壓素可以通過(guò)抑制肝切除術(shù)后IL-6的釋放，下調(diào)p21和GADD45的表達(dá)，縮短細(xì)胞增殖周期，減輕細(xì)胞應(yīng)激反應(yīng)，有利于肝切除術(shù)后殘肝的增殖和再生[25]。綜上所述，特利加壓素可以有效地改善失代償期乙型肝炎肝硬化患者的腎功能，有利于肝硬化腹水的消除。我們認(rèn)為，預(yù)防性使用特利加壓素有望成為肝癌手術(shù)加速康復(fù)外科（enhanced recovery after surgery，ERAS）圍手術(shù)期管理模式的重要組成部分。

[1]Samuel D，Muller R，Alexander G，et al.Liver transplantation in European patients with the hepatitis B surface antigen.New Engl JMed，1993，329（25）:1842-1847.

[2]Ginés P，Quintero E，Arroyo V，et al.Compensated cirrhosis: natural history and prognostic factors.Hepatology，1987，7（1）: 122-128.

[3]Planas R，Montoliu S，Balleste B，et al.Natural history of patients hospitalized for management of cirrhotic ascites.Clin Gastroenterol Hepatol，2006，4（11）:1385-1394.

[4]Runyon BA.Introduction to the revised American Association for the Study of Liver Diseases Practice Guideline management of adult patients with ascites due to cirrhosis 2012．Hepatology，2013，57（4）:1651-1653．

[5]Angeli P，F(xiàn)asolato S，Mazza E，et al.Combined versus sequential diuretic treatment of ascites in nonazotemic patients with cirrhosis:results of an open randomized clinical trial.Gut，2010，59（1）:98-104.

[6]Bernardi M.Optimum use of diuretics in managing ascites inpatients with cirrhosis.Gut，2010，59（1）:10-11.

[7]Chan CC，Lee FY，Wang SS，et al.Effects of vasopressin on portal-systemic collaterals in portal hypertensive rats:Role of nitric oxide and prostaglandin.Hepatology，1999，30（3）:630-635.

[8]王天才，張國(guó).特利加壓素、垂體后葉素對(duì)正常及門(mén)脈高壓兔門(mén)脈血流動(dòng)力學(xué)影響的研究.中華消化雜志，2002，22（10）: 595-597.

[9]中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)和感染病學(xué)分會(huì).慢性乙型肝炎防治指南（2010年版）.實(shí)用肝臟病雜志，2011，14（2）：81-89.

[10]Ginès P，Schrier RW.Renal failure in cirrhosis.New Engl J Med，2010，362（1）:1279-1290.

[11]Sort P，Navasa M，Arroyo V，et al.Effect of intravenous albumin on renal impairment and mortality in patients with cirrhosis and spontaneous bacterial peritonitis.N Engl J Med，1999，341（6）:403-409.

[12]Shear L，Ching S，Gabuzda GJ.Compartmentalization of ascites and edema in patients with hepatic cirrhosis.New Engl J Med，1970，282（25）:1391-1396.

[13]Kiszka-Kanowitz M.Effect of terlipressin on blood volume distribution in patients with cirrhosis.Scan J Gastroenterol，2004，39（5）:486-492.

[14]Gines P，Guevara M，Arroyo V，et al.Hepatorenal syndrome. Lancet，2003，362（9398）:1819-1827.

[15]Sanyal AJ，Boyer T，Garcia-Tsao G，et al.A randomized，prospective，double-blind，placebo-controlled trial of terlipressin for type 1 hepatorenal syndrome.Gastroenterology，2008，134（5）: 1360-1368.

[16]Moreau R，Lebrec D.The use of vasoconstrictors in patients with cirrhosis:Type 1 HRS and beyond.Hepatology，2006，43（3）:385-394.

[17]Fimiani B，Guardia DD，Puoti C，et al.The use of terlipressin in cirrhotic patients with refractory ascites and normal renal function:A multicentric study.Eur J Intern Med，2011，22（6）: 587-590.

[18]Angeli P，Lenz K，Ginès P，et al.EASL clinical practice guidelines on the management of ascites，spontaneous bacterial peritonitis，and hepatorenal syndrome in cirrhosis.J Hepatol，2010，53（3）:397-417.

[19]Salerno F，Guevara M，Bernardi M，et al.Refractory ascites: pathogenesis，definition and therapy of a severe complication in patients with cirrhosis.Liver Int，2010，30（7）:937-947.

[20]Salman TA，Edrees AM，El-Said HH，et al.Effect of different therapeutic modalities on systemic，renal，and hepatic hemodynamics and short-term outcomes in cirrhotic patients with spontaneous bacterial peritonitis.Eur J Gastroenterol Hepatol，2016，28（7）:777-785.

[21]Fayed N，Refaat EK，Yassein TE，et al.Effect of perioperative terlipressin infusion on systemic，hepatic，and renal hemodynamics during living donor liver transplantation.J Crit Care，2013，28（5）:775-782.

[22]Sanyal AJ，Mathurin P，Nagy LA.Commonalities and distinctions between alcoholic and nonalcoholic fatty liver disease. Gastroenterology，2016，150（8）:1695-1697.

[23]Hong SH，Lee JM，Choi JH，et al.Perioperative assessment of terlipressin infusion during living donor liver transplantation.J Int Med Res，2012，40（1）:225-236.

[24]李民，熊俊.特利加壓素控制肝癌肝切除術(shù)后腹腔積液形成的前瞻性研究.中華消化外科雜志，2012，11（6）:518-521.

[25]Fahrner R，Patsenker E，De GA，et al.Elevated liver regeneration in response to pharmacological reduction of elevated portal venous pressure by terlipressin after partial hepatectomy.Transplantation，2014，97（9）:892-900.

（收稿：2016-06-21）

（本文編輯：陳從新）

Therapeutic effects of terlipressin in treatm ent of patients with decom pensated cirrhosis resulting from chronic hepatitis B

Cheng Ya，Qiao Xiaofei，Jia Weidong.
Hepatic Surgery.Provincial Hospital Affiliated to Anhui Medical University，Hefei 231200，Anhui Province，China

Ob jiective To explore the therapeutic effect of telipressin in treatment of patients with decompensated cirrhosis resulting from chronic hepatitis B.Methods 50 patients with decompensated cirrhosis resulting from chronic hepatitis B were admitted to Anhui Provincial Hospital between August 2014 and June 2016.The patients were divided into telipressin treatment group（n=25）and traditional treatment group（n=25）accordng to the different treatment approaches.The urine volume，abdominal perimeter，and the serum levels of alanine am inotransferase（ALT），AST，total bilirubin，alkaline phosphatase（ALP），creatinine，urea nitrogen on day 1，3，7 after treatment were compared between the two groups.Resu lts On day 3 and 7 after treatment，serum levels creatinine in telipressin treatment group were（100.88±28.51）μmol/L and（95.28±25.34）μmol/L，respectively，significantly lower than those in traditional treatment group[（124.34±19.88）μmol/L and（113.99± 26.89）μmol/L，P＜0.05]；serum levels of urea nitrogen in telipressin treatment group were（10.13±4.76）μmol/L and（9.05±4.53）μmol/L，respectively，markedly lower than those in traditional treatment group[（13.12±5.28）μmol/L and（12.34±5.99）μmol/L，P＜0.05]；urine volumes in telipressin treatment group were（1825.6±613.34）m l and（1990.8±731.16）m l，respectively，much greater than those in traditional treatment group[（1334.42±542.33）m l and（1421.54±698.99）m l，P＜0.05]；abdominal perimeters in telipressin treatment group were（91.32±7.4）cm and（91.04±7.45）cm，respectively，smaller than those in traditional treatment group[（96.28±6.89）cm and（96.55±7.99）cm，P＜0.05]；after seven day treatment，ascites subsided in 76.0%in telipressin treatment group（19/25），much higher than 40.0%in patientsin traditional treatment group（10/25，P＜0.05）；However，serum levels of ALT，AST，ALP，total bilirubin on day 3 and 7 after treatment were not significantly different between the two groups（P＞0.05）.Conclusion Terlipressin is effective for patients with decompensated cirrhosis resulting from chronic hepatitis B.The treatment can improve renal functions and decrease ascites.

Decompensated cirrhosis；Terlipressin；Hepatic and renal function；Ascites.

10.3969/j.issn.1672-5069.2016.06.012

安徽省科技攻關(guān)計(jì)劃項(xiàng)目（編號(hào)：1301042199）

231200合肥市安徽醫(yī)科大學(xué)附屬省立醫(yī)院肝臟外科

程亞，男，25歲，碩士研究生。主要從事肝癌復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移防治研究。E-mail：wwwchengya@163.com

莢衛(wèi)東，E-mail：jwd1968@sina.com